第九章玻璃体及视网膜疾病

1、-第九章 玻璃体及视网膜疾病AMD学习园地作者单位 姓名AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病视乳头黄斑黄斑：视觉最最重要的结构中心凹中心凹AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病l AMD晚期 -视力杀手！AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病没有好的视觉功能AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病雷珠单抗尚未在中国批准上市AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病雷珠单抗尚未在中国批准上市AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病随着年龄的增加随着年龄的增加 AMD 的发

2、病率迅速增高的发病率迅速增高% 发病率发病率新生血管性新生血管性AMD非新生血管性非新生血管性AMDAMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病雷珠单抗尚未在中国批准上市AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病l在西方在西方5050岁以上人群中，是岁以上人群中，是致盲的首要因素致盲的首要因素l严重破坏中心视力严重破坏中心视力l随着年龄增加，患病的危险性显著增高随着年龄增加，患病的危险性显著增高l发达国家中，约有发达国家中，约有250250万人患病万人患病AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病形势严峻形势严峻：我国：我国AMD流行病学情况流行病学情况中国流行

3、病学调查结果显示50岁以上人群中AMD患病率为1.89%-15.5%，且随着年龄增加，患病的危险显著增高1-3随着社会老龄化，AMD的患病率也逐年提高，由90年的5.37%至98年增长至8.4%,增加近一倍4,51. 1.Li Y, Xu L, Jonas JB, Yang H, Ma Y, Li J. Am J Ophthalmol 2006;142:788 793.2.Li YB，Am J Ophthalmol. 2008 Aug;146(2):329.3.邹海东，张皙，许迅等. 中华眼科杂志,2005, 41: 15-19. 4.于强; 许京京,广东省斗门县老年黄斑变性流行病学调查 ，中

4、华眼底病杂志，1994，5. 何明光; 许京京;广东省斗门县老年性黄斑变性流行病学调查 ，中华眼底病杂志，19946.宣梦铮，王竞，浙江医科大学学报 1994； 23：7882.年龄年龄早期早期AMD晚期晚期AMD渗出型渗出型AMD40-442.9%0.1%0.1%55-594.0%0.5%0.5%754.5%1.7%1.1%总计2.9%（眼）5.1%（患者）0.1%（眼）0.3%（患者）0.1%（眼）0.7%（患者）北京眼研究北京眼研究AMD患病率调查结果患病率调查结果AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病危害严重危害严重：wTreatment of Age-Related Macular

5、 Degeneration with Photodynamic therapy(TAP)Study Group. Arch Ophthalmol.2001;119:198-207Bressier NM,Amold J,Benchaboune M,et al. Arch Ophthalmol.2002;120:1443-1454.Macular Photocoagulation Study Arch Ophthalmol 1997;115:741-747.Macular Photocoagulation Study Group. Arch Ophthalmol.1993;111:1189-119

6、9.*法律盲定义为最好视力20/200 相关医学研究显示如果不治疗患者3个月之内里会经历视力下降，两年内下降至法律盲 40%+患者：典型性为主型的CNV的自然病程-2年5 yrs 近50%在初次检查即为双眼CNV的AMD 患者在5年后发展为法律盲*（n=67）右眼左眼AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病 年龄年龄: 50岁岁 遗传：候选基因如：遗传：候选基因如：ABCR基因基因 最近补体因子最近补体因子H基因（基因（CFH），在染色体），在染色体1q25-31与与AMD 高度相关高度相关 AAO推荐：推荐：AMD的直系亲属的直系亲属2年眼底年眼底1次次 种族性别：白人女性多种族性别：白人女

7、性多 吸烟：吸烟：2001年最新报告，年最新报告，AMD与吸烟有明确与吸烟有明确 肯定的正相关的关系。肯定的正相关的关系。RR:2.0-2.4 高血压与高血脂及低血葫萝卜素高血压与高血脂及低血葫萝卜素 女性更年期后女性更年期后. 其他：其他：VitA,C,E, zinc缺乏等缺乏等XAMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病 遗传因素遗传因素,环境因素环境因素损伤损伤 疣疣血管刺激因子及血管刺激因子及抑制因子平衡失抑制因子平衡失调调状状损伤损伤 AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病 VEGF HGF bFGF TNFa MMPs CTGF TIMPs TSP-1 PEDF AMD学习园地第九

8、章 玻璃体及视网膜疾病AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病 干性、萎缩型、非渗出型干性、萎缩型、非渗出型 AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病软性玻璃膜疣软性玻璃膜疣AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病融合成片造成萎缩AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病 占占AMD约约20 是欧美是欧美50岁以上致盲的重要原因岁以上致盲的重要原因 AMD患者视力丧失患者视力丧失8090是湿性是湿性AMD引起引起AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病AMD学习园地第九章 玻璃

9、体及视网膜疾病AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病l中心凹下：病变位于中心凹无血管区（FAZ）中心部下l旁中心凹：病变距离中心凹200m以内，但不在中心凹下l中心凹外：病变至少距离中心凹200mAMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病 AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病雷珠单抗尚未在中国批准上市病变位于中心凹无血病变位于中心凹无血管区中心部下管区中心部下 大部分大部分CNV位于黄斑中心凹下或旁位于黄斑中心凹下或旁热激光光凝？不

