重症肝炎治疗研究进展知识分享

1、重症肝炎治疗研究进展现状现状 迄今全球尚无有关迄今全球尚无有关肝衰竭的指导意见肝衰竭的指导意见出台出台 与肝衰竭（严重肝病）相关的与肝衰竭（严重肝病）相关的肝肾综肝肾综合征、肝性脑病及腹水合征、肝性脑病及腹水3个病理生理个病理生理过程则已见指导意见发表（国外）过程则已见指导意见发表（国外）定义和分型诊断定义和分型诊断有关肝衰竭内容不够丰富？有关肝衰竭内容不够丰富？ 肝脏是人体肝脏是人体最大的消化器官及最大的消化器官及“化学加工厂化学加工厂” 肝衰竭时涉及到肝衰竭时涉及到肝脏解毒、生物合成及生物肝脏解毒、生物合成及生物转换转换三大功能的变化三大功能的变化 与其他器官及组织关系密切与其他器官及组织

2、关系密切 其他器官功能衰竭其他器官功能衰竭 - 心力衰竭（系心脏机械泵功能衰竭）心力衰竭（系心脏机械泵功能衰竭） - 肾衰竭（系肾排泄毒素功能受损）肾衰竭（系肾排泄毒素功能受损） - 肺衰竭（系气体交换障碍）肺衰竭（系气体交换障碍）尚无有关肝衰竭指导意见出台的原因尚无有关肝衰竭指导意见出台的原因定义和分型诊断定义和分型诊断尚无有关肝衰竭指导意见出台的原因尚无有关肝衰竭指导意见出台的原因有关肝衰竭研究进展太慢？有关肝衰竭研究进展太慢？ 近年来在多种器官衰竭中，有关肝衰竭研究最近年来在多种器官衰竭中，有关肝衰竭研究最为突出为突出 - 发病机制发病机制 - 诊断分型诊断分型 - 治疗及预后判断治疗及

3、预后判断 重要标志：有关组织及会议相继成立和召开重要标志：有关组织及会议相继成立和召开 - 美国于美国于2000年成立了年成立了肝衰竭研究小组肝衰竭研究小组(Acute Liver Failure Study Group，ALFSG） - 我国于我国于2002年成立了年成立了全国肝衰竭暨人工肝学组全国肝衰竭暨人工肝学组定义和分型诊断定义和分型诊断有关肝衰竭分型诊断尚无统一标准的原因有关肝衰竭分型诊断尚无统一标准的原因 肝衰竭的病因多种多样，不同病因所致肝衰竭在表现预肝衰竭的病因多种多样，不同病因所致肝衰竭在表现预后、疗效等方面不尽一致。如后、疗效等方面不尽一致。如欧美以药物（如乙酰醋氨欧美以药

4、物（如乙酰醋氨酚）为主酚）为主，我国则以病毒（主要是我国则以病毒（主要是HBV）为主）为主 命名角度不一。命名角度不一。我国和日本较看重炎症本质，故称重型我国和日本较看重炎症本质，故称重型肝炎肝炎。如日本根据有或无肝性脑病分别称为剧症肝炎（。如日本根据有或无肝性脑病分别称为剧症肝炎（fulminant hepatitis）和重症肝炎（）和重症肝炎（ severe hepatitis ）；而）；而欧美国家较看重其功能，故称肝衰竭欧美国家较看重其功能，故称肝衰竭 对对肝性脑病是否应列为肝衰竭必备条件肝性脑病是否应列为肝衰竭必备条件意见尚不统一。意见尚不统一。从肝衰竭的完整过程及早期防治看，将非脑病

5、纳入是必从肝衰竭的完整过程及早期防治看，将非脑病纳入是必要的；但从要的；但从救治疗效看又须将其分开，因为二者预后有救治疗效看又须将其分开，因为二者预后有显著差异显著差异定义和分型诊断定义和分型诊断有关肝衰竭分型诊断尚无统一标准的原因有关肝衰竭分型诊断尚无统一标准的原因 对对过去肝病史过去肝病史的认识不一，如对急性肝衰竭和亚的认识不一，如对急性肝衰竭和亚急性肝衰竭（大致相当于我国的急性重型肝炎和急性肝衰竭（大致相当于我国的急性重型肝炎和亚急性重型肝炎），亚急性重型肝炎），我国严格定义为过去无肝病我国严格定义为过去无肝病史史（包括（包括HBV携带史），携带史），欧美等国则更看重本次欧美等国则更看重

