糖尿病肾病的诊治

1、 糖尿病肾病的诊治糖尿病肾病的诊治糖尿病肾病的范畴 Kimmelstiel-Wilson综合征综合征 ，1936年报道年报道 广义：糖尿病相关的肾脏疾病，小球疾病，广义：糖尿病相关的肾脏疾病，小球疾病，小管间质疾病，尿路感染，肾血管疾病小管间质疾病，尿路感染，肾血管疾病 病理：糖尿病肾小球硬化症、肾小动脉硬化病理：糖尿病肾小球硬化症、肾小动脉硬化症、肾盂肾炎和肾乳头坏死症、肾盂肾炎和肾乳头坏死 狭义：继发于糖尿病的肾小球疾病狭义：继发于糖尿病的肾小球疾病 DKD与与DN3美国美国ESRD：DN居首居首December 31 point prevalent ESRD patients; Dece

2、mber 31 point prevalent ESRD patients; rates adjusted for rates adjusted for age, gender, & race. age, gender, & race. USRDS, 2009 Annual Data Report白蛋白尿与糖尿病肾病 白蛋白尿是内皮功能障碍的标志白蛋白尿是内皮功能障碍的标志 部分微量白蛋白尿进展至临床蛋白尿部分微量白蛋白尿进展至临床蛋白尿 临床蛋白尿的大部分患者进展至临床蛋白尿的大部分患者进展至ESRD 典型典型DN：微量蛋白尿，临床蛋白尿，：微量蛋白尿，临床蛋白尿，NS，ESRD 防治窗口：

3、微量蛋白尿，临床蛋白尿，防治窗口：微量蛋白尿，临床蛋白尿，NS5糖尿病肾病是一个综合征糖尿病肾病是一个综合征 持续白蛋白尿、高血压、进行性肾功能减退持续白蛋白尿、高血压、进行性肾功能减退1.1.并发症多（血管并发症：高致残率及死亡率）并发症多（血管并发症：高致残率及死亡率）T1DN-大多死于尿毒症大多死于尿毒症T2DN-大多死于心脏病大多死于心脏病糖尿病肾病患病率和发病率糖尿病肾病患病率和发病率T T1 1DMDM T T2 2DMDM微量白蛋白尿患病率微量白蛋白尿患病率蛋白尿发病率蛋白尿发病率蛋白尿患病率蛋白尿患病率累计蛋白尿发病率累计蛋白尿发病率 诊断后诊断后病程病程（年）（年） 3 3

4、5 5 10 10 15 15 2020 25 2510-25 %10-25 %0.5-3 %/0.5-3 %/年年15-20 %15-20 %- -3.0 %3.0 %5.2 %5.2 %8.6 %8.6 %28.0 %28.0 %46.0 %46.0 %15-25 %15-25 %1-2 %/1-2 %/年年10-25 %10-25 %3.0 %3.0 %- -6.0 %6.0 %10.0 %10.0 %28.0 %28.0 %56.0 %56.0 %0 020204040606080801001005 51010151520202525糖尿病病程（年）糖尿病病程（年）蛋白尿患病率（蛋白尿

5、患病率（%）Type 2Type 1Ritz E, et al. NEJM 1999, 341: 1127糖尿病病程与蛋白尿患病率糖尿病病程与蛋白尿患病率0 020204040606080801001001 12 23 34 45 5Type 2Type 1蛋白尿病程（年）蛋白尿病程（年）肾衰患病率（肾衰患病率（%）Ritz E, et al. NEJM 1999, 341: 1127蛋白尿病程与肾衰患病率蛋白尿病程与肾衰患病率9亚洲亚洲2 2型糖尿病微量白蛋白尿患病率型糖尿病微量白蛋白尿患病率 印度印度36.3% 日本日本26.2% 南亚南亚40% (男男) 33% (女女) 中国中国42.

6、9 % (MAPS) 欧洲欧洲33 % (男男)19%( 女女)10DEMAND全球性全球性2型糖尿病患者微量白蛋白尿型糖尿病患者微量白蛋白尿筛查项目筛查项目11Prevalence of AlbuminuriaOverall Prevalence3,141,012,443,50,05,010,015,020,025,030,035,040,045,050,0DiagnosticPercentageMacroMicroFINNormal(China n=5143)糖尿病肾病的危险因素糖尿病肾病的危险因素1.遗传遗传:多基因。多基因。 血管紧张素血管紧张素II 1型受体的染色体区型受体的染色体区

7、 血管紧张素原、血管紧张素原、 ACE I基因基因 钠钠/锂交换、钠锂交换、钠/质子交换质子交换 氧化酶、氧化酶、PPAR?2.血糖控制不良血糖控制不良3.血压控制不良血压控制不良4.吸咽吸咽Liu L, Wang F, Wang N, et al. Diabetes Care,2010诊诊 断断微量微量蛋白尿蛋白尿+眼底改变；眼底改变；大量大量蛋白尿。蛋白尿。除外：泌尿系感染，除外：泌尿系感染，DKA，心力衰竭，心力衰竭，其他原发、继发肾小球疾病，肾动脉硬化。其他原发、继发肾小球疾病，肾动脉硬化。必要时肾穿刺，排除必要时肾穿刺，排除RA等。等。要点：无血尿、蛋白尿不随肾衰减少、要点：无血尿、

