慢性心力衰竭的诊断与治疗指南

1、会计学1慢性心力衰竭的诊断与治疗指南慢性心力衰竭的诊断与治疗指南对某些适应证的建议，以ACC/AHA指南的方式表达： 指导那些已证实和（或）一致公认有益、有用和有效的操作和治疗；指那些有用和有效性的证据尚有矛盾或存在不同观点的操作和治疗；有关证据和（或）观点倾向于有用和(或)有效；有关证据和（或）观点尚不能充分说明有用和(或)有效；指那些已证实和一致公认无用和（或）无效，并对有些病 例可能有害的操作和治疗。正常心脏功能心血管危险因子l不可修正的因子l可修正的因子l心功能的恶化许多心血管疾病均能导致心功能的恶化：l高血压/左心室肥厚l动脉粥样硬化/冠心病l心肌梗死l稳定型和不稳定型心绞痛l心脏传

2、导障碍l瓣膜病变l心肌病变l慢性心力衰竭心脏性死亡去适应作用Cohn JN. In: Congestive Heart Failure. 1994:11-16冠脉病变心肌病心脏负荷过大血管收缩神经体液刺激左心室扩大左心室肥厚骨骼肌血流量减少肾血流量减少心律失常代谢性因素Na+潴留运动耐力下降水肿/充血猝死泵衰竭Remme WJ. Eur Heart J 1994; 15(suppl D): 129-138心脏受损压力感受器功能障碍神经体液活化心脏结构改变心脏功能障碍外周的变化肾脏 电解质 骨骼肌血管系统 肺脏 肝脏l心动过速-降低舒张期冠脉灌注-增加室壁张力-增加氧耗量-心律失常lb -肾上腺

3、素受体下调l心室肥厚l心肌细胞毒性l(?)细胞凋亡(程序性细胞死亡)l肾素血管紧张素醛固酮系统(容量负荷过大)心衰发生发展机制:1、血流动力学异常2、神经激素激活3、心脏重塑 内源性神经激素和细胞因子（循环血液和组织） NE、AII、ALD、AVP、ET、TNFa 心肌损伤 心功能恶化 心肌重塑1）心肌细胞肥大和胚胎基因再表达，收缩功 能 -MyHC(-肌球蛋白重链） -MyHC2）心肌细胞凋亡 促发因素：AII、NE、TNF2、缺氧、氧 自由基3）心肌细胞外基质（ECM）的变化 纤维胶原的过度沉积或不适当的降解。 MMPs TIMPs脏脏因症状和体征怀疑心衰 经ECG、X线或钠肽系统（如能利

4、用）评价排除CHF试验异常心脏超声（如能可用核素显像或MRI）排除CHF试验异常评价病因、程度、心功能不全类型选择治疗附加诊断试验（例如冠脉造影Triage诊断系统的心衰定量测定BNP 浓度及对应分级：检测范围：55000 pg/ml域值：阳性阈值为100 pg/ml，阴性排除值为80 pg/ml临床医生参考BNP值来诊断心功能是否受损以及对心衰病人进行严重程度的分类：NYHA分类与BNP值的关系： （单位 pg/ml )I级 ：152 16II级：332 25III级：590 31IV级：960 34Source: Investigation Data N = 250平均BNP浓度Avera

5、ge BNPConcentration早期诊断 分级和严重性评估 评估治疗进展CHF 分级正常 I II III IV8015233259096001002003004005006007008009001000Triage BNP Test Package InsertBNP 对 NYHA 分级l减少基础疾病的进展l消除可纠正的致病因素(如瓣膜病变)l改善血流动力学l全面改善神经内分泌活性(如去甲肾上腺素的作用)l控制心律失常l缓解症状和提高运动耐力l减少急诊就诊和住院治疗次数，降低医疗费用l延长寿命和改善生活质量Smith TW, et al. In: Heart Disease. 5th

6、ed. 1997: 492-51450403020100死亡率(%)The SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991; 325: 293-3020612182430364248降低危险性16时间(月)安慰剂(510/1284)依那普利(2.540 mg/day:mean=11.2 mg)(452/1285)P0.0036l在平均41.4月的随访中，依那普利组47.7%的患者死亡或曾因充血性心力衰竭住院治疗(SOLVD治疗分支试验)lLVEF35%的患者中11%存在ACE抑制剂的禁忌症(SOLVD试验)l17%32.5%的依那普利组患者只得中途停药 (CONS

