治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊————滔罗特复习过程

1、治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专利产品专利产品全球独家全球独家v意大利贝斯迪大药厂，成立于1910年，其产品行销欧洲、亚洲、南美洲和非洲。v滔罗特，作为意大利贝斯迪大药厂的专利产品，1991年获准生产，1993获美国专利。v国外用于临床十余年，疗效显著，无明显副作用。v2007年在中国上市。配方配方v每粒胶囊含牛磺熊去氧胆酸（TUDCA） 250mgv 分子式：分子式：C26H45NO6S2H2Ov 牛磺熊去氧胆酸（牛磺熊去氧胆酸（TUDCA)是一种天然的亲水性胆汁酸，是一种天然的亲水性胆汁酸，是由熊去氧胆酸（是由熊去氧胆酸（UDCA）和牛磺酸（）和牛磺酸（Taurine） 结合的结合

2、的产物产物v TUDCA是是UDCA在胆汁中的生在胆汁中的生理活性形式，具有溶解胆固醇理活性形式，具有溶解胆固醇和保护肝细胞等多种生理功能和保护肝细胞等多种生理功能v牛磺熊去氧胆酸（牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）溶解胆固醇结石溶解胆固醇结石的药理作用的药理作用1.增加胆汁酸的分泌总量;改变了胆汁亲水亲油组成比例，增加了亲水性胆汁酸，从而降低了胆汁的疏水性。2.抑制胆固醇的合成，使内源性的胆固醇减少;降低肠道胆固醇的吸收，使外源性的胆固醇减少;通过双通道从而降低了胆汁中胆固醇的量。两大机理，四大作用，破解三大难题胆固醇结石形成机制胆固醇结石形成机制可溶不可溶胆固醇分泌过多疏水性胆酸带来外源性胆固醇

3、疏水性的DCA降低胆汁酸的胆固醇溶解能力破解三大难题破解三大难题TUDCA抑制合成抑制合成降低疏水性降低疏水性减少减少增加分泌增加分泌降低疏水性降低疏水性减少吸收减少吸收增加亲水性胆汁酸增加亲水性胆汁酸疏水性胆酸胆囊分泌成核蛋白成核蛋白浓度（粘蛋白、IgG等）TUDCA替代疏水性胆酸替代疏水性胆酸刺激胆囊刺激胆囊研究认为：胆汁酸疏水性增加利于成核胆汁酸亲水性增加延缓成核破解三大难题破解三大难题胆囊收缩疏水性胆酸TUDCA替代疏水性胆酸替代疏水性胆酸抑制抑制与浓度成正比与浓度成正比极高浓度极高浓度TUDCA，仅轻度抑制胆囊收缩仅轻度抑制胆囊收缩破解三大难题破解三大难题TUDCA溶石机制溶石机制可

4、溶不可溶TUDCA主要适应症主要适应症v溶解胆固醇结石 在胆囊或胆管存在1个或多个X-射线可见的射线可见的直径小于2cm的胆固醇结石 拒绝手术治疗或不适合手术治疗 十二指肠插管胆汁检查证实胆固醇过饱和适宜患者人群（胆石症）适宜患者人群（胆石症）v患有胆固醇结石，但不愿手术或不能耐受手术的。v在体检中，发现的胆固醇结石，但无其他临床表现的（无症状结石）。v患有胆固醇结石，症状轻，非手术治疗有效，易缓解，不频繁发作。v在体外碎石前后服用，提高碎石效果。v手术后，或碎石、排石治疗后的患者，用于预防结石复发。v与其他口服胆汁酸的对比与其他口服胆汁酸的对比鹅去氧胆酸（鹅去氧胆酸（CDCA）熊去氧胆酸（熊

5、去氧胆酸（UDCA）牛磺熊去氧胆酸（牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）v鹅去鹅去氧胆酸（氧胆酸（CDCA） 疏水性的初级胆汁酸，对胆固醇型胆结石有很好的溶解作用。 CDCA在临床上应用的不良反应主要使ALT增高、腹泻和肝毒性肝毒性。 作为第一代口服胆汁酸，由于安全性不佳，在临床上已基本淘汰。在肠肝循环中的主要存在形式：牛磺鹅去氧胆酸（GCDCA）甘氨酸鹅去氧胆酸（TCDCA）均为疏水性胆酸，不能改善胆汁的毒性产生石胆酸（疏水）肝毒性大肝脏利用率低：小于62%v熊去氧胆酸熊去氧胆酸（UDCA） 亲水性的第三级胆汁酸，可溶解胆固醇型结石，但溶石率有限。 临床应用中，安全性较好，副作用较少。 作为第二代口