6、本次发作发作，而将过去的隐性感染，甚至一过性显性发，而将过去的隐性感染，甚至一过性显性发作忽略不计作忽略不计 急性或亚急性肝衰竭范畴（欧美等国）急性或亚急性肝衰竭范畴（欧美等国） - HBV慢性携带者发生突发（慢性携带者发生突发（flares） - CHB再活化（再活化（reactivation） - 从从e抗原到抗原到e抗体的血清学转换抗体的血清学转换 - 一种肝炎病毒慢性感染的基础上发生另一种肝炎病毒一种肝炎病毒慢性感染的基础上发生另一种肝炎病毒的的 重叠感染（如在重叠感染（如在HBV感染的基础上发生感染的基础上发生HCV重叠感染重叠感染）定义和分型诊断定义和分型诊断有关肝衰竭分型诊断尚无

7、统一标准的原因有关肝衰竭分型诊断尚无统一标准的原因 如果严格定义急性和亚急性肝衰竭的如果严格定义急性和亚急性肝衰竭的“过去无肝病史过去无肝病史”，那么有慢性肝病史者（我国乙型肝炎的九成以上为母，那么有慢性肝病史者（我国乙型肝炎的九成以上为母婴传播所致，均可列入此类）如何命名？婴传播所致，均可列入此类）如何命名？ 按按Sherlock提出的提出的“慢加急慢加急”（“acute-on-chronic”“A-on-C”）未获广泛认同，原因是该命名已）未获广泛认同，原因是该命名已被用于任何慢性病的急性发作（如慢性支气管炎的急性被用于任何慢性病的急性发作（如慢性支气管炎的急性发作）发作） 近年应用逐渐增

8、多的近年应用逐渐增多的“慢加急性肝衰竭慢加急性肝衰竭”（“acute-on-chronic liver failure，ACLF”）则克服了上述问）则克服了上述问题题 - 慢性肝衰竭慢性肝衰竭=我国的慢性重型肝炎？我国的慢性重型肝炎？ Diehl：慢性肝衰竭系指慢性肝病基础上发生多种肝功：慢性肝衰竭系指慢性肝病基础上发生多种肝功能的进行性降低，伴有间歇性肝性脑病发作能的进行性降低，伴有间歇性肝性脑病发作 - 慢性肝衰竭慢性肝衰竭=终末期肝病及失代偿性肝硬化终末期肝病及失代偿性肝硬化定义和分型诊断定义和分型诊断急、慢性器官衰竭的区别急、慢性器官衰竭的区别 急性心衰和肾衰病因多种多样，呈急性起病，

9、可急性心衰和肾衰病因多种多样，呈急性起病，可反复发作反复发作 慢性心衰和肾衰分别称充血性心衰和尿毒症，是慢性心衰和肾衰分别称充血性心衰和尿毒症，是其功能失代偿的表现其功能失代偿的表现 无论有无慢性肝病史，从肝衰竭发病形式上看可无论有无慢性肝病史，从肝衰竭发病形式上看可分两大类分两大类 - 以肝细胞坏死（极少数为肝细胞非坏死性功以肝细胞坏死（极少数为肝细胞非坏死性功 能不全）为主能不全）为主 - 以肝功能失代偿为主以肝功能失代偿为主定义和分型诊断定义和分型诊断定义和分型诊断定义和分型诊断提出重型肝炎的临床及病理分型提出重型肝炎的临床及病理分型 肝坏死型肝坏死型 病理分型病理分型 失代偿型失代偿型

10、 脑病型脑病型 临床分型临床分型 非脑病型非脑病型定义和分型诊断定义和分型诊断肝衰竭新认识肝衰竭新认识: :定义定义 严重急性肝炎严重急性肝炎: 急性肝炎伴黄疸及凝血障碍者，预后通急性肝炎伴黄疸及凝血障碍者，预后通常较佳，亦可发展为肝衰竭或慢性肝炎常较佳，亦可发展为肝衰竭或慢性肝炎 ALF范畴范畴 - 慢性乙型肝炎发生再活化慢性乙型肝炎发生再活化(reactivation) - HDV重叠感染重叠感染 - 从从e抗原到抗原到e抗体的血清学转换所致肝衰竭抗体的血清学转换所致肝衰竭 - 国外国外: 更看重本次急性发作的影响更看重本次急性发作的影响, 对乙型肝炎的隐对乙型肝炎的隐性性 肝病过程常常忽