7、ENSUS，SOLVD和V-HeFT II)The SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991; 325: 293-302The SOLVD Investigators. N Engl J Med 1992; 327: 685-691The CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med 1987; 316: 1429-1435Cohn JN, et al. N Engl J Med 1991; 325: 303-310Opie LH, et al. In: Drugs for the Heart. 4th ed. 1995

8、: 1-30Hershberger RE. In: Congestive Heart Failure. 1994; 454-492b 受体激动分子b 肾上腺能受体GsACGiM心率传导收缩AC腺苷环化酶Gi G蛋白，抑制性GsG蛋白，刺激性M 蕈毒碱能受体ATP激酶CyclicAMPCa2+Ca2+副交感Francis GS, et al. Civulation 1990; 82: 1724-17296005004003002001000* *p=0.02*p=0.0001血浆去甲肾上腺素水平的中位数明显心力衰竭 无症状左心室功能障碍正常对照(n=81)(n=54)(n=151)New ind

9、ication: chronic heart failure (CHF)1975: Start of the Swedish Group (Waagstein, Hjalmarson; Swedberg) with small studies in patients with CHF1993: MDC trial with metoprolol1994: CIBIS I with bisoprolol1996: US-Carvedilol-Program1999: CIBIS II with bisoprolol1999: MERIT-HF with metoprolol2001: BEST

10、with bucindolol2001: COPERNICUS with carvedilol2002: Results of COMET (carvedilol vs. metoprolol) M D C 1983年始，首次随机安慰剂对照研究 383例，NYHA -级 DCM 应用美他洛尔者需心脏移植的比率 及死亡率共降低34%P=0.0510.30.20.100 1 2 3yearsCumulative %PlaceboMetoprololMDC Study Death or heart transplantationAndersson B, et al. Submitted for pu

11、blicationMERIT-HF心力衰竭患者美托洛尔控释剂的随机干预 临床试验1The MERIT-HF Study Group, ACC, March 1999死亡数n=232(1个病例无法确定死因)充血性心衰充血性心衰26%充血性心衰56%其它24%其它15%其它 11%12%死亡数n=103死亡数n=27Data unblinded by ISaC The MERIT-HF Study Group, ACC, March 1999随访月百分率(%)安慰剂组p = 0.0062 (校正后)p = 0.00009 (原始数据)美托洛尔组危险性降低= 34%03691215182120151

12、050Data unblinded by ISaCThe MERIT-HF Study Group, ACC, March 1999安慰剂组p = 0.00003百分率(%)美托洛尔组危险性降低= 38%随访月03691215182120151050Data unblinded by ISaCThe MERIT-HF Study Group, ACC, March 1999p = 0.0002百分率(%)安慰剂组美托洛尔组危险性降低= 41%随访月036912151821129630Data unblinded by ISaCThe MERIT-HF Study Group, ACC, Mar

13、ch 19990369121518214310p = 0.00232随访月安慰剂组美托洛尔组危险性降低= 49%百分率(%)50双盲, 安慰剂对照, 随机死亡率研究20个欧洲国家274个研究中心，2,647 例患者在标准治疗的基础上加用比索洛尔(利尿剂 + ACE 抑制剂)研究时间: 11/1995 - 03/1998提前终止时间: March 05, 1998 (based on 2nd interim analysis, according to Petos rule) 平均随访时间: 1.3 0.5 years 7.5010.00 . 5 003.75 2.50 1.25 W1 W2 W

14、3 W4 W5 W6 W7 W8 W9 W10W11W12W13W14W15W16 Week比索洛尔剂量 (mg) 无导入期 根据患者耐受性调整剂量康可降低全因死亡率34%1.00.80.600200400600800Time after inclusion (days)SurvivalBisoprolol: 156 deaths (n = 1327)(n = Placebo: 228 deaths 1320)log rank test, p 0.0001比索洛尔治疗组显著降低全因死亡率 (各种病因 34% (p0.0001)猝死 44% (p0.0011)所有原因住院率 20% (p0.00

15、06)因心衰加重的住院率 36% (p0.0001)CIBIS II 成功地显示：-高选择性1 受体阻滞剂比索洛尔在标准治疗的基础上 显著降低慢性心力衰竭患者 全因死亡率 所有原因住院率CIBIS II 是第一个将全因死亡率作为一级研究终点的单项大规模研究.比索洛尔的耐受性良好，与安慰剂相似 两组的永久撤药率均为15%Asymptomaticclass ICAPRICORNMild-to-moderateclass II-IIIUS Carvedilol ProgrammeSevereclass IVCOPERNICUSBenefit of carvedilol in mild,moderat