6、服胆汁酸，已被临床广泛接受。在肠肝循环中的主要存在形式：甘氨熊去氧胆酸90%（GUDCA）牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）使脱氧胆酸（疏水）形成增加增加使石胆酸（疏水）浓度增加增加肝脏利用率低：小于70%亲水性：GUDCA95% （TUDCA）亲水性：GUDCA95%无结石钙化风险熊胆质量标准的变革熊胆质量标准的变革p卫生部1989年6月1日起颁布执行的熊胆粉试行标准，规定规定熊去氧胆酸(UDCA)和鹅去氧胆酸(CDCA)的总量不得少于30%。p1996年卫生部颁布执行的熊胆粉正式标准,在试行标准基础上进行修改为含牛磺熊去氧胆酸（TUDCA)不得少于23%。熊胆粉S.卫生部药品标准新药转正标准.第

7、一册(96)卫药标字Z213号三代胆酸的比较三代胆酸的比较溶石机理和途径的比较溶石机理和途径的比较作用途径作用途径CDCA UDCA TUDCA 抑制胆固醇合成抑制抑制作用最强增加胆汁酸分泌增加增加增加减少外源性胆固醇吸收减少减少作用最强减小胆汁疏水性替代DCA增加胆汁酸的胆固醇溶解能力不能能作用最强减少胆囊蛋白分泌不能能作用最强拮抗疏水胆酸对胆囊收缩的抑制不能能作用最强结论：结论：TUDCA溶石途径最多，作用最强溶石途径最多，作用最强 口服给予7mg/kg/天TUDCA，7.5mg/kg/天UDCA,胆汁胆固醇的分泌量对比。抑制胆固醇合成抑制胆固醇合成临床研究临床研究结论：TUDCA能明显减

8、少胆汁胆固醇的分泌 口服给予20mg/kg/天TUDCA，15mg/kg/天UDCA,肠道内胆固醇的吸收量对比。抑制胆固醇吸收抑制胆固醇吸收临床研究临床研究结论：TUDCA能明显减少肠道内胆固醇吸收mg/h药代动力学比较药代动力学比较代谢利用指标代谢利用指标CDCA UDCA TUDCA 生理活性非结合型前体药物非结合型前体药物结合型具天然活性生物转化过程与血浆蛋白结合，摄取缓慢，肝脏内结合与血浆蛋白结合，摄取慢，肝脏内结合摄取迅速无需结合肝脏利用率62%70%95%肠道溶解完全溶解微酸环境下部分不可溶完全溶解肠道吸收小肠、结肠被动吸收小肠、结肠被动吸收回肠远端，主动吸收，生物利用度高结论：结

9、论：TUDCA生物利用度更高，起效更迅速生物利用度更高，起效更迅速TUDCATUDCA通过与牛磺酸结合，比通过与牛磺酸结合，比UDCAUDCA更快地被转运和分泌入肝脏和胆汁中。更快地被转运和分泌入肝脏和胆汁中。TUDCA作用更快作用更快安全性的比较安全性的比较安全指标安全指标CDCA UDCA TUDCA 毒性试验（LD50）疏水肝毒性TUDCA（LD50）剂量是UDCA的近10倍溶血发生率高TUDCA溶血发生率是UDCA的1/31/4胃粘膜损伤高发，严重较少无损伤石胆酸浓度（疏水毒性）明显增高增高无变化脱氧胆酸浓度（疏水毒性）增高增高无变化肝脏转氨酶增高减低明显减低效果为UDCA2倍结论：结

10、论：TUDCA安全性明显优于前两代胆酸安全性明显优于前两代胆酸TUDCA亲水性更强亲水性更强TUDCATUDCA由于与牛磺酸的结合由于与牛磺酸的结合，它比它比UDCAUDCA和它的代谢物甘和它的代谢物甘氨熊去氧胆酸的亲水性高，毒性低。氨熊去氧胆酸的亲水性高，毒性低。对比项目TUDCAUDCA安全性毒性试验TUDCA 安全高于 UDCA 近十倍TUDCA更安全更安全对比项目TUDCAUDCA安全性溶血率TUDCA发生率 为 UDCA 的1/3 1/4TUDCA更安全更安全 TUDCATUDCA浓度增高对红细胞溶血率更低浓度增高对红细胞溶血率更低 对比项目TUDCAUDCA安全性胃粘膜损伤水溶性，