11、略不计肝病过程常常忽略不计 - 我国我国: 更强调乙型肝炎慢性化和重型化的连续发展更强调乙型肝炎慢性化和重型化的连续发展过程过程Gill RQ, et al. J Clin Gastroenterol, 2001, 33: 191. 定义和分型诊断定义和分型诊断急性：有或无慢性肝病基础，本次肝炎呈急性发作急性：有或无慢性肝病基础，本次肝炎呈急性发作（急急性肝衰竭性肝衰竭），），PTA40%及及T.Bil 171 mol /L 0 0 14d 14d 24 24周周 （1 1）脑病）脑病0-I0-I度（非脑病型）：度（非脑病型）：重症型肝炎重症型肝炎（severe hepatitis, SH)s

12、evere hepatitis, SH) 急性重症型肝炎急性重症型肝炎 亚急性重症型肝炎亚急性重症型肝炎 （ASHASH） （SSHSSH） （2 2）脑病）脑病IIII度以上（脑病型）度以上（脑病型）: :剧症肝炎剧症肝炎(fulminant hepatitis, FH)(fulminant hepatitis, FH) 急性型急性型 亚急性型剧症肝炎亚急性型剧症肝炎 剧症肝炎剧症肝炎 （SFHSFH） （AFHAFH）慢性：慢性：失代偿性肝炎失代偿性肝炎（decompensated hepatitis, DHdecompensated hepatitis, DH）：肝炎肝硬化伴慢性肝）：肝

13、炎肝硬化伴慢性肝失代偿（失代偿（慢性肝衰竭慢性肝衰竭），），PTA40%PTA40%图图 我们的重症肝炎我们的重症肝炎/ /肝衰竭分型意见肝衰竭分型意见定义和分型诊断定义和分型诊断肝衰竭的诊治指南（讨论稿）肝衰竭的诊治指南（讨论稿）中华医学会感染病学分会中华医学会感染病学分会中华医学会肝病学分会中华医学会肝病学分会定义和分型诊断定义和分型诊断肝衰竭定义分型方案肝衰竭定义分型方案（方案（方案1） 取消重型肝炎及其分型命名取消重型肝炎及其分型命名 分型分型 - - 急性肝衰竭急性肝衰竭= =急性重型肝炎急性重型肝炎 - - 亚急性肝衰竭亚急性肝衰竭= =亚急性重型肝亚急性重型肝炎炎 - - 慢性肝

14、衰竭慢性肝衰竭= =慢性重型肝炎慢性重型肝炎（2004.8全国肝衰竭及人工肝小组初步方案）全国肝衰竭及人工肝小组初步方案）定义和分型诊断定义和分型诊断肝衰竭的分类（方案肝衰竭的分类（方案2） 急性肝衰竭急性肝衰竭*：急性起病，：急性起病，2周内出现肝衰周内出现肝衰竭的临床表现竭的临床表现 亚急性肝衰竭亚急性肝衰竭*：起病较急，：起病较急，15日日24周出现肝衰竭的临床表现周出现肝衰竭的临床表现 慢性肝衰竭：在慢性肝病、肝硬化基础上慢性肝衰竭：在慢性肝病、肝硬化基础上因肝功能进行性减退所致肝衰竭因肝功能进行性减退所致肝衰竭* 根据有无慢性肝病基础，将其分为根据有无慢性肝病基础，将其分为型和型和型

15、（型（型：无慢性肝病基础；型：无慢性肝病基础；型：有慢性肝病基础）；型：有慢性肝病基础）；根据有无肝性脑病将其分为脑病型和非脑病型根据有无肝性脑病将其分为脑病型和非脑病型定义和分型诊断定义和分型诊断肝衰竭的分类（方案肝衰竭的分类（方案3） 急性肝衰竭急性肝衰竭*：急性起病，：急性起病，2周内出现肝衰周内出现肝衰竭的临床表现竭的临床表现 亚急性肝衰竭亚急性肝衰竭*：起病较急，：起病较急，15日日24周出现肝衰竭的临床表现周出现肝衰竭的临床表现 慢性肝衰竭：在慢性肝病、肝硬化基础上慢性肝衰竭：在慢性肝病、肝硬化基础上因肝功能进行性减退所致肝衰竭因肝功能进行性减退所致肝衰竭* 根据有无肝性脑病将其分

