凝血因子与常用抗凝药物

1、凝血因子与常用抗凝药物蚌医一附院血管外科 官泽宇目录 （一）（一）凝血因子 （二）肝素、低分子肝素及肝素类似物（二）肝素、低分子肝素及肝素类似物 （三）水蛭素及类似物（三）水蛭素及类似物 （四）华法林（四）华法林 （五）新型口服抗凝剂（五）新型口服抗凝剂 （六）各种凝血指标及其意义（六）各种凝血指标及其意义（一）（一） 凝血因子凝血因子( (blood clotting factor) ) 定义：定义：血浆与组织中直接参与血液凝固的物质。血浆与组织中直接参与血液凝固的物质。 种类：种类：1313种（其中种（其中F VIF VI是是F VaF Va，实为，实为1212种种) )。 因子I,纤维蛋

2、白原 因子II,凝血酶原 因子III,组织因子 因子IV,钙因子（Ca2+) 因子V,促凝血球蛋白原，易变因子 因子VII,促凝血酶原激酶原， 因子VIII,血友病因子 VIII 或 A, 因子IX,血友病因子 IX 或 B 因子X,STUART(-PROWER)-F,自体凝血酶原C 因子XI,ROSENTHAL因子，抗血友病球蛋白C 因子XII,HAGEMAN因子， 表面因子 因子XIII,血纤维稳定因子主要凝血因子FITZGERALD因子FLETCHER因子 (激肽释放酶原）von-Willebrand-因子辅助凝血因子被取消资格的凝血因子因子VI,促凝血球蛋白：其实是活化后的第五因子。凝

3、血因子的特点凝血因子的特点 除除CaCa2+2+和磷脂外，其余凝血因子均为蛋白质和磷脂外，其余凝血因子均为蛋白质 除除F IIIF III（组织因子）外，其他凝血因子均存在（组织因子）外，其他凝血因子均存在于新鲜血浆中，于新鲜血浆中，F F 、在肝脏合成，在肝脏合成，需维生素需维生素K K参与。参与。 凝血因子以无活性酶原形式存在血液中，经其他凝血因子以无活性酶原形式存在血液中，经其他酶水解后暴露或形成活性中心，才有活性，这一酶水解后暴露或形成活性中心，才有活性，这一过程称凝血因子的激活。激活后，在该因子右下过程称凝血因子的激活。激活后，在该因子右下角标上角标上“a”a” 在凝血中起酶促作用的

4、因子有在凝血中起酶促作用的因子有F F 、 、XIIIXIII、前激肽释放酶。、前激肽释放酶。 在凝血中被消耗的因子是在凝血中被消耗的因子是、 、XIIIXIII；最不稳定的是最不稳定的是、。 凝血酶原酶复合物凝血酶原酶复合物凝血酶原凝血酶原凝血酶凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白凝血级联反应的主要步骤及简略图凝血级联反应的主要步骤及简略图 在共同凝血途径中有两步重要的在共同凝血途径中有两步重要的正反馈正反馈反应（有反应（有效地放大了内、外源凝血途径的作用）效地放大了内、外源凝血途径的作用） （1 1）FaFa可反馈激活因子可反馈激活因子、。 （2 2）FaFa可反馈激活因子可反馈激活

5、因子、和和。还可使血小板发生聚集和释放反应，刺激血小。还可使血小板发生聚集和释放反应，刺激血小板收缩蛋白引起血块退缩。板收缩蛋白引起血块退缩。 但是大量凝血酶的产生却反过来破坏但是大量凝血酶的产生却反过来破坏FF和和FF，这是正常凝血的这是正常凝血的负反馈负反馈调节，以防止不适当的过度调节，以防止不适当的过度凝血。凝血。抗凝剂定义： 抗凝剂（anticoagulants）:是一些干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物。主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。抗凝（血酶）药物抗凝（血酶）药物普通肝素（普通肝素（UFHUFH）低分子肝素（低分子肝素（LMWHLMWH）维生素维生素K K拮抗剂（拮抗剂（VKA