16、e and severe heart failure is confirmed inthe US Carvedilol Programme and COPERNICUS.CAPRICORN will providedata on the of carvedilol in asymptomatic patients.药品COPERNICUS2289例 IIIB或IV 基础治疗上比安慰剂组死亡危险35% 提前中止CAPRICORN 1959例 Class I 降低死亡危险23% All-cause mortality.10090806070502402016128428PlaceboCarvedi

17、lolMonths% SurvivalNominal p=0.0001435% risk reduction 应用受体阻滞剂的研究 COPERNICUS达利全显著降低各种类型心衰的死亡危险相对危险性和95%的可信区间CIBIS MERIT-HF 美国卡维地洛心衰研究 (US Carvedilol Programme)NYHA INYHA IINYHA IV缺血性非缺血性糖尿病非糖尿病男性女性0 0.5 1 1 .5 2轻、中、重度慢性心衰患者美托洛尔 (n = 1,518)达利全 (n = 1,511)筛选期 剂量递增期 维持期 (预计46年)卡托普利组: Catopril 50mg tid.

18、氯沙坦组: Losartan 50mg qd* 两组中均有93%的病人使用ACEICandesartanPlacebo1013101583179843442712212692988710131015831798434427122126929887504000233.5Time (Years)3020101504000233.5Time (Years)3020101PlaceboCandesartan23% RR, p = 0.000412761272106310139489064574221176113612761272106310139489064574221176113650400Time

19、 (Years)302010233.510233.51PlaceboCandesartan15% RR, p = 0.011514150913771359833824182195145814411514150913771359833824182195145814410233.5Time (Years)10233.5Time (Years)1PlaceboCandesartan11% RR, p = 0.125040030201050400302010预防心力衰竭的进展(CHF NYHA Class II to III Patients)利尿剂控制水钠潴留开始 ACE - IACE - I 不耐

20、受加 ARBACE I 耐受加 b-blockers; 滴定剂量b-B 不耐受继续 b-B & ACE I; 加 ARB b-B 耐受加 ARB 继续ACEI & ARB治疗- 18 % M & M p 0.004加 b-blockerb-b 耐受继续b-b & ARB治疗- 45 % M & M p = 0.03b-b 不耐受继续ARB治疗- 44 % M & M p 0.004V-HeFTIPROMISE ,PROMISE II)NYHA 好转：NYHAI恶化：NYHA IV终末期心衰ESC心衰处理新指南（2001）： 老年人的心衰处理Bra

21、unwald E, Bristow M. Circulation 2000在过去的十年中，心力衰竭治疗的概念已从短期的、血液动力学/药物学措施转为长期的、修复性的策略，目的是有利地改变衰竭心脏的生物学性质心心衰治疗决策演变:1、纠正血液动力学异常（50-80年代） 洋地黄+利尿剂 （DIG） +血管扩张剂V-HeFTI,II,III PRAISE(II) 正性肌力兼血管扩张作用（磷酸二酯 酶抑制剂、受体激动剂） PROMISE PROMISE II2、修复衰竭心肌的生物学性质（90年代-2001年） 短期的、血流动力学/药理学措施转变为： 长期的、修复性策略 ACEI：心衰治疗的基石 SAVE

22、、AIRE、TRACE、V-HeFTII、SOLVD、 ATLAS、CONSENSUS 受体阻滞，MDC、CIBIS、CIBIS-II、MERIT-HF、 RESOLVD（Metoprolol study)、BEST、MOCHA、 US-卡维地洛试验、ANZ-HF、CAPPICORN、 COPERNICUS. COMET 醛固酮：RALES EPHESUS ARB： ELITE（II）、RESOLVD、VAL-HeFT. OPTIMAAL. CHARM. VALIANT CHARM多巴酚丁胺 /扎莫特罗 磷酸二脂酶抑制剂-阻断剂 地高辛 前列腺素 肼苯哒嗪/硝酸盐 -受体阻断剂 ACEI 螺内酯 ARBs 生 活 质 量 寿 命 _+_+3、逆转心肌异常（2001年起）? 1）扩大、强化对心衰时各种激活的神经激素细胞因子的抑制 非选择性ETA和ETB拮抗剂bosentan(ENABLE Trial) 选择性ETA拮抗剂darusentan(EARTH Trial) 有NEP和ACE抑制作用omapatrilat(OVERTURE Trial) 加压素（AVP）受体拮抗剂tolvaptan 重组TNF融合蛋白拮抗剂elanercept(RENEWAL= RENAISSANCE+RECOVER Trial) 2)干细胞及基因治疗心衰发生发展机