糖尿病微血管病交流学习教案

1、会计学1糖尿病微血管病交流糖尿病微血管病交流(jioli)第一页，共81页。糖尿病慢性糖尿病慢性(mn xng)并发症并发症微血管病变微血管病变(bngbin)大血管大血管(xugun)病变病变眼底病变心肌病神经病变糖尿病足周围血管病缺血性脑血管病冠心病肾 病微血管病变微血管病变大血管病变大血管病变眼底病变肾 病神经病变眼底病变肾 病心肌病神经病变眼底病变肾 病糖尿病足心肌病神经病变眼底病变肾 病周围血管病糖尿病足心肌病神经病变眼底病变肾 病缺血性脑血管病周围血管病糖尿病足心肌病神经病变眼底病变肾 病冠心病缺血性脑血管病周围血管病糖尿病足心肌病神经病变眼底病变肾 病大血管病变大血管病变微血管病

2、变微血管病变大血管病变大血管病变微血管病变微血管病变肾 病大血管病变大血管病变微血管病变微血管病变肾 病眼底病变肾 病神经病变眼底病变肾 病心肌病神经病变眼底病变肾 病糖尿病足心肌病神经病变眼底病变肾 病周围血管病糖尿病足心肌病神经病变眼底病变肾 病缺血性脑血管病周围血管病糖尿病足心肌病神经病变眼底病变肾 病冠心病缺血性脑血管病周围血管病糖尿病足心肌病神经病变眼底病变肾 病大血管病变大血管病变大血管病变大血管病变大血管病变大血管病变大血管病变大血管病变肾 病第2页/共81页第二页，共81页。第3页/共81页第三页，共81页。第4页/共81页第四页，共81页。2007年版中国年版中国(zhn u

3、)2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南第5页/共81页第五页，共81页。中国医学科学院学报(xubo) ,2002,24:447-451.第6页/共81页第六页，共81页。糖尿病视网膜糖尿病视网膜病变病变成年人致盲的首要原因糖尿病肾病糖尿病肾病终末期肾病的首要原因2心血管疾病心血管疾病糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事件4卒卒 中中危险性增加2-4倍3糖尿病神经病变糖尿病神经病变导致非创伤性下肢截肢手术的主要原因5外周血管病变外周血管病变导致非创伤性下肢截肢手术的主要原因5Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102。2M

4、olitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 3 Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676. 4Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997.5Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78S79第7页/共81页第七页，共81页。大血管大血管(xugun)(xugun)病病变变缺血性心脏病缺血性心脏病中风中风周围血管周围血管(xugun)(xu

5、gun)病病变变凝血功能障碍凝血功能障碍血脂异常血脂异常(ychng(ychng) )吸吸烟烟高血压高血压微血管病变微血管病变眼睛眼睛肾脏肾脏神经神经心肌心肌足足高血糖高血糖第8页/共81页第八页，共81页。第9页/共81页第九页，共81页。第10页/共81页第十页，共81页。Thomas W Jax,Metabolic memory: a vascular perspective, Cardiovascular Diabetology, 2010, 9:51第11页/共81页第十一页，共81页。1，Giacco F, Brownlee M. Oxidative stress and diab

6、etic complications; Circ Res. 2010 Oct 29;107(9):1058-1070.2，Schmidt M, Michal M. Inhibition of sorbitol formation in human erythrocytes by calcium dobesilate; Arzneimittelforschung. 1989 Apr;39(4):493-53，Liu XM, Liu XC et al. Effects of calcium dobesilate on diabetic nephropathy in rats; J Shanxi M

7、edical University. 2005 Feb; 36(1): 33-354，Rota I, Chiavaroli C, Garay RP et al.(2004) Reduction of retinal albumin leakage by the antioxidant calcium dobesilate in streptozotocin-diabetic rats. Eur J Pharmacol 495:2172245，Brunet J, Farine JC, Garay RP et al.(1998) Angioprotective action of calcium