6、VKA）磺达肝癸钠磺达肝癸钠水蛭素水蛭素比伐卢定比伐卢定抗血小板药物抗血小板药物环化酶抑制剂环化酶抑制剂ADPADP受体拮抗剂雷受体拮抗剂雷血小板糖蛋白血小板糖蛋白IIb/IIIaIIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂溶栓药物溶栓药物抗纤维蛋白：抗纤维蛋白：tPAtPA抗纤维蛋白和纤维蛋白元：抗纤维蛋白和纤维蛋白元： UK,SK UK,SK ATIII + Xa + IIa普通肝素1930sATIII + Xa静脉间接Xa因子抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)华

7、法林1940sXa口服直接Xa因子抑制剂2008IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s多靶点iv多靶点po多靶点IH单靶点po/iv双靶点iv单靶点po肝素 肝素类是最经典的肠外用药抗凝药物，因激活抗凝血酶III而间接作用于多个凝血因子。肝素类似物肝素内源性凝血途径内源性凝血途径外源性凝血途径外源性凝血途径肝素抗凝机制肝素抗凝机制 临床应用中的优点：优点：抗凝效果显著，起效快。可快速被中和（硫酸鱼精蛋白）。临床应用中的缺点：缺点：分子量大（平均15KD）、化学结构上具有不均一性。与血浆蛋白存在非常显著的非特异性相互作用。皮下注射生物利用度低、药代动学难以预测。易引发出血、血小板减少等副作用。需要

8、进行实验室监测。半衰期短（0.5-1h）。普通肝素普通肝素 低分子肝素（低分子肝素（LMWHLMWH）是第二代肝素类抗凝剂，是普通肝素酶解或化学降解产生的片段，与肝素相比具有的优势：优势：出血发生率低于普通肝素，无需实验室检测，病人可居家使用。按体重给药，抗凝效果可以预测。对血小板功能影响小。（IH）更高的生物利用度（90%）VS30%。更长的血浆半衰期4-6hVS0.5-1h。分子量小，与Xa结合选择性高，对IIa作用弱，不影响已形成的凝血酶，抗血栓作用强。低分子量肝素低分子量肝素缺点：缺点：只能注射给药仍然有HIT风险无有效拮抗剂临床常用的有低分子肝素钠、钙，与肝素相比LMWH不需要持续静

9、脉滴注，经皮下注射生物利用度高，半衰期较长，出血不良反应较少，一般不需要检测凝血指标。可以用鱼精蛋白部分中和。超低分子量肝素超低分子量肝素（ULMWH）是肝素经过化学法或酶法降解而得的分子质量2000-3600的寡糖片段，其主要4-12个单糖构成。优点：优点：具有较高的抗Fxa/FIIa活性比，抗栓作用较低分子肝素强。缺点：缺点：没有特异性的拮抗剂超低分子量肝素超低分子量肝素化学全合成的肝素类似物优点优点:皮下注射生物利用度高生物半衰期长抗栓活性较低分子肝素和超低分子肝素强缺点：缺点：无特异性的拮抗剂（经生物素修饰的艾卓肝素，可以用卵白素作为解毒剂） 磺达肝素磺达肝素是首个化学全合成的肝素类特

10、异戊糖序列类似物，是FXa选择性抑制剂，磺达肝素通过对 ATIII活化，高效增强其FXa的抑制( 可高达300倍) 而发挥作用，在血浆中，磺达肝癸钠并不与其他血浆蛋白结合，不会引起HIT（血小板减少）。皮下注射生物利用度为 100%，以原型从肾脏排泄。艾卓肝素艾卓肝素是磺达肝素超甲基化的衍生物，与磺达肝素作用机理相同，皮下注射生物利用度也为 100%，但半衰期更长130h，可以 1周给药 1次，较磺达肝素使用更方便，但是也因此可能会导致出血。因此，对艾卓肝素的研究已经终止，研究者把目光转向了生物素修饰后的艾卓肝素。SSR1257ESSR1257E是艾卓肝素的生物素化衍生物,与艾卓肝素有着相似的

11、药代学和药动学,同样每周只需要皮下注射1次。唯一的差异是SSR1257E的抗凝活性可以被生物素蛋白快速中和,其临床试验正在进行中。肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠 普通肝素普通肝素 低分子肝素低分子肝素 磺达肝癸钠磺达肝癸钠 蛋白、内皮细胞、巨噬细胞蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 高高 低低 无无 生物利用度生物利用度(SC) 15-30% 90% 100% 激活血小板激活血小板 强强 弱弱 无无 血小板血小板4因子中和因子中和 强强 弱弱 无无 肝素诱导的血小板减少症（肝素诱导的血小板减少症（HIT) 1% 0.1% 0% 监测抗凝活性监测抗凝活性 常规常规 非常规非常规