16、为根据有无肝性脑病将其分为脑病型和非脑病型脑病型和非脑病型定义和分型诊断定义和分型诊断 急性肝衰竭急性肝衰竭*：急性起病，：急性起病，2周内出现肝衰竭的临床周内出现肝衰竭的临床表现表现 亚急性肝衰竭亚急性肝衰竭*：起病较急，：起病较急，15日日24周出现肝周出现肝衰竭的临床表现衰竭的临床表现 慢性肝衰竭：在慢性肝病、肝硬化基础上因肝功能慢性肝衰竭：在慢性肝病、肝硬化基础上因肝功能进行性减退所致肝衰竭进行性减退所致肝衰竭 慢加急性肝衰竭（慢加急性肝衰竭（ACLF）：在慢性肝病基础上出）：在慢性肝病基础上出现急性或亚急性肝衰竭的临床表现现急性或亚急性肝衰竭的临床表现*无慢性肝病基础无慢性肝病基础肝

17、衰竭的分类（方案肝衰竭的分类（方案3）定义和分型诊断定义和分型诊断拉米夫定对慢性重型肝炎患者远期生存的影响抗病毒治疗抗病毒治疗方法 采用回顾性队列研究方法，对101例口服拉米夫定治疗（100mg/日）的慢性重型乙型肝炎患者长期随访 病例的选择1998年10月2002年12月在第三军医大学西南医院感染病分院住院、资料完整的101例口服拉米夫定（100mg/日）治疗的慢性重型乙型肝炎患者，其中男性89例，（88.1%），女性12例（11.9%），年龄 1263 岁，平均38.3 岁。Child-Pugh评分915，中位评分为12抗病毒治疗抗病毒治疗结果 至研究结束共有至研究结束共有5757人死亡，

18、人死亡，4444例存活，研例存活，研究终止日期为究终止日期为20052005年年1 1月月1010日日 治疗不足治疗不足6 6个月（个月（NSNS组）组）5555例全部发生死亡例全部发生死亡（100%100%，55/5555/55）。治疗。治疗6 6个月（个月（S S组）以后组）以后死亡死亡2 2人人（4.3%4.3%，2/462/46） S S组患者组患者2 2例分别在服药后例分别在服药后13.513.5月和月和2121月由月由于病情复发引起死亡。其余于病情复发引起死亡。其余4444例均存活。例均存活。 S S组患者组患者HBV DNAHBV DNA全部阴转全部阴转抗病毒治疗抗病毒治疗010

19、02003004005006007000%20%40%60%80%100% S ALL NS累 积 生 存 率累 积 生 存 率生 存 时 间（day）生 存 时 间（day）图图 两组的生存率曲线两组的生存率曲线抗病毒治疗抗病毒治疗结 论 长期口服拉米夫定治疗可以显著提高慢性重型肝炎患者的远期生存率 对于病情较重的患者，由于其近期多死于并发症，服药时间短，疗效较差 对于HBV处于活跃复制阶段的慢性重型肝炎患者， 采用拉米夫定治疗，有可能避免肝移植抗病毒治疗抗病毒治疗经比较发现经比较发现拉米夫定作用强，副反应小拉米夫定作用强，副反应小早期应用可早期应用可阻止肝坏死阻止肝坏死长期应用可长期应用可

20、减少发作减少发作长期应用长期应用耐药不多见耐药不多见，用药中，用药中耐药者重症化少见耐药者重症化少见停药须谨慎停药须谨慎提出重型肝炎抗病毒的治疗方案抗病毒治疗抗病毒治疗提出肾上腺皮质激素治疗重型肝炎提出肾上腺皮质激素治疗重型肝炎适应证、疗程及减量时机适应证、疗程及减量时机 适应证适应证 选择选择发病时间早，病情进展迅速，包括出现肝性脑发病时间早，病情进展迅速，包括出现肝性脑 病病I IIIII度度，估计一般对症支持疗法难以控制其发展，且，估计一般对症支持疗法难以控制其发展，且 尚未见腹水、感染及大出血等并发症尚未见腹水、感染及大出血等并发症 疗程及减量时机疗程及减量时机 充分显效（脑病消失，黄