8、dobesilate against reactive oxygen species-induced capillary permeability in the rat. Eur J Pharmacol 358:213220第12页/共81页第十二页，共81页。DM血管病变血管病变(bngbin)的病理生理的病理生理基础基础 -血小板功能受损血小板功能受损高血糖高血糖血小板内蛋血小板内蛋白激酶白激酶C血小板钙平血小板钙平衡衡(pnghng)紊乱紊乱血小板表面血小板表面(biomin)糖蛋白糖蛋白Ib(GpIb)表达表达内皮源性抗凝因子内皮源性抗凝因子NO、前列环素生成前列环素生成 血小板形态、

9、分泌血小板形态、分泌功能紊乱功能紊乱血小板与血小板与von willebrand因子、因子、 Gp IIb/IIIa连接连接凝血倾向凝血倾向第13页/共81页第十三页，共81页。第14页/共81页第十四页，共81页。6-磷酸磷酸(ln sun)葡萄糖葡萄糖6-磷酸磷酸(ln sun)果糖果糖3-磷酸甘油醛磷酸甘油醛1，3-二磷酸甘油醛二磷酸甘油醛NAD+ NADH多元醇途径多元醇途径己糖胺途径己糖胺途径PKC途径途径AGE途径途径GAPDHO2-xXxxx磷酸甘油醛脱氢酶第15页/共81页第十五页，共81页。山梨醇山梨醇果糖果糖(gutng)NADPH NADP+抗氧化剂的抗氧化剂的产生产生(

10、chnshng)受受到抑制到抑制沉积沉积(chnj)于神于神经纤维经纤维-神经毒性神经毒性NAD+ NADH强氧化剂强氧化剂AGE产生产生氧化自由基氧化自由基糖尿病血管糖尿病血管并发症并发症第16页/共81页第十六页，共81页。共价共价(n ji)修饰修饰胞核胞核/胞浆胞浆蛋白质蛋白质基因基因转录水平转录水平共价修饰共价修饰纤溶酶原激活纤溶酶原激活抑制物抑制物-1PAI-1基因表达基因表达转录转录因子因子SP-1血管内皮型血管内皮型一氧化氮合一氧化氮合成酶（成酶（eNOS）PKC亚型激活亚型激活糖尿病血管并发症糖尿病血管并发症第17页/共81页第十七页，共81页。血糖血糖(xutng)DAGP

11、KC（ 亚型和亚型和 亚型）亚型）ET-1VEGFTGF 胶原胶原纤维蛋白纤维蛋白(xin wi dn bi)形形成成PAI-1纤维蛋白纤维蛋白溶解溶解NF-kB炎性基因炎性基因表达表达NAD(P)H氧化酶氧化酶血管通透血管通透性增加性增加血流异常血流异常毛细毛细血管堵塞血管堵塞血管堵塞血管堵塞ROS氧化应激氧化应激葡萄糖氧化分解葡萄糖氧化分解 第18页/共81页第十八页，共81页。第19页/共81页第十九页，共81页。糖基化和氧化糖基化和氧化(ynghu)脂蛋白脂蛋白NO灭活灭活糖基化修饰抗氧化糖基化修饰抗氧化(ynghu)酶：酶：（SOD/过氧化过氧化(ynghu)氢酶）氢酶）产生产生(c

12、hnshng)氧化自由基氧化自由基与与血管内皮细胞血管内皮细胞AGE受体受体（RAGE）结合结合-ROS 产生产生 reactive oxygen species-单核细胞单核细胞激活激活/黏附黏附- 聚集聚集高血糖高血糖糖基化糖基化AGE途径在糖尿病血管并发症中的作用途径在糖尿病血管并发症中的作用超氧化物歧化酶第20页/共81页第二十页，共81页。高血糖TCA NADH&FADH2 (辅酶1还原型/还原型黄素(hun s)腺嘌呤二核甘酸) 跨膜H+电位差复合体III电子传递过氧化中间代谢产物半衰期 ROS 第21页/共81页第二十一页，共81页。Adapted from presen