12、不需要不需要 骨质疏松症骨质疏松症 高高 低低 无无 清除方式清除方式 网状内皮网状内皮/肾脏肾脏 网状内皮网状内皮/肾脏肾脏 肾脏肾脏 半衰期（半衰期（SC) 2h 3-5h 17h 根据体重调整根据体重调整 需要需要 需要需要 不需要不需要1. 鱼精蛋白中和鱼精蛋白中和 可以可以 部分部分 不可以不可以 水蛭素天然水蛭素天然水蛭素重组水蛭素（重组水蛭素（来匹芦定）来匹芦定）水蛭素类似物水蛭素类似物（比伐芦定、（比伐芦定、RGD-融合水蛭融合水蛭素）素）天然水蛭素天然水蛭素 水蛭素是由水蛭唾液腺中提取出的由60多个氨基酸组成的小分子蛋白质，是迄今最强的一类天然抗凝物质，通过抑制凝血酶上纤维蛋

13、白原结合位点而发挥抗凝作用，同时也有抑制血小板聚集作用。缺点：口服抗凝效果弱，大多静脉使用，作用时间短，可存在抗原性。 水蛭素抗凝机制水蛭素抗凝机制水蛭素水蛭素直接抑制凝血酶IIa抑制血小板聚集水蛭素类可被应用于肝素诱导血小板减少症患者的抗凝治疗。水蛭素通过直接抑制游离和结合的凝血酶活性而发挥抗凝血作用，不受血小板释放物质的影响，有明显的量效关系。水蛭素水蛭素临床主要用于临床主要用于: :肝素导致的血小板减少性血栓预防手术后血栓形成防治冠状动脉成形术后再狭窄不稳定型心绞痛、急性心肌梗死后溶栓的辅助治疗DIC、血液透析中血栓形成特点：特点：对已形成的血栓有抗栓作用较少引起出血存在抗原性比伐卢定比

14、伐卢定比伐卢定比伐卢定美国（FDA）2000年批准比伐卢定应用于非高危急性冠脉综合征患者的经皮冠状动脉介入治疗中，可以作为普通肝素和血小板糖蛋白b/a受体阻滞剂的替代药物华法林华法林华法林 华法林是维生素K拮抗剂，通过抑制维生素K间接的抑制维生素K依赖性凝血因子II、VII、IV、V而发挥抗凝作用。具有价廉、有效、维持时间长的特点，但治疗窗窄，个体差异大，不良反应多。华法林维生素K拮抗剂华法林华法林XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原华法林为香豆素类维生素 K拮抗剂，其凝血机制是干扰肝脏合成依赖于维生素 K的凝血因子II、VII、IX、X从

15、而抑制血液凝固。华法林是过去唯一的口服抗凝剂。临床上应用广泛“主要用于需长期维持抗凝的病人，如深静脉血栓形成、心脏瓣膜置换术后及永久心房颤动等。优点：优点：口服吸收率为100%吸收后60-90min后达到血药高峰半衰期约36h主要与白蛋白结合，结合率高（99%）缺点：缺点：治疗窗窄，剂量不易控制，起效慢药物相互作用多（肝药酶诱导剂和抑制剂等都能影响药效）临床要求检测凝血酶原时间 口服华法林后需要进行严格监测“凝血酶原时间(PT) 测定可反映血浆凝血因子II、VII、X的活性，一般 PT 不应超过对照的 1.3-1.5倍，相当于INR2.0-3.0监测时间一般要求在1-2 周内，每日进行监测 1

16、次，并以此为调整剂量标准，稳定后 1-2周检查 1次，同时做尿潜血检查。新型口服抗凝血药篇凝血酶IIa直接抑制剂凝血因子Xa抑制剂 新型抗凝血药是以口服为特点，具有单靶点凝血酶抑制作用的一类药物。包括直接凝血酶抑制剂：达比加群酯，直接Xa因子抑制剂：利伐沙班、依度沙班、阿派沙班。优点：与常用药物及食物间的相互作用很小，无需调整剂量和用药监控。直接直接IIa抑制剂抑制剂达比加群酯达比加群酯DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原2008年年达比加群酯是第一个进入临床的非维生素K拮抗剂类药物。是一种新型、非肽类、竞争性、可逆的凝血酶抑制剂。达比加

