肿瘤免疫微环境与放射治疗

1、肿瘤免疫微环境与放射治疗华中科技大学协和医院肿瘤中心伍钢2016年8月27日一一长春免疫与肿瘤的关系免疫逃逸：肿瘤细胞发生更多的突变导致不可控性生长、侵袭、转移免疫平衡：免疫表型发生转化的肿瘤细胞能逃避CTLs的杀伤免疫清除：肿瘤细胞被CD8+CTLS特异性识别，通过细胞毒性机制对其杀伤MDSC肿瘤与免疫33Adenosine?LJ3AntigenBEscapeDecreasedMHCciaseiPoroiDtonttolrogorucantigenOocrcasadantioanquantityA/ariatyIncronodnumtarofMDSCslncrM9tcUinhibitorya

2、ytokitwaKiPooranto*npc(?5c*nttttonEquilibnumEliminationAcJepbveimmurtHyPercietonttolorogonicantigenircreaaedMHCciass1IncrooDocIanttgonquonttyAnotyInnateandAdaptiveimmunity(TLRs.DAMPS)IncroAftoclcoatlmultorymokxnHa久lncrra3Mx细胞外氨基酸I,乳酸堆积，饥饿一AMPKt-TCR表达J,糖酵解I效应T细胞IAMPKf-糖酵解I,OXPHOSPf,FAOt,肿瘤微环境中因子（TGF-

3、卩，IL-10）tTreg细胞t代谢改变影响T细胞的分化类型T免疫抑制,肿瘤生长TME中T细胞的代谢重塑BiswasSK,Immunity,2015,43:435-449效应T细胞是抗肿瘤免疫的特种兵”肿瘤抗原递呈给T细胞V、肿瘤细胞释放肿瘤抗原丿T细胞被激活，并增殖分化成效应T细胞和j记忆T细胞效应T细胞识别肿瘤AgT细胞杀灭肿瘤PennockGK.TheOncologist,2015,20:812-822肿瘤微环境对效应T细胞的调控一一抑制与阻遏限制T细胞迁移：TME将T细胞限制在肿瘤基质中，TME血管排斥T细胞进入循环，减少其在肿瘤细胞周围募集诱导T细胞凋亡：TME中IDO、PD-L1、

4、单核细胞产物FasL、TNF-a等可引起T细胞凋亡和耗竭降低T细胞增殖：TME中乏氧等可使DCs免疫耐受，调控CD8+T细胞增殖能力下降或丧失阻碍T细胞致敏：TME常降低CTL浸润能力，抑制CTL活性，导致肿瘤免疫赦免JoyceJA,etal.Science,2015,348:74-80肿瘤特异性T细胞在肿瘤形成早期即功能异常?动物实验提示:肿瘤特异性T细胞在肿瘤形成前期和早期就已功能异常这种功能异常初始可逆，后期不可逆前期和早期肿瘤病灶中功能异常的T细胞类似于人类肿瘤后期肿瘤激活的T细胞持续的抗原接触导致了T细胞功能异常，与微环境因素无关SchietingerAetal.,Immunity,

5、2016,45:389-401放疗对肿瘤微环境(TME)产生的影响 f3m、awlotr)coin-；OX40.SolS37Cross-Mming/被交叉激活的CTLs,诱导肿瘤细胞发生免疫细胞死亡KalbasiA,etal.JClinlnv#2015,123:2756-2763放疗诱导免疫原性细胞死亡的可能机制免疫原性细胞死亡（ICD）：特定化学药物或放射治疗时，肿瘤细胞释放DAMPS,由非免疫原性细胞转变为免疫原性细胞，在体内激发CTLs介导的肿瘤细胞杀伤效应放疗引起肿瘤免疫抑制的可能机制此外，还可通过TGFB,ROS,RNI等消耗L精氨酸抑制CTLsMDSCs和TAMs分泌细胞因子，抑制