10、行！视力全毁！AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病即即维速达尔维速达尔(Visudyne)的活性成分的活性成分，是第二代光敏剂中发，是第二代光敏剂中发展最完善的，展最完善的，2000-2001相继通过相继通过FDA的批准，治疗的批准，治疗AMD，PM，PHOS。化学结构：AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病光敏剂光敏剂基态基态S0非热能激光非热能激光直接形成氧自由基直接形成氧自由基超氧阴离子超氧阴离子羟自由基高羟自由基高 I型光化学反应II型光化学反应 灭活线粒体酶，如细胞色素氧化酶，灭活线粒体酶，如细胞色素氧化酶， 胞浆网膜上的乙酰辅酶胞浆网膜

11、上的乙酰辅酶A， 破坏细胞膜破坏细胞膜Na/KATP酶，破坏溶酶体，酶，破坏溶酶体， 导致水解酶的渗漏，细胞溶解导致水解酶的渗漏，细胞溶解单态单态 S1三重态三重态 T1间接导致激发态氧的形成间接导致激发态氧的形成基态氧（基态氧（3O2） 高反应单线态氧高反应单线态氧(1O2)AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病血管收缩，血管通透性增加，血流瘀滞，组织缺氧，血管闭塞光敏剂维速达尔细胞的凋亡和坏死血小板的凝聚、活化微血栓形成：光动力学反应AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病输液输液10分钟分钟间隔间隔5分钟分钟照射照射83秒秒AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病AMD学习园地第九章

12、玻璃体及视网膜疾病AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病 PDT输液输液10分钟分钟间隔间隔5分钟分钟照射照射83秒秒AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病CNV峰CNV峰PDT宣传队、播种机宣传队、播种机AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病， PDT治疗后：典型性为主型CNV患者的平均视力改变时间时间 (月月)-27-24-21-18-15-12-9-6-50基线基线维速达尔（n=159）安慰剂（n=86）TAP studyAMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病新的困境新的困境现有治疗方法难以提高患者视

13、力.咋一个愁字了得？咋一个愁字了得？AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病 然而，然而，我们已经进入了抗血管生成纪元我们已经进入了抗血管生成纪元AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病LaskerPrize winnerJodahFolkmanAMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病VEGFYJodah Folkman抗新生血管治疗之父AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病2004年年2月月2004年年12月月2005年年2006年年6月月2010, 20112005年，Rosenfeld首次报告了贝伐单抗玻璃体注射治疗湿性AMD的案例FDA批准哌加他尼钠治疗wetAMDFDA 批准贝伐单

14、抗用于治疗转移性直结肠癌 Key Events2006年年6月月30日，日，FDA批批准雷珠单抗用于湿性准雷珠单抗用于湿性AMD，2006年美国年美国10大卫生新闻大卫生新闻雷珠单抗雷珠单抗RVO (FDA)雷珠单抗雷珠单抗DME (EU)雷珠单抗尚未在中国批准上市AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病Anti-VEGF(雷珠单抗雷珠单抗)作用机制作用机制作用于级联反应早期抑制疾病的三个途径抑制血管渗透性抑制内皮细胞增殖减少炎症反应穿透视网膜组织以阻断VEGF-A雷珠单抗雷珠单抗VEGF-AVEGF-A 受体受体雷珠单抗尚未在中国批准上市AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病Clone F

15、ab-12 改变6个氨基酸位点(VL (M4L), VH(T28D/N31H/H97Y/S100aT/T221L)亲合力提高5-20 倍Mab A.4.6.1Steinbrook, New Engl J Med 2006, 355 ;14: 1409; Meyer and Holz Eye 2011 doi:10.1038/eye.2011.66Fab MB1.6/Y0101雷珠单抗雷珠单抗 - 经遗传工程文库筛选法提升与经遗传工程文库筛选法提升与VEGF亲和力亲和力AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病雷珠单抗雷珠单抗 - 仅为仅为Fab片段片段, 不含不含Fc段段, 非糖基化表达非糖基化

16、表达 Clone Fab-12Chen, J Mol Biol 1999;293:865-81; Liang, J Biol Chem 2006;281:951Mab A.4.6.1Fab-Y0317大肠杆菌表达系统(非糖基化非糖基化)质粒 = pY0317 无Fc片段AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病AMDAMDAMDPM中渗PCVPCVPCVAMDAMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病VA 20/200TemporalNasal治疗前TemporalNasalVA 20/70治疗后抗VEGF疗法AMD学

17、习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病其他药物正在研发其他药物正在研发AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病四川康弘-民族药物！ 人源内皮生长因子（VEGF）受体和 IgG Fc片段的融合蛋白 有效地结合VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C,和胎盘生长因子PGF 已完成两个临床研究，总共入组了64位湿性AMD病人，分别接受单剂量和多剂量玻璃体内注射试验张风等. KH902治疗继发于AMD的CNV患者的安全性和有效性研究. The 15th Congress of Chin

18、ese Ophthalmological Society, 2010.张明等.KH902：新型多靶点治疗湿性AMD药物的分子设计和研发进展. The 15th Congress of Chinese Ophthalmological Society, 2010.AMD学习园地第九章 玻璃体及视网膜疾病 Vatalanib (PTK787 ) 口服给药 Novartis优良的口服生物利用度和活性， 抑制VEGF受体家族, PDGF受体及c-Kit受体已完成Phase I/II 试验(ADVANCE)目前暂无进一步研究计划 Pazopanib 滴眼液 GlaxoSmithKline (GSK)具有潜在抗肿