呼出气一氧化氮临床指南及应用

1、韩 杰 博士美国卫生部纳米医学传感器项目经理美国宇航部艾莫斯纳米技术中心主任美国加州大学圣克鲁斯分校研究教授 尚沃医疗电子旧金山 上海 无锡1998年诺贝尔医学奖2005年国际技术标准2009年欧美联合推荐 2010年国际共识声明2011年世界医疗创新2007年中国诊疗服务项目2008年中华医学会指南项目2011年卫生部重点科室项目1998年诺贝尔医学奖2005年国际技术标准欧美日韩医保项目部分省市医保及新农合项目血管或气道炎症或药物一氧化氮气道或血管皮质细胞产生一氧化氮炎症与药物可促进或抑制一氧化氮产生精胺酸氧化脱氨基生成一氧化氮 上呼吸道 鼻窦 1000 ppb(最高)鼻腔 15 50 p

2、pbATS/ERS recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide. Am J Respir Crit Care Med, 2005, 171: 912-930下呼吸道支气管 5-50 ppb肺泡 5cmH2O（分离上下呼吸道） 流速恒定 时间 410秒呼气方式口呼下呼吸道 在线：同时采样分析 离线：先采样后分析鼻呼上呼吸道潮气上/下呼吸道分段支气管

3、与肺泡鼻腔与鼻窦流速增加eNO降低 口呼标准50ml/s注意事项 测试前1小时不得饮食、烟酒、肺功能测试 避免闷热闷湿拥挤污染环境 避免漏气憋气换气用力过度An Official ATS Clinical Practice Guideline: Interpretation of Exhaled Nitric Oxide Levels for Clinical Applications，Am J Respir Crit Care Med 2011 184. pp 602615 / An official ATS / ERS statement: Asthma Control and Exace

4、rbation, Am J Respir Crit Care Med 2009 180. pp 59-99 / Consensus statement on the use of fractional exhaled nitric oxide in the clinical management of asthma, National Jewish Health , Dec. 2009嗜中性粒细胞增多嗜中性炎症eNO轻度变化抗生素治疗嗜酸性粒细胞增多嗜酸性炎症eNO显著升高激素治疗慢性炎症感染过敏反复感染/急性加重eNO显著升高发病机制 检测方法咳嗽、气喘、胸闷、呼吸困难等症状 / 支气管炎/

5、肺炎、哮喘、慢阻肺等疾病污染低中高12岁： eNO50 ppb12岁： eNO35 ppb比上次测定值增加 10 ppb比上次测定值增加20%比上次测定值增加40%，提示气道/肺部炎症或急性加重*鉴别诊断：近期未使用激素药物的呼吸病患非嗜酸性炎症非激素治疗结合临床表现判断（见疾病分类）嗜酸性炎症激素治疗 非嗜酸性哮喘/喘息 非嗜酸性支气管炎/肺炎 非嗜酸性慢阻肺 其它疾病或并发症*如反复发作、症状持续6-8周，考虑嗜酸性炎症合并，加入或采取激素治疗 过敏性哮喘/喘息 嗜酸性支气管炎/肺炎 混合炎症慢阻肺 其它疾病或并发症*监控管理：接受激素治疗的哮喘或其它疾病1. 非嗜酸性炎症2. 其它疾病或

6、并发症3. 调节治疗方案1. 检查药物依从性2. 检查过敏或感染3. 考虑增加剂量或其它药物4. 如eNO仍高，考虑并发症1. 提示治疗有效2. 考虑减药停药3. 4周后复查eNO1. 继续治疗消炎，监测eNO2. eNO降低并稳定后可考虑减药3. 如果停药，必须监测eNO,防止复发风险 对婴幼儿童，eNO切点降低，年龄降低1岁，切点降低1ppb 对抽烟或其它病患，eNO切点降低，采用基于监测值40%的变化率 其它疾病或并发症，包括气道与非气道疾病，详见下页说明基于切点(50ml/s口呼)基于监测变化率病因按炎症分型疾病按炎症分类有症状无症状备 注 对咳嗽、气喘、胸闷与呼吸困难等症状及相关的呼

7、吸系统疾病eNO高或升高eNO低或降低eNO变化不确定仪器发现测定值与临床判断有出入，首先检查仪器是否准确尚沃自标定功能可供客户随时检验校准，保证仪器准确性与稳定性 呼气测试其次考虑临床呼气测试因素（是否严格遵循测试指南或考虑如下因素） 随年龄或身高增加而略有升高 测试三小时前饮食高防腐剂或高精氨酸含量食品（如烧烤与姜葱蒜韭菜等），建议测试前询问或三小时不要食用这些食品 测试前接触污染环境 测试时憋气或鼻腔气进入 测试前运动、肺功能测试、诱导痰检查、IgE检查等。建议测试前半小时不做或免做这些项目 长期抽烟或饮酒过度 强力呼吸/换气过度 缺氧（例如高海拔） 测试时呼气流量变化或扰动 测试时断气