13、tation of Michael Brownlee, 64th ADA,2004细胞浆细胞浆高血糖ROS PARP细胞核细胞核磷酸甘油醛脱氢酶GAPDH AGEAGE形成形成 己糖胺通路活性己糖胺通路活性 血管并发症血管并发症多元醇通路多元醇通路 活性活性 PKCPKC激活激活 NF-kBNF-kB 线粒体线粒体第22页/共81页第二十二页，共81页。 糖尿病患者(hunzh)中，肾 脏病的发生率为30-40%美国肾脏病杂志(zzh)2007年2月数据美国(mi u)数据 DN糖尿病慢性并发症之一第23页/共81页第二十三页，共81页。1.林善琰,糖尿病肾病发病机制(jzh)研究进展,中华内

14、科杂志2001年11月第40卷第11期2.王耀珍等,糖尿病肾病发病机制(jzh)的研究进展,中国药学与临床2008年1月第8卷第1期3.闵锐等,糖尿病肾病发病机制(jzh)研究新进展,药品评价2010年第7卷第1期第24页/共81页第二十四页，共81页。第25页/共81页第二十五页，共81页。第26页/共81页第二十六页，共81页。第27页/共81页第二十七页，共81页。角膜(jiom)：干眼症虹膜(hngm)：虹膜(hngm)炎晶状体：白内障视网膜、玻璃体：DR糖尿病对眼部的影响(yngxing)DR是糖尿病最常见并发症，高发病率、高致盲率、高复发率苏艳兰.中国医药指南,2012,10(6)

15、29-30第28页/共81页第二十八页，共81页。第29页/共81页第二十九页，共81页。 DR的发生率与糖尿病病程相关(xinggun)，美国数据显示：Carla Agurto,Investigative Ophthalmology & Visual Science, July 2011, Vol. 52, No. 8Garay RP, et al.Treat Endocrinol.2005;4(4)：221-32.第30页/共81页第三十页，共81页。姜燕荣.中华(Zhnghu)糖尿病杂志,2004,12(4):231-231.王倩倩.中华临床医师杂志（电子版）,2012,6(3)

16、:685-687.第31页/共81页第三十一页，共81页。期、期、期 新生血管形成、神经(shnjng)胶质增生及玻璃体出血 视网膜牵拉 I期,期,期 静脉扩张、静脉串珠样改变、微血管瘤、视网膜内出血 水肿及硬性渗出、视网膜内微血管异常(ychng)、棉絮斑 非增殖性增值性姚毅.糖尿病眼底病防治指南J.继续医学教育,2005,19(11):33-43第32页/共81页第三十二页，共81页。第33页/共81页第三十三页，共81页。第34页/共81页第三十四页，共81页。第35页/共81页第三十五页，共81页。第36页/共81页第三十六页，共81页。第37页/共81页第三十七页，共81页。第38页

17、/共81页第三十八页，共81页。正常(zhngchng)眼底右眼彩色片非增殖性DR彩色片微血管瘤、出血(ch xi)、硬性渗出、棉絮斑姚毅.糖尿病眼底病防治(fngzh)指南J.继续医学教育,2005,19(11):33-43第39页/共81页第三十九页，共81页。第40页/共81页第四十页，共81页。正常(zhngchng)眼底右眼彩色片增殖性DR彩色片视网膜新生血管(xugun)、视乳头新生血管(xugun)姚毅.糖尿病眼底病防治(fngzh)指南J.继续医学教育,2005,19(11):33-43第41页/共81页第四十一页，共81页。可发生在增殖性可发生在增殖性DRDR和和非增殖性非增