11、不易损伤胃粘膜损伤胃粘膜TUDCA更安全更安全TUDCATUDCA对胃粘膜无损伤对胃粘膜无损伤胆石症疗效的比较胆石症疗效的比较疗效指标疗效指标CDCA UDCA TUDCA 胆石完全溶解率13%17%30%胆石部分溶解率35%37%40%胆石无变化/35.4%30%结石进一步钙化率/19.6%0%剂量（/天）250mg12粒250mg34粒250mg2粒疗程12个月12个月6个月结论：结论：TUDCA疗效明显优于前两代胆酸，疗效明显优于前两代胆酸，特别是全溶率大幅度提高，疗程缩短。特别是全溶率大幅度提高，疗程缩短。 应用TUDCA与UDCA治疗1cm以下胆固醇结石的双盲对比试验（93例）胆固醇

12、结石溶解胆固醇结石溶解 临床研究临床研究结论：TUDCA总有效率为70%,UDCA为54% 应用TUDCA与UDCA治疗1cm以下胆固醇结石的双盲对比试验（93例）结论：TUDCA不会导致胆固醇结石钙化环%售价及经济性比较售价及经济性比较TUDCA与UDCA经济性比较v零售价：约310330元v20粒/盒v日处方价：3149.5元v成人：口服，500-750mg/天。（23粒）TUDCAUDCA胆固醇结石：胆固醇结石：2X250mg每天6个月34X250mg每天12个月每日处方价每日处方价31元4256元疗程价格疗程价格约约5580元元约约1512020160元元v结果表明：1.TUDCA溶石

13、途径最多，作用最强。溶石途径最多，作用最强。2.TUDCA生物利用度更高，起效更迅速。生物利用度更高，起效更迅速。3.TUDCA安全性明显优于前两代胆酸。安全性明显优于前两代胆酸。4.TUDCA疗效明显优于前两代胆酸，疗效明显优于前两代胆酸，特别是全溶率大幅度提高，疗程缩短。特别是全溶率大幅度提高，疗程缩短。滔罗特的处方资料滔罗特的处方资料v通用名:牛磺熊去氧胆酸胶囊v商品名:滔罗特v英文名:Taurolitev规格:250mg/粒20粒/盒滔罗特的使用方法滔罗特的使用方法疾病剂量疗程溶解胆固醇结石，促进胆石排出，预防结石形成500mg/日（810mg/kg/日）6个月滔罗特的注意事项滔罗特的

14、注意事项禁忌症：禁忌症：v 对药物成分过敏者禁用v 消化性溃疡活动期禁用v 怀孕妇女禁用注意事项：注意事项：v 频繁发作胆绞痛，胆道感染，影响胆汁酸肠肝循环的疾病患者慎用v 避免与抑制小肠吸收胆汁酸及增加肠道胆固醇清除率的药物合用不良反应：不良反应：v 本品推荐剂量范围内有良好耐受性，无明显不良反应滔罗特（滔罗特（TUDCA）第三代口服胆汁酸代表着分泌到胆汁中的UDCA的生理活性形式机理更先进、更安全、生物利用度更高、作用更快、疗效更好、更加经济是替代UDCA的最佳溶石治疗药物！滔罗特滔罗特保肝篇保肝篇保护肝细胞，改善肝功能保护肝细胞，改善肝功能v降低胆汁酸毒性降低胆汁酸毒性 增加胆汁酸的亲水

15、性转化，降低其毒性 抑制肝肠循环中疏水性的胆汁酸，减少其分泌和重吸收v降低血清胆红素降低血清胆红素 增加胆管上皮的胆汁转运蛋白，降低胆红素TUDCA增加增加保护肝细胞，改善肝功能保护肝细胞，改善肝功能保护肝细胞，改善肝功能保护肝细胞，改善肝功能v抗细胞凋亡抗细胞凋亡 牛磺熊去氧胆酸（TUDCA） 调节线粒体途径线粒体途径 盐皮质激素受体（MR） 糖皮质激素受体（GR）从而阻断细胞凋亡TUDCA保护肝细胞，改善肝功能保护肝细胞，改善肝功能v保护肝细胞膜，降低肝细胞损伤导致的肝酶升高保护肝细胞膜，降低肝细胞损伤导致的肝酶升高 调节细胞膜磷脂组成，从细胞表面稳定细胞膜 竞争疏水性胆汁酸受体，防止疏水