8、蛋白尿不随肾衰减少、肾脏大小与肾功能不平行；旁证。肾脏大小与肾功能不平行；旁证。DN14Renal Amyloidosis15轻链沉积病16糖尿病肾病发展特点与诊断糖尿病肾病发展特点与诊断阶段阶段主主 要要 特特 点点发生时间发生时间一期一期二期二期三期三期四期四期五期五期早期早期GBMGBM增厚，超滤过增厚，超滤过无症状期，尿白蛋白排出正常，但存在肾小球病变（如无症状期，尿白蛋白排出正常，但存在肾小球病变（如基底膜增厚）基底膜增厚）肾病危险阶段，特点是持续性并不断增加尿白蛋白排出肾病危险阶段，特点是持续性并不断增加尿白蛋白排出（微量白蛋白尿），但无临床蛋白尿（微量白蛋白尿），但无临床蛋白尿伴

9、有临床蛋白尿的糖尿病肾病伴有临床蛋白尿的糖尿病肾病末期肾衰末期肾衰确诊时确诊时患糖尿病数年后，患糖尿病数年后，持续数十年持续数十年典型者在患糖尿典型者在患糖尿病病7 7年以上年以上典型的在糖尿病典型的在糖尿病后后15-1815-18年年典型的在患糖尿典型的在患糖尿病后病后2626年以上年以上18 一旦出现一旦出现临床蛋白尿临床蛋白尿，绝大多数肾功，绝大多数肾功能逐渐减退，最终出现肾功能不全。能逐渐减退，最终出现肾功能不全。 而在肾衰进展过程中，尿蛋白排泄量而在肾衰进展过程中，尿蛋白排泄量并不减少，并不减少，与肾病综合征同时存在与肾病综合征同时存在，患者，患者常合并贫血、营养不良，药物常合并贫血

10、、营养不良，药物治疗非常困治疗非常困难难。 发病机制发病机制治疗治疗人类的疗效人类的疗效高血糖高血糖高血压高血压肾小球高滤过肾小球高滤过脂质脂质/胆固醇胆固醇AGEs氧化应激氧化应激蛋白激酶蛋白激酶CTGF 醛糖还原酶醛糖还原酶/山梨醇山梨醇GH/IGF-1高凝高凝炎症炎症严格控制血糖严格控制血糖降压药降压药ACEI, ARB低蛋白饮食低蛋白饮食降脂药降脂药氨基胍氨基胍抗氧化剂（如抗氧化剂（如VitE）PKC抑制剂抑制剂TGF 抗体？抗体？PKC抑制剂抑制剂醛糖还原酶抑制剂醛糖还原酶抑制剂（如（如Tolrestat）不明确不明确抗凝治疗抗凝治疗抗炎治疗：蛋白多糖抗炎治疗：蛋白多糖舒洛地特舒洛地

11、特已证明已证明已证明已证明已证明已证明重要的辅助治疗重要的辅助治疗正在试验正在试验正在试验正在试验尚不清楚尚不清楚尚不清楚尚不清楚有疑问有疑问不清楚不清楚评价中评价中评价中评价中糖尿病肾病的预防与治疗糖尿病肾病的预防与治疗延缓延缓T2DN进展的建议进展的建议干干 预预目目 标标血压血压RAS抑制抑制纠正血脂异常纠正血脂异常血糖控制血糖控制1.130/80 （ 2.125/75）尿蛋白排出率尿蛋白排出率0.3g/24hLDL-C 2.6mmol/LHbA1c 7%其他措施：戒烟，降体重，运动，降低蛋白和盐的摄入量，适量饮酒其他措施：戒烟，降体重，运动，降低蛋白和盐的摄入量，适量饮酒NEJM 20

12、02； 346： 1145DN（大量蛋白尿）控制血压的益处（大量蛋白尿）控制血压的益处1. 减缓减缓GFR下降的速度下降的速度2. 延长寿命延长寿命3. 推迟推迟ESRD时间时间22控制血压的目标值控制血压的目标值* MRFIT研究：观察研究：观察332,544名中年人，名中年人，SBP127、DBP82mmHg是肾损害的危险因素是肾损害的危险因素* 血压每降低血压每降低10mmHg，蛋白尿减少，蛋白尿减少14%* MDRD研究：蛋白尿研究：蛋白尿1g/24h者，血压应者，血压应125/75mmHg确诊微量白蛋白尿并用确诊微量白蛋白尿并用ACEI或或ARB和降和降 压治疗后，每年复查的意义不清