8、、唤气、口水进入 仪器或受试者闷热闷湿环境测试 性别差异略有变化尚沃电子采样技术可帮助患者呼气控制，保证测试准确性、重复性与成功率 其它疾病或并发症结合临床表现考虑其它疾病或并发症（上下呼吸道及与心血管疾病常合并发生）重度PM2.5等环境污染病毒或细菌反复感染过敏及过敏性鼻炎慢阻肺等呼吸病急性加重肝硬化、肝炎、肝肺综合症肺癌放射性肺炎肺结核感染手术肺感染 /肺移植急性排斥睡眠暂停症（OSA，口鼻NO升高)纤毛运动障碍（eNO极低）肺纤维化（通常5ppb）心肺动脉高压 /心脏病肺动脉栓塞 / 支气管扩张鼻窦炎/鼻息肉胃食道反流声带功能障碍 /焦虑、抑郁HIV感染手术肺损伤急性呼吸窘迫综合症（AR

9、DS）纤维性肺泡炎系统性硬化病间质性肺病尘肺等职业病(以上疾病eNO的升高或降低取决于具体的病因病理及疾病类型,需要分段eNO测定鉴别诊断) 尚沃鼻/分段eNO测试技术用于上述部分疾病监测，是国际临床热点前沿eNO常检价值Primary Care Resp. J 2008 17 97-101.按炎症看病治病，安全有效、便捷易行；2.准确性94%，而肺功能仅为53%；3.操作、测试均轻松，不到2分钟；而肺功能操作测试均吃力，至少需要10分钟。常检方法比较1.eNO与气道诱导痰及粘膜活检的细胞数关联，因此作为气道炎症指标；2.血检分析的不是气道细胞或气道炎症，不能直接用于呼吸病诊断；3.肺功能检测

10、不能直接区分过敏(嗜酸性粒细胞)或感染(嗜中性粒细胞)炎症病因。u 对100ppb），考虑急性加重或并发症风险，如果eNO过低（例如50(35) ppb 或者eNO25(20) ppb且症状持续4-8周多为嗜中性炎症/疾病，抗生素治疗嗜酸性炎症/疾病SABA/激素治疗否是eNO监测疗效与炎症发展，指导增药、减药、防止发展为慢性病及并发症风险咳嗽持续4（儿童）-8周（成人）eNO50(35) ppb 或者eNO25(20) ppb且症状持续6周u 反酸嗳气：GERC胃食道反流制酸药治疗u 白天为主：UACS上气道咳嗽综合征抗组胺药/激素治疗u 夜间为主：CVA咳嗽变异性哮喘SABA/激素治疗u

11、日夜均咳：EB嗜酸性粒支气管炎激素治疗否是eNO监测疗效与炎症发展，指导增药减药等、防止发展为哮喘、慢阻肺与并发症u 一些研究报道推荐上下切点的中间值作为CVA切点（例如对成人CVA37ppb)u 对12岁或抽烟者，降低切点或监测变化u 鼻呼气nNO可协助鉴别诊断UACS（热点前沿）方法比较与价值uCVA、EB、GERC与UACS是慢性咳嗽4大病因，目前必须结合x片/肺功能试验、诱导痰细胞分析，食道pH监测与鼻窦片/鼻咽镜等逐一检查诊断，繁琐复杂。由于难以开展全套服务，慢性咳嗽误诊误治率超过70%，是药物滥用的主要原因ueNO无创安全、便捷易行，可结合病史症状快速筛查慢性咳嗽主要病因。CVA确

12、诊率90%，与肺功能激发试验相当，优于肺功能舒张试验（仅53%）；EB确诊率与诱导痰细胞分析相当。通过排除CVA与EB，也可以结合症状快速筛查GERC与UACS。结合症状鉴别社会经济效益Allergy 2009: 64: 431438相比于肺功能方法1.降低诊疗费 42%2.降低发作率 29%3.降低住院率 83%4. 降低误学误工等等 临床价值u 喘息（哮喘）本质是（慢性）气道炎症，表现为气道高反应与可逆受阻； u 哮喘过去按过敏、感染、职业、妊辰、运动等分型；按病情与肺功能分级（GINA)；u eNO基于标志的炎症本质对哮喘分型分级，按切点与变化率规范化个体化诊疗，是国际公认的当今十大医疗

13、创新之一。位于切点哮喘或气喘为特征的呼吸病切点低值 感染性哮喘 非炎症病因非激素治疗切点高值 如症状消失，不可停药，防治复发 如症状还在， - 检查药物依从性- 检查环境过敏原- 增药或口服激素- 考虑抗 IgE 治疗切点高值 过敏性哮喘 激素药治疗 ( ICS+SABA )eNO测定鉴别病因eNO测定监测预后* 如果eNO升高显著、症状持续或急性加重，考虑并发症与联合诊疗根据eNO个体化变化进行规范化阶梯治疗监测药物依从药量未减eNO回升依从性问题 正确用药 eNO回落年805020高eNO发作风险提示用药（无症状已停药） 2周后发作急珍恢复并坚持用药 预测复发风险剂量增加eNO降低 QVA

