抗击HBV耐药HIV治疗及耐药的启示

1、会计学1抗击抗击HBV耐药耐药HIV治疗及耐药的启示治疗及耐药的启示HIVHBV单链RNA胞膜病毒部分双链DNA胞膜病毒依靠逆转录酶复制子代RNA依靠逆转录酶复制子代DNA蛋白激酶在病毒蛋白合成中扮演重要角色主要感染淋巴细胞，也广泛存在其它组织中主要感染肝细胞，也存在于其它组织中病毒RNA逆转录成DNA整合到宿主CD4+T淋巴细胞基因组中长期存在病毒DNA形成稳定cccDNA 甚至整合到宿主细胞DNA中长期存在HIV-1 复制周期复制周期HBsAg 被被膜膜部分双链部分双链 DNAA(n)感染性感染性HBV病毒颗粒病毒颗粒(-)-DNA感染性感染性HBV病毒颗粒病毒颗粒mRNAcccDNADN

2、A 多聚酶多聚酶逆逆转转录录酶酶被包裹的前基被包裹的前基因组因组 mRNALai et al., J Med Virol 2000MaturevirusMaraviroc逆转录酶 抑制剂Etravirine蛋白酶抑制剂Darunavir Tipranavir8791 9294 95 96 97 98 99 0088 89 9001 02 0393050406ddC3TCNNRTINRTIPIEntry inhibitorddIIDVSQRLPV/rTDFNVPDRVTPVT-20ZDVd4TABCDLVEFVFTCRTVNFVATVFPV07MVCAPV目前有的抗目前有的抗HIV药物药物Nuc

3、leoside Analogs 1. ddI, didanosine, VidexEC2. ddC, zalcitabine, Hivid3. AZT, zidovudine, Retrovir4. d4T, stavudine, Zerit5. 3TC, lamivudine, Epivir6. abacavir, Ziagen7. FTC, emtricitabine, EmtrivaNucleotide Analogs: 8. tenofovir, VireadNon Nucleoside RT inhibitors9. delavirdine, Rescriptor 10. nevir

4、apine, Viramune11. efavirenz, Sustiva12. etravirine, IntelenceProtease Inhibitors 13. indinavir, Crixivan +/-r14. saquinavir Invirase +r15. ritonavir, Norvir16. nelfinavir, Viracept17. lopinavir +r, Kaletra18. atazanavir, Reyataz +/-r19. fos-amprenavir, Lexiva +/-r20. tipranavir, Aptivus +r21. darun

5、avir, Prezista +rFusion Entry Inhibitors22. enfuvirtide, Fuzeon CCR5 Entry inhibitors23. maraviroc, SelzentryIntegrase inhibitors24. raltegravir, Isentress 1.Wheeler W, et al 14th conference on Retrovirueses and Opportunistic Infections Feb 25-28 2007 Los Angeles, CA Abstract 6482.SPREAD Programme,

6、AIDS. 2008; 22(5): 625-6353.Martin S. et al Clinical Infectious Diseases 2008； 47: 266-85Wild Type VirusDrug Resistant VirusSecondaryDRPrimary DRFailing TherapyWTRxRxHIV+ person not on treatment1. Scott M. Hammer, et al JAMA Aug 6, 2008 Vol 300, No.5 555-570HIV联合抗病毒治疗联合抗病毒治疗,抗病毒能力明显增加抗病毒能力明显增加Long-t

7、erm suppression of HIV-1 by HAART does not confer on the host the ability to ultimately control viral replication once drug therapy is withdrawn. OffHAARTHIV抗病毒治疗的长期性：终身治疗抗病毒治疗的长期性：终身治疗约6070年100%100%0%0%直接抗病毒直接抗病毒免疫应答免疫应答HBV DNAHBV DNA维持阶段维持阶段检测限检测限抑制病毒复制抑制病毒复制清除感染肝细胞清除感染肝细胞诱导阶段诱导阶段核苷类似物核苷类似物APCAPCC

8、TLCTLNKNKLymphocyteLymphocyteThThB cellB cellPIFNPIFNIFNIFN核苷类似物核苷类似物抗病毒治疗耗竭病毒复制模板抗病毒治疗耗竭病毒复制模板cccDNAcccDNA需要需要14.514.5年年70%90-95%95%70-80%80-90%依从性的百分比依从性的百分比患者患者VL低于低于400拷贝的百分比拷贝的百分比19922008 and beyondIFN alfaADV LdT199820022005ETVPegIFN alfa-2aTDFClevudine2006至至2008年，共年，共7种抗种抗HBV药物被批准药物被批准lHBV抗病毒