6、DCs,共刺激下调，同时激活Tregs,抑制CTLsIL-10MDSCROSRNIIL-10TGF-p、ArginasQNOSPD-L1/2IL-10TGF-P肿瘤新生血管异常，乏氧诱导HIF-1,生成SDF-1,后者趋化MDSCs和TAMs,释放大量炎症因子xPD-1PD-L1/2SDF-1SolubleFactorj4rMHC-I肿瘤细胞表达PDL1和FIGURE1|Mtfchanhm&ofImmunofiuppralonInthtumorPD-L2,通过PD1受体抑制CTLs功能MHCJ表达下调CTLs-细胞毒性T淋巴细胞KalbasiA,etal.JClinInv,2015,123:2

7、756-2763对策：利用正性调节，抑制负性调节放疗协同免疫治疗的机制射线致细/激活炎症信号一胞死亡、释放特异性Ag激活固有免疫一DC/NK/M1激活特异免疫答T细胞为主DraininglymphnodeImmunestimulatorysignalsActivatedDCsoATPHMGB-1DCactivationCSF-1OCancercellsoCross-primingMDSCNaiveCD8rTregImmunesuppressivesignalsLAP射线致细胞死DC提呈抗原丄陞胞识别肿瘤Ag于生抗肿瘤T细胞DemariaSetaLJAMAONCOLOGY2015z8放疗可改善T

8、细胞抑制/阻遏状态正向：重组肿瘤相关的巨噬细胞，使血管正常化“趋化因子效应T细胞募集提高肿瘤细胞MHC1、FAS受体表达负向：放疗也可以上调PD丄1抗PDL1治疗依据DemariaSetal.JAMAONCOLOGY2015,8LymphnodAUntreatedWithradiationLimitedortolerogeniantigenpresentmor在缺乏危险信号时，肿瘤抗原递呈是受限或致耐受性的DendrklccellIonisingHMGBlDyingCD80/tumourcellCD86放疗增强肿瘤抗原的交互递呈，激活T细胞电离辐射诱导的危险信号增强DC细胞介导的抗原递呈,使C

9、D8T细胞激活和增值SharabiAB,etal.,LancetOncol,2015,16:e498-509放疗联合免疫治疗的策略因瘤而异潜在靶点：根据肿瘤免疫表型分为一一免疫阻斥型(immuneexclusion)增加T细胞募T细胞浸润作用受阻，致肿瘤组织中参与免疫调节的T细胞减免疫抑制型(immunesuppression)增强T细胞活化T细胞活化功能受到抑制一一免疫检查点抑制免疫功能免疫应答不足/T细胞耗竭，抑制免疫检查点例如CTLA4、PD-1免疫阻斥型：T细胞浸润作用受阻，致肿瘤组织中参与免疫调节的T细胞减少T*cellnegativeAdQDsQl-nEul一Vascularbar

10、rierDCabsenceTchemokineabsencerTAMreprogrammingvascularnormalizationAgreleaseDAMPSIFN-ICXCL10CXCL16CCL51rAdoptiveT-celltherapyvaccinationIL-2,IL-150Cgrowthfactors(Flt5LrGM-C5F)ITDCsinjectionAdoptiveT-celltherapyvaccinationIL2IL-15T仁elLcostimulationImmuneexclusion5S2免疫阻斥原因：血管异常、DC缺失、総化因子致T细胞募集J放疗影响：血

11、管正常化、趋化因子T等使肿瘤中效应T细胞聚集免疫靶点：促肿瘤抗原提呈回输效应细胞、共刺激分子DemariaSetaLJAMAONCOLOGY2015z8PD-1/PD-L1阻断剂抗肿瘤的机制打邙immvoeccllPD-U7cellQncrimmunotherapy“withmAbtoPMCneerCancerimmunothefaprywithmAbtoPOLlorPD-L2HICUxcrugji眦严1/PD募集和激活T细胞CCL3、CCL5、IL2、IL4、IL12、IRX-2激活免疫反应Barkeretal.,NatureReviewsCancer.2015,15:409-425放射治疗一一免疫治疗的游戏改变者?DC缺失或DC对免疫耐受激活的