14、R 加倍eNO回升环境问题避免过敏原eNO降低监测环境影响哮喘监管举例哮喘监管举例正常鼻炎哮喘哮喘合并鼻炎哮喘合并鼻窦炎Diagnostic Classification of Persistent Rhinitis and Its Relationship to Exhaled Nitric Oxide and Asthma, CHEST / 131 / 5 / MAY, 2007哮喘合并鼻炎（国内外病例） ICS治疗6周后，eNO从500降低并稳定在70 ppb； 哮喘合并过敏性鼻炎联合诊疗后，eNO持续降低到30 ppb，病情显著改善。治疗CRS及/或nP，eNO降低，哮喘改善Treat

15、ment of chronic rhinosinusitis and its effects on asthma, Eur Respir J 2006; 28: 6874哮喘合并鼻窦炎/鼻息肉（1）治疗鼻窦炎/鼻息肉，eNO降低、哮喘改善（2）药物优于手术，eNO降低与哮喘改善更为显著（3）对上下呼吸道炎症合并的疾病/并发症，eNO诊疗作用更显著优于肺功能方法 eNO降低率 %哮喘常与鼻炎、鼻窦炎或鼻息肉合并。此时，eNO可能显著升高，下呼吸道激素治疗后仍可能较高且症状存在。此时应考虑上下气道炎症（eNO与nNO测定）联合诊疗u 指导激素用药：eNO25 ppb（非抽烟）或升高超过40%，提示

16、慢阻肺合并哮喘或嗜中性合并嗜酸性炎症，应加入激素治疗，否则停止激素治疗与哮喘不同的是，慢阻肺以嗜中性及肺部炎症为主要特征，而且大都与抽烟有关，eNO基准值较低，更多基于变化率。指南肯定的eNO两大作用与，全球慢阻肺创议（GOLD）的两大目标相关。u 预测急性加重：稳定期慢阻肺虽然以嗜中性与肺部炎症为主，但如果eNO升高超过40%，提示急性加重风险（例如反复感染或重度污染），应及时干预，包括加入激素联合治疗预测放射性肺炎u 胸部肿瘤如肺癌、食管癌、淋巴瘤、胸腺瘤以及乳腺癌等放疗后可能出现放射性肺炎，轻者影响康复、重者导致死亡。疗后eNO升高40%提示放射性肺炎风险。预测肺部受损或感染 u 心肺复

17、苏及全麻手术可能引起肺部受损或感染。治疗前后eNO降低与升高40%则分别提示受损与感染的风险。化疗前后eNO变化40%，提示放射性肺炎风险eNO变化大，放射性肺炎风险大、发作早Exhaled nitric oxide predicts radiation pneumonitis in esophageal and lung cancer patients receiving thoracic radiation, Radiotherapy and Oncology, 2011, 101, 443Decreased exhaled nitric oxide may be a marker of

18、cardiopulmonary bypassinduced injury The Annals of Thoracic Surgery, 1998, 66, 532Can exhaled NO fraction predict radiotherapy-induced lung toxicity in lung cancer patients? Radiation Oncology 2012, 7:117 手术后肺部受损，eNO降低重症监护（ICU） u eNO监测在欧美也用于ICU/RICU，作为一项反映气道、肺部及心肺功能及感染/受损的参数指标。u 欧美30年研究报道，环境污染(尤其是PM

19、2.5)及抽烟是胎儿缺陷、流产早产、新生儿患病的元凶，而且影响后期的德智体发展，因此推荐孕妇eCO与eNO呼气监测，作为一种早期干预的重要手段eNO组对比组哮喘发作率激素用药量eNO组对比组,Am J Respir Crit Care Med Vol 161. pp 17571759, 2000eNO升高与室内污染及发病率高度关联不抽烟不过敏抽烟不过敏过敏不抽烟抽烟过敏eNO升高与污染过敏、吸烟、孕妇及新生儿发病率高度关联u 孕妇呼气监测筛查效益显著。例如，柳叶刀一项欧美双盲临床试验表明，孕妇eNO监测： 不仅降低孕妇患病率与诊疗费50% 而且降低新生儿患病与住院率80%Lancet，2011

20、，378，983, Am J Respir Crit Care Med Vol 174. pp 12921298, 2006秋季：过敏性哮喘病高发，10月门诊激增直到春冬春季：呼吸病流行，感染与过敏（花粉、尘螨等）原多、早晚温差大夏季：肠胃病流行呼吸病冬发夏治冬季：呼吸病高发复发与死亡率最高，雾霾尘霾重、室内外温差大装机播种上量创收呼吸病发病率与季节关系u呼吸道与心血管病与环境污染密切相关；u eNO是呼吸病炎症指标、更是环境与职业健康的金标；u 欧美推荐eNO /eCO作为呼吸系统流行病基层筛查、环境与职业健康体检的项目指标，推行5年，效果显著；u 秋、冬、春季是eNO 医院常检、基层筛查与社会体检的旺季由于环境污染、气候变化、老龄化社会及缺乏有效的诊疗技术等问题，呼吸道疾病目前是的发病率与死亡率居高不下且逐年上升的流行