16、性胆汁酸引起的细胞损伤v保护线粒体膜保护线粒体膜 阻断caspase-9的活性 稳定线粒体外膜的脂质和蛋白质结构 通过对细胞信号途径p38MAPK、ERK1/2MAPK、和PI3K的抑制进行保护肝细胞，改善肝功能保护肝细胞，改善肝功能v 抗肝细胞纤维化抗肝细胞纤维化 明显降低血清透明质酸（HA），层粘连蛋白（LN），降低肝羟脯氨酸和、型前胶原含量 抑制TGF-1及TNF-的表达v 促进肝细胞再生和肝脏的组织形态学改变促进肝细胞再生和肝脏的组织形态学改变 TUDCA是Ca2+增效剂，可刺激肝细胞Ca2+内流 TUDCA能介导-PKC由细胞质向细胞膜易位，从而使蛋白激酶C(PKC)激活 TUDCA

17、还能使细胞内PKC激活物二酸基甘油的聚集增加，进一步激活所有易位至细胞膜的PKC，促进正常细胞的增殖和分化过程。抗炎，免疫调节抗炎，免疫调节n抑制HLA的异常表达n抑制T淋巴细胞生成IL-2、IL-4，从而抑制细胞毒性T淋巴细胞对靶细胞的溶解作用n抑制IL-1,IL-6，从而抑制B淋巴细胞增殖，减少抗体产生n减少肝内淋巴细胞分泌免疫蛋白，降低胆管上皮的免疫应答，提高Kupffer细胞的免疫应答n抑制主要组织相容性复合体(MHC)类分子表达滔罗特降低胰岛素抵抗机理：滔罗特降低胰岛素抵抗机理：v 胰岛素抵抗胰岛素抵抗(Insulin Resistance，IR)：是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用

18、的敏感性下降，即正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。v 内质网应激：内质网应激：是指由于某种原因使细胞内质网生理功能发生紊乱的一种亚细胞器病理状态。v 胰岛素抵抗是导致非酒精性脂肪肝，II型糖尿病等代谢性疾病的主要病因。v 研究表明TUDCA可以提高内质网抗应激能力,降低胰岛素抵抗，使实验小鼠高血糖正常化血糖正常化，恢复胰岛素敏感性恢复胰岛素敏感性，治治疗脂肪性肝脏疾病疗脂肪性肝脏疾病以及使胰岛素在肝脏、肌肉和脂肪组织使胰岛素在肝脏、肌肉和脂肪组织中活性的增强中活性的增强。滔罗特的临床应用滔罗特的临床应用v 慢性胆汁淤积性肝病慢性胆汁淤积性肝病 原发性胆汁淤积性肝硬化（PBC）

19、原发性硬化性胆管炎（PSC） 自身免疫性肝病v 慢性病毒性肝炎慢性病毒性肝炎v 非酒精性脂肪性肝病（非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)v 酒精性肝病（酒精性肝病（ALD）v 药物性肝损伤药物性肝损伤v 肝移植术后肝移植术后TUDCA期临床试验期临床试验实验人数：实验人数：112例时间：时间：6个月实验目的：实验目的：评价TUDCA对胆固醇结石的溶石效果和安全性。实验方法：实验方法：随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究，患者（胆固醇结石直径20mm）口服TUDCA或安慰剂750mg/天，4个月揭盲，对照组（50例）终止试验，试验组（62例）继续服药2个月。结论：结论：TUDCA为治疗胆囊胆固醇结

20、石安全有效的药物。滔罗特溶解胆固醇结石滔罗特溶解胆固醇结石临床试验临床试验 傅贤波、邱德凯等傅贤波、邱德凯等 中国微创外科杂志中国微创外科杂志 2007,12（7）:11591163滔罗特应用于胆汁淤积性肝硬化滔罗特应用于胆汁淤积性肝硬化实验人数：实验人数：24名时间：时间：6个月实验目的：实验目的：TUDCA对PBC患者新陈代谢的作用实验方法：实验方法：分成3组，每日服用TUDCA500mg,1000mg,1500mg,连续使用6个月结论：结论：TUDCA可以有效降低疏水性胆汁酸的分泌。TUDCA不会导致石胆酸的增加Acceptedforpublication7September1995滔罗