18、殖性DRDR是导致视力下降的主是导致视力下降的主要要(zhyo)(zhyo)原因之一原因之一黄斑(hungbn)水肿姚毅.糖尿病眼底病防治指南J.继续医学教育,2005,19(11):33-43重视DR的筛查及早发现病变及早治疗！第42页/共81页第四十二页，共81页。1.DIABETES CARE 2010 33(SUPPL 1)S11-S61 Standards of Medical Care in Diabetes20102.姚毅.糖尿病眼底病防治(fngzh)指南J.继续医学教育,2005,19(11):33-43第43页/共81页第四十三页，共81页。全身指标糖尿病病程血糖（含HbA

19、1c）血脂血压肥胖肾病及用药史眼部指标视力眼压房角眼底随访主要(zhyo)观察指标第44页/共81页第四十四页，共81页。第45页/共81页第四十五页，共81页。糖尿病神经病变包括(boku)局灶性神经病变、弥漫性神经病变和自主神经病变，糖尿病诊断10年内常有明显的临床糖尿病神经病变发生中华医学会糖尿病学分会：中国糖尿病防治指南（2007年版）第46页/共81页第四十六页，共81页。q代谢异常方面：代谢异常方面：q 多元醇代谢异常：山梨醇增多，导致钠水潴留，细胞肿胀坏死。多元醇代谢异常：山梨醇增多，导致钠水潴留，细胞肿胀坏死。q 氧化应激：造成氧化应激：造成(zo chn)神经损伤。神经损伤。

20、q神经血供障碍方面神经血供障碍方面：l 血管结构改变 ：毛细血管基底膜增厚。l 血管舒张功能下降： 扩血管因子与缩血管因子的比例下降，使血 管扩张能力降低，神经组织血供减少。l 血液流变学异常 ：血液粘稠度增加、血小板聚集性加强1.陈灏珠 .实用内科学 第12版. 人民卫生出版 2005：1031.第47页/共81页第四十七页，共81页。第48页/共81页第四十八页，共81页。第49页/共81页第四十九页，共81页。第50页/共81页第五十页，共81页。背景：背景： 始于始于19771977年的年的UKPDSUKPDS研究已经显示了研究已经显示了2 2型糖尿型糖尿病患者经强化血糖治疗能够获得比

21、常规治疗病患者经强化血糖治疗能够获得比常规治疗更更低的微血管并发症的风险。低的微血管并发症的风险。目的：目的： 了解在研究之后的了解在研究之后的1010年里，继续控制年里，继续控制(kngzh)(kngzh)血糖对这血糖对这些患者是否能够对大血管有些患者是否能够对大血管有长期的获益。长期的获益。Holman RR, et al.10-Year Follow up of intensive glucose control in type 2 diabetesJ. N Engl J Med, 2008,359:1577-1589UKPDSUKPDS后续后续(hux)(hux)研究研究第51页/共8

22、1页第五十一页，共81页。在分析结果时，作者提在分析结果时，作者提出了出了“高血糖记忆高血糖记忆”导导致患者并发症发生致患者并发症发生(fshng)(fshng)风险的增加风险的增加疾病发生疾病发生(fshng)(fshng)早期早期血糖控制欠佳，即便后血糖控制欠佳，即便后期血糖控制较好，疾病期血糖控制较好，疾病后期糖尿病并发症也会后期糖尿病并发症也会增加。增加。Holman RR, et al.10-Year Follow up of intensive glucose control in type 2 diabetesJ. N Engl J Med, 2008,359:1577-1589

23、第52页/共81页第五十二页，共81页。“高血糖(xutng)记忆”指之前高血糖(xutng)水平使糖尿病患者在以后血糖(xutng)水平相对较低时，对损害具有更强的易感性。Dr. Michael Brownlee第64届美国糖尿病协会(xihu)(ADA)年度Banting奖获得者第53页/共81页第五十三页，共81页。糖尿病患者存在高血糖记忆机制，尤其是早期血糖控制不佳的糖尿病患者。糖尿病治疗(zhlio)，降糖只是一个方式和过程而非目的，通过综合治疗(zhlio)最终减少糖尿病各种并发症的发生，提高患者生活质量，降低死亡率才是糖尿病治疗(zhlio)追求的目标。第54页/共81页第五十四