21、疸明显减退，精充分显效（脑病消失，黄疸明显减退，精 神食欲好转等）后神食欲好转等）后逐渐减量逐渐减量（强的松龙每周减（强的松龙每周减5mg5mg） 如有病毒复制，可同时应用如有病毒复制，可同时应用拉米夫定拉米夫定激素激素提出重型肝炎抗生素治疗措施自发性细菌性腹膜炎（自发性细菌性腹膜炎（SBPSBP）多为需氧菌感染多为需氧菌感染对院外感染、对院外感染、PTA20%PTA20%的患者选用的患者选用喹诺酮类或第三代喹诺酮类或第三代头孢菌素头孢菌素对院内感染、对院内感染、PTA20%PTA20%的患者选用的患者选用新型喹诺酮类与含新型喹诺酮类与含酶抑制剂的第三代头孢菌素联合，也可单用酶抑制剂的第三代头

22、孢菌素联合，也可单用第四代头第四代头孢菌素或孢菌素或碳青酶烯类抗生素碳青酶烯类抗生素应用应用抗内毒素血清、冷沉淀（含纤维连接蛋白）抗内毒素血清、冷沉淀（含纤维连接蛋白）促进促进吞噬细胞功能，增强机体抗感染能力，提高抗生素的吞噬细胞功能，增强机体抗感染能力，提高抗生素的疗效疗效自发性细菌性腹膜炎自发性细菌性腹膜炎严重肝病营养管理要点严重肝病营养管理要点 严重肝病营养不足问题突出，营养管理是严重肝病营养不足问题突出，营养管理是肝肝再生和修复或手术的必要基础再生和修复或手术的必要基础 营养管理原则营养管理原则 - 补充原则补充原则：能量、酸碱、微量元素、必：能量、酸碱、微量元素、必 需磷脂、门冬氨酸

23、钾镁需磷脂、门冬氨酸钾镁. - 纠偏原则纠偏原则：BCAA/AAA、血氨、电解质、血氨、电解质、 解毒（人工肝）解毒（人工肝）. - 调整原则调整原则：限制：限制蛋白蛋白（肝性脑病）、免疫（肝性脑病）、免疫 调节调节. - 对症原则对症原则：脱水、过度通气（脑水肿）：脱水、过度通气（脑水肿）.营养管理营养管理肝脏来源肝脏来源病人病人数数临床状况临床状况转归转归(病例数病例数)年代年代昏迷改昏迷改善善OLT桥接桥接治疗治疗未行未行OLT存活存活狒狒狒狒5ALF5041972猪猪20ALF、PNF、ACH181319651994人人3ALF3201993ALF：急性肝衰竭；：急性肝衰竭；PNF：原

24、发性肝移植无功能；：原发性肝移植无功能；ACLF：慢加急性肝衰竭：慢加急性肝衰竭表表 早期体外肝灌注的临床验证早期体外肝灌注的临床验证 Stockmann HBAC, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2002, 14:195 人工肝人工肝方方 法法病例数病例数临床表临床表型型脑病改脑病改善善OLT前桥梁治前桥梁治疗疗未行未行OLT存活存活PE102ALF201635HVP52ALF未报道未报道1711PE、HD及及HF67ALF65未报道未报道37PE及及HF17ALF113PE及及HFHD/CAPD26ALF及及ACLF未报道未报道未报道未报道9表表 血浆置换血浆置换血液透析及血液滤过的临床验证血液透析及血液滤过的临床验证PE：血浆置换； HVP：高容量血浆置换；HD：血液透析；HD/CAPD：血液透析及持续急救腹膜透析；ALF：急性肝衰竭；ACLF：慢加急性肝衰竭Stockmann HBAC, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2002, 14:195 人工肝人工肝ALF和和ACF短时肝支持疗法的总结短时肝支持疗法的总结 来源：来源：19601999年年Medline有关短时肝支持有关短时肝支持疗法英文文献疗法英文文献 病例：个案报道、病例系列、综述中的未发表病病例：个案报道、病例系列、