13、楚。压治疗后，每年复查的意义不清楚。专家意见专家意见：继续监测继续监测UAE 评价治疗效果评价治疗效果 疾病是否进展疾病是否进展 评价肾小球功能（评价肾小球功能（GFR）ADA, 2004因为微量白蛋白尿进展为临床肾病，以及因为微量白蛋白尿进展为临床肾病，以及再发展为再发展为ESRD的比例很高，因此对下列的比例很高，因此对下列DM人人使用使用ACEI或或ARB。1. 微量白蛋白尿微量白蛋白尿2. 严重严重DM神经病变神经病变ACEI各种制剂的作用类似，使用那一种各种制剂的作用类似，使用那一种决定于价格和依从性。决定于价格和依从性。25蛋白尿对糖尿病肾病蛋白尿对糖尿病肾病GFR的影响的影响GFR

14、下降速率（下降速率（ml/min/yr）白蛋白尿白蛋白尿1型糖尿病型糖尿病2型糖尿病型糖尿病正常正常1.23.60.96微量微量1.23.62.4明显明显9.6125.47.226降低蛋白尿可显著降低降低蛋白尿可显著降低DM患者死亡率患者死亡率Shin-ichi Araki,et al. Reduction in Microalbuminuria as an Integrated Indicator for Renal and Cardiovascular Risk Reduction in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes,2007,56:172

15、71730. P=0.0019FIG.1.The cumulative incidence of death from and hospitalization for renal and cardiovascular events for the groups stratified by a 50% reduction of microalbuminuria. For 50% reduction, n=93;nonreduction, n=123. P=0.0019 by the log-rank test; x2=9.61 with 1 d.f.ACEIACEI: SCr 3mg/dl,血钾

16、血钾mmol/L治疗中：血治疗中：血r上升上升50%主要指标：尿总蛋白，尿白蛋白下降主要指标：尿总蛋白，尿白蛋白下降ARB主要拮抗主要拮抗AT-II的的AT1受体：受体： 降低交降低交感张力感张力 ，扩张血管，促进排钠。，扩张血管，促进排钠。使用参照使用参照ACEI。限制蛋白摄入限制蛋白摄入 限制蛋白质限制蛋白质 0.6-0.8g/kg/天天 和磷（和磷（500-1000mg/天）摄入能延缓天）摄入能延缓GFR下降速率、降低血压、稳定肾功能。下降速率、降低血压、稳定肾功能。 T2DN限制蛋白摄入的研究（限制蛋白摄入的研究（PROTEKT，减少，减少蛋白尿）。蛋白尿）。 Zeller K,et

17、al.NEJM,1991,324:78饮食治疗对饮食治疗对DMNP的影响（的影响（1）35例例DMNP的基线值的基线值低蛋白组低蛋白组（n=20）*对照组（对照组（n=15）年龄（岁）年龄（岁）病程（年）病程（年）GFR（ml/秒秒/1.73M2）24h尿蛋白（尿蛋白（mg）33221.01.70.7720.080314441735222.41.70.8130.1184266715* 低蛋白组：蛋白摄入量0.6g/kg/d,磷500-1000mg/d，钠2g/d 对照组：蛋白摄入量1g/kg/d，磷1000mg/d Zeller k, et al. NE JM 1991, 324: 78353

18、5例例DMNPDMNP饮食治疗后的结果（饮食治疗后的结果（X XSESE）低蛋白组（低蛋白组（n=20）对照组对照组（n=15）P平均随访时间（月）平均随访时间（月）Ccr改变（改变（ml/秒秒/月月)GFR改变（改变（ml/秒秒/月）月）尿蛋白排出率尿蛋白排出率 3月时月时 随访末随访末37.1 3.1-0.0055 0.0020-0.0043 0.0017760mg/d比基线比基线196mg31.4 2.5-0.0135 0.0033-0.0168 0.0052928mg/d1024mg/d0.030.02 Zeller k, et al. NE JM 1991, 324: 78结论：T1

19、DM伴肾病，限制蛋白和磷摄入能延缓肾病进展速度饮食治疗对饮食治疗对DMNP的影响（的影响（2）纠正血脂异常纠正血脂异常DM尤其伴肾病者血脂异常多见尤其伴肾病者血脂异常多见,一组荟一组荟萃分析（萃分析（13项研究，项研究，253例例DM）显示）显示他汀他汀类能降低尿蛋白、保护类能降低尿蛋白、保护GFR，其机制不能，其机制不能完全用胆固醇改变来解释。完全用胆固醇改变来解释。Kidney Int 2001; 59: 260 戒戒 烟烟吸烟是心血管疾病危险因素，也是吸烟是心血管疾病危险因素，也是T2DM肾病的独立危险因素，加速肾功能肾病的独立危险因素，加速肾功能恶化，单一戒烟就可使肾病进展的危险性恶化，单一戒烟就可使肾病进展的危险性下降下降30%。 Diab Metab,