24、页，共81页。第55页/共81页第五十五页，共81页。第56页/共81页第五十六页，共81页。Schmidt M. Znhibition of sorbirol Formation in humom erythrocytes by calcium dobesilate, JArzenein-Forsch Drug Res, 1989,39(9):493Schmut O, Effect of calcium dobesilate on the inhibition of collagen fibrillogenesis by glucose in vitroJ,Arzneir-Forsch Dr

25、ug Res,1989,39:1555Michael M, Effect of calcium dobesilate on platelet functionJ.Thrombosis Res, 1998,51(11):593第57页/共81页第五十七页，共81页。1，Giacco F, Brownlee M. Oxidative stress and diabetic complications; Circ Res. 2010 Oct 29;107(9):1058-1070.2，Schmidt M, Michal M. Inhibition of sorbitol formation in h

26、uman erythrocytes by calcium dobesilate; Arzneimittelforschung. 1989 Apr;39(4):493-53，Liu XM, Liu XC et al. Effects of calcium dobesilate on diabetic nephropathy in rats; J Shanxi Medical University. 2005 Feb; 36(1): 33-354，Rota I, Chiavaroli C, Garay RP et al.(2004) Reduction of retinal albumin lea

27、kage by the antioxidant calcium dobesilate in streptozotocin-diabetic rats. Eur J Pharmacol 495:2172245，Brunet J, Farine JC, Garay RP et al.(1998) Angioprotective action of calcium dobesilate against reactive oxygen species-induced capillary permeability in the rat. Eur J Pharmacol 358:213220第58页/共8

28、1页第五十八页，共81页。对毛细血对毛细血管管 修复内皮细胞正常结构和功能修复内皮细胞正常结构和功能 恢复毛细血管通透性恢复毛细血管通透性 减少渗出减少渗出 减少出血减少出血 消除水肿消除水肿对血液对血液/ /淋巴淋巴 抗氧化应激抗氧化应激 降低血液黏度降低血液黏度 提高组织灌注提高组织灌注 恢复正常血流恢复正常血流 刺激淋巴回流刺激淋巴回流对血小板对血小板 减少血小板粘附到内皮细胞减少血小板粘附到内皮细胞 减少血栓和毛细血管阻塞的风险减少血栓和毛细血管阻塞的风险第59页/共81页第五十九页，共81页。通过荧光光度测定法每6个月测定PVPR，每3个月评估(pn )副作用进而评价药物的安全性2型

29、糖尿病早期糖尿病视网膜病变患者（N=137）治疗组羟苯磺酸钙2g/d 持续2年（N=69）对照组安慰剂等剂量 持续2年（N=68）Ribeiro ML,et al.Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2006 Dec;244(12)：1591-600106/minP0.002治疗组BRB渗透性明显降低第60页/共81页第六十页，共81页。第61页/共81页第六十一页，共81页。第62页/共81页第六十二页，共81页。Li Jun, Tian Haoming. Effect of Calcium Dobesilate on Non-Proliferative Di

30、abetic Retinopathy: A Systematic ReviewJ. J Evidence-Based Med,2008,8(1):34-41第63页/共81页第六十三页，共81页。或眼底血管荧光造影后诊断为NPDR； 使用羟苯磺酸钙作为研究药物。Li Jun, Tian Haoming. Effect of Calcium Dobesilate on Non-Proliferative Diabetic Retinopathy: A Systematic ReviewJ. J Evidence-Based Med,2008,8(1):34-41第64页/共81页第六十四页，共8