17、群酯达比加群酯特点：特点：l 前体药物代谢为达比加群发挥抗凝作用l 达比加群酯的口服生物利用度是6%l 浆达峰时间为2h，半衰期长 14-17hl 主要由肾脏清除。l 对游离和结合的凝血酶都有抑制作用l 还可以抑制凝血酶诱导的血小板聚集。l 其不依赖于肝脏细胞色素P450系统代谢，因此在治疗剂量下，本品与其他药物的相互作用较少，安全性较高l 达比加群酯比华法林可显著减少出血和卒中事件，且没有肝毒性凝血因子凝血因子Xa抑制剂抑制剂XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原利伐沙班Rivaroxaban利伐沙班药理学特性对Xa因子具有高度的选择性。既可以抑制呈游离状态

18、的Xa因子，还可抑制结合状态的Xa因子。对血小板聚集没有直接作用。利伐沙班口服生物利用度为80%，用药后起效快，在服药后2.54可以达到最大的血药浓度。有两种清除模式,2/3在肝脏中代谢,1/3以原形通过肾脏排泄。清除半衰期是711并且重复服药没有蓄积。缺乏有效拮抗剂利伐沙班利伐沙班利伐沙班利伐沙班传统的抗凝药物由于自身的局限而并非临床最佳选择利伐沙班是全球第一个口服直接Xa因子抑制剂，具备理想抗凝药物的特点： 口服，一天一次 起效快速（给药后24小时达到血药浓度峰值） 固定剂量 生物利用度高（10mg，生物利用度接近100） 治疗窗宽 无需监测 与食物、药物相互作用小 预防全髋或全膝关节置换

19、术后VTE的疗效显著优于依诺肝素，而安全性与依诺肝素相当。有明显肝脏损害或严重肾功能损害患者禁用。预防使用不推荐联合用药。当使用新型口服抗凝药物后出血并危及生命时,最佳处理方案可能是选用大剂量新鲜冻血浆或重组活化VII因子接受X a因子直接抑制剂治疗的患者应避免或谨慎使用所有CYP3A4诱导剂或抑制剂(例如利福平、大环内酯类抗生素、苯妥英钠、抗人类免疫缺陷病毒药物、抗抑郁药、钙拮抗剂、类固醇和吡咯类抗真菌药)以及P-糖蛋白类药物(例如地高辛、胺碘酮和免疫抑制剂等)。利伐沙班利伐沙班注意事项：注意事项：Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14:

20、 1152-1175通 过 AT 间 接 作 用 直 接各种凝血功能检测指标及意义1、血浆凝血酶原时间（Prothrombin time, PTProthrombin time, PT） 原原 理理 组织因子组织因子( (兔脑、胎盘、肺组织浸液兔脑、胎盘、肺组织浸液) ) Ca Ca2+ 2+ 加过抗凝剂的血浆加过抗凝剂的血浆 参考值参考值 11-13s 11-13s意 义为外源性途径的筛选试验延长：PT延长主要见于I、II、VII、V、X因子减少，如肝病、DIC等 1因子II、V、VII、X 单独或联合缺乏 2严重纤维蛋白原降低（尤其 正常对照正常对照10s10s以上者以上者 延长延长 正常

21、对照正常对照5s5s以上者以上者 缩短缩短2 2、活化部分凝血活酶时间、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time,APTTactivated partial thromboplastin time,APTT） 延长：延长： 1. 1. 主要检测内源性途径的凝血因子缺陷主要检测内源性途径的凝血因子缺陷 （如（如、/血友病甲、乙、丙）血友病甲、乙、丙） 2. 2. 其次检测第二、三阶段因子，如凝血其次检测第二、三阶段因子，如凝血 酶原、纤维蛋白原酶原、纤维蛋白原 3. 3. 严重肝病、严重肝病、DIC.DIC. 4. 4. 循环中抗凝物质增多

22、循环中抗凝物质增多 意意 义义 缩短高凝状态高凝状态(hypercoagulation state)(hypercoagulation state)（脑