9、药物耐药发生率抗病毒药物耐药发生率,Lmd治疗治疗4年年70%左右左右,Ldt 2年年22%,ADV治疗治疗5年年29%l交叉耐药问题交叉耐药问题, 耐药会影响后续治疗耐药会影响后续治疗l多药耐药问题多药耐药问题l原发耐药问题？原发耐药问题？l耐药株的传播及免疫计划的威胁耐药株的传播及免疫计划的威胁LMVLMV单药治疗单药治疗? ?M204V/IM204V/IL180MA181T/VV214A/Q215SX XLdT/LdT/克里克里夫定夫定X XADVADVADVADVX XX XLdTLdTT184SX XETVETVT184G/S202I/M250VL80V/IX XADVADVA194

10、TA181T/VS. Locarnini el at. Journal of Hepatology 2007, S1, V46, S192; Abstract 505目前观念是目前观念是“耐药管理的时间关口前移耐药管理的时间关口前移”从挽救治疗从挽救治疗, ,预测耐药预测耐药”前移前移”到预防耐药到预防耐药PCR杂杂交交ALTHBV DNA病毒学突破病毒学突破临临床耐床耐药药生化学突破生化学突破612月数月数Santantonio et al, 2002时间时间晚期挽救治疗晚期挽救治疗早期挽救治疗早期挽救治疗预测耐药预测耐药预防耐药预防耐药耐药管理前移耐药管理前移抗病毒药物治疗抗病毒药物治疗医

11、学界通用原则：预防胜于治疗医学界通用原则：预防胜于治疗没有病毒复制 没有耐药发生 方案一方案一.初始单药治疗初始单药治疗,使用强效和耐药率使用强效和耐药率 最低最低的药物的药物, 获得最大限度和持续的病毒抑制获得最大限度和持续的病毒抑制方案二方案二.初始联合治疗初始联合治疗,联合两种疗效或作用机制联合两种疗效或作用机制不同药物不同药物,提高持续抗病毒的能力提高持续抗病毒的能力,最大限度的减最大限度的减低耐药低耐药(但目前暂不实施但目前暂不实施)药物类别基因屏障（GB）*无增强剂的无增强剂的PI1NNRTI1NRTI1融合酶抑制剂融合酶抑制剂1有增强剂的有增强剂的PI380 MU1 MU2 MU

12、3 MU4 MU0 MU1 MUARV药物耐药，病毒复制逐渐增强药物耐药，病毒复制逐渐增强ARV药物耐药药物耐药病毒复制逐渐增强病毒复制逐渐增强举例举例: 初治患者中的病毒野生株：比较初治患者中的病毒野生株：比较Kaletra 和和 EFV 的的pK 0药物浓度药物浓度IC变变异株异株IC野生株野生株最后剂量最后剂量DaysKaletraEfavirenz选择压力区Day 1Day 2 Adapted from Taylor S, et al. 11th CROI, San Francisco 2004, #131Hazard ratiosBoosted PINNRTIPI00.511.522

13、.53Gross R, et al. 13th CROI, Denver 2006, #533HBsAg 被被膜膜部分双链部分双链 DNAA(n)感染性感染性HBV病毒颗粒病毒颗粒(-)-DNA感染性感染性HBV病毒颗粒病毒颗粒mRNAcccDNADNA 多聚酶多聚酶逆逆转转录录酶酶被包裹的前基被包裹的前基因组因组 mRNALai et al., J Med Virol 2000目前有的抗目前有的抗HIV药物药物Nucleoside Analogs 1. ddI, didanosine, VidexEC2. ddC, zalcitabine, Hivid3. AZT, zidovudine,

14、Retrovir4. d4T, stavudine, Zerit5. 3TC, lamivudine, Epivir6. abacavir, Ziagen7. FTC, emtricitabine, EmtrivaNucleotide Analogs: 8. tenofovir, VireadNon Nucleoside RT inhibitors9. delavirdine, Rescriptor 10. nevirapine, Viramune11. efavirenz, Sustiva12. etravirine, IntelenceProtease Inhibitors 13. ind

15、inavir, Crixivan +/-r14. saquinavir Invirase +r15. ritonavir, Norvir16. nelfinavir, Viracept17. lopinavir +r, Kaletra18. atazanavir, Reyataz +/-r19. fos-amprenavir, Lexiva +/-r20. tipranavir, Aptivus +r21. darunavir, Prezista +rFusion Entry Inhibitors22. enfuvirtide, Fuzeon CCR5 Entry inhibitors23. maraviroc, SelzentryIntegrase inhibitors24. raltegravir, Isentress 100%100%0%0%直接抗病毒直接抗病毒免疫应答免疫应答HBV DNAHBV DNA维持阶段维持阶段检测限检测限抑制病毒复制抑制病毒复制清除感染肝细胞清除感染肝细胞诱导阶段诱导阶段核苷类似物核苷类似物APCAPCCTLCTLNKNKLymphocyteLymphocyteThThB cellB cellPIFNPIFNIFNIFN核苷类似物核苷类似物抗病毒治疗耗竭病毒复制模板抗病毒治疗耗竭病毒复制模板cccDNAcc