31、1页。李峻.羟苯磺酸钙治疗非增殖性糖尿病视网膜病变的系统评价(pngji)J.循证医学,2008,8(1):34-41. 第65页/共81页第六十五页，共81页。20082008年羟苯磺酸钙治疗年羟苯磺酸钙治疗(zhlio)NPDR(zhlio)NPDR的荟萃分析的荟萃分析结论结论Li Jun, Tian Haoming. Effect of Calcium Dobesilate on Non-Proliferative Diabetic Retinopathy: A Systematic ReviewJ. J Evidence-Based Med,2008,8(1):34-41（李峻.羟苯磺

32、酸钙治疗非增殖性糖尿病视网膜病变的系统评价(pngji)J.循证医学,2008,8(1):34-41. ）第66页/共81页第六十六页，共81页。第67页/共81页第六十七页，共81页。42例早期糖肾患者，随机分为(fn wi)2组，每组21人，控制血糖、血压治疗组羟苯磺酸钙500mg，tid Vs 对照组，治疗12周董静,梁翠格,于桂娜等.羟苯磺酸钙治疗早期(zoq)糖尿病的疗效观察.山东大学学报,2008,46(1):80P0.01尿白蛋白排出量 UAE mg/24h第68页/共81页第六十八页，共81页。第69页/共81页第六十九页，共81页。尿白蛋白排出(pi ch)量 UAE mg/

33、24h83.5927.09P0.01羟苯磺酸钙减少早期糖尿病肾病羟苯磺酸钙减少早期糖尿病肾病(shn bn)(shn bn)患者的尿白蛋白排泄，延缓糖尿病肾病患者的尿白蛋白排泄，延缓糖尿病肾病(shn (shn bn)bn)的进展的进展42例早期糖肾患者，随机分为2组，每组21人，控制血糖(xutng)、血压羟苯磺酸钙500mg，tid Vs 对照组，治疗12周董静,梁翠格,于桂娜等.羟苯磺酸钙治疗早期糖尿病的疗效观察.山东大学学报,2008,46(1):80第70页/共81页第七十页，共81页。P0.05P0.05董静,梁翠格,于桂娜等.羟苯磺酸钙治疗早期糖尿病的疗效观察.山东大学(shn

34、dn d xu)学报,2008,46(1):80羟苯磺酸钙降低血浆ET纠正肾血流动力学异常，减轻肾脏损伤。羟苯磺酸钙通过(tnggu)促进血管内皮细胞合成或释放NO保护肾脏作用。ET(/ng/L)NO(c/umol/L)第71页/共81页第七十一页，共81页。刘新明，刘晓城，刘慎微 羟苯磺酸钙对2 型糖尿病大鼠肾脏改变的影响J 山西医科大学学报， 2005， 36( 1) :3335徐双双(shun shun)，刘晓城 羟苯磺酸钙对2 型糖尿病大鼠肾脏的保护作用J 医药导报， 2005， 24( 7) : 573575刘慎微，徐艳梅，刘晓城 羟苯磺酸钙对糖尿病大鼠肾脏表达E-选择素的影响J 医

35、药导报， 2006， 25( 7) : 610612第72页/共81页第七十二页，共81页。症状症状组别组别显效显效有效有效无效无效有效率有效率肢体疼痛肢体疼痛治疗组治疗组139678.6678.66* *对照组对照组871353.60麻木发凉麻木发凉治疗组治疗组1011775.0075.00* *对照组对照组861450.00感觉减退或过敏感觉减退或过敏治疗组治疗组128871.4071.40* *对照组对照组791257.10治疗(zhlio)组Vs对照组 P0.01曾志红,刘龙斌.羟苯磺酸钙胶囊治疗周围神经(zhuwishnjng)病变观察.实用糖尿病杂志,2007,3(3):38羟苯磺酸钙能改善羟苯磺酸钙能改善(gishn)DPND(gishn)DPND患者临患者临床症状床症状56例糖尿病周围神经病变患者，控制血糖、血压，随机分为2组，各28例，羟苯磺酸钙500mg，tid Vs 对