21、特应用于胆汁淤积性肝硬化滔罗特应用于胆汁淤积性肝硬化实验人数：实验人数：24名时间：时间：2个月实验目的：实验目的：比较使用TUDCA和UDCA治疗PBC患者的吸收，代谢和临床反应实验方法：实验方法：分成2组，服用TUDCA或UDCA750mg/天结论：结论：服用TUDCA可以使胆汁中熊去氧胆酸总量的富集达到23%，而服用UDCA可以使该总量达到8%。滔罗特应用于胆汁淤积性肝硬化滔罗特应用于胆汁淤积性肝硬化给予TUDCA后十二指肠胆汁中总UDCA的相对百分比显著高于给予UDCA(p0.05)滔罗特治疗慢性病毒性肝炎滔罗特治疗慢性病毒性肝炎病毒性肝炎分型：病毒性肝炎分型：v甲型，乙型，丙型，戊型

22、，己型，TTV（庚型）病毒性肝炎分类：病毒性肝炎分类：v急性肝炎，慢性肝炎，重症肝炎病毒性肝炎的治疗：病毒性肝炎的治疗：v对症支持，保肝，退黄，抗病毒，抗纤维化实验人数：实验人数：134名时间：时间：3个月实验目的：实验目的：TUDCA对丙型肝炎患者血清转氨酶和GGT水平的影响实验方法：实验方法：患者口服TUDCA500mg/天，连续3个月，检测AST,ALT,GGT结论：结论：TUDCA可以有效降低丙型肝炎患者转氨酶和GGT，在第在第1个月作用最为明显，个月作用最为明显，降低率超过降低率超过30%。Advancesintherapyvolume11No.5滔罗特应用于慢性病毒性肝炎滔罗特应用

23、于慢性病毒性肝炎(1)(1)滔罗特应用于慢性病毒性肝炎（滔罗特应用于慢性病毒性肝炎（2）实验目的：实验目的：TUDCA做为干扰素辅助用药对慢性肝炎患者的作用。第一项：第一项：120例慢性丙型肝炎患者分2组，分别给予干扰素(3megaUnitst.i.w.)，或干扰素+TUDCA（10mg/kg/日）。结论：结论：联合使用TUDCA具有“干扰素节省效果”。第二项：第二项：40例患者随机分组，接受TUDCA2个月，接着联合使用TUDCA和干扰素(6megaUnitst.i.w.)6个月；或者接受干扰素2个月，接着联合使用TUDCA和干扰素6个月。结论：结论：先使用干扰素，接着联合使用TUDCA和干

24、扰素要优于相反的次序组合。滔罗特应用于慢性病毒性肝炎（滔罗特应用于慢性病毒性肝炎（3）实验方法：实验方法：包括12个中心的162例慢性活动性肝炎患者，其中134例HCV感染者，28例HBV感染者（HBsAg均为阳性）。所有患者ALT的基础水平至少高于正常值2倍。患者接受TUDCA500mg/日，持续3个月，每月随访。结论：结论：在HCV和HBV感染的患者中均发现了TUDCA引起的显著的血清肝酶水平的改善（平均下降30%）。还观察到血清胆红素的下降。患者血清胆固醇和甘油三酯水平的下降，以及HDL-胆固醇水平的轻微增加。Angelicoetal.52;R38滔罗特应用于慢性活动性肝滔罗特应用于慢性

25、活动性肝炎引起的消化不良炎引起的消化不良5353名慢性活动性肝炎名慢性活动性肝炎患者分为实验组与对患者分为实验组与对照组，实验组加用照组，实验组加用TUDCA500mg/TUDCA500mg/天，治天，治疗疗3 3个月后消化不良个月后消化不良症状明显缓解。症状明显缓解。尤其尤其对于腹痛和恶心作用对于腹痛和恶心作用明显。明显。EP = EP = 心口痛；心口痛；AP = AP = 右上腹痛；右上腹痛；NA = NA = 恶恶心；心；DD = DD = 消化困难；消化困难；PB = PB = 饭后胃气胀饭后胃气胀TUDCATUDCA组组对照组对照组滔罗特治疗药物性肝损伤滔罗特治疗药物性肝损伤药物导致的肝细胞损伤：药物导致的肝细胞损伤：v 损伤肝细胞膜v 导致肝细胞网状结构的破坏v 损伤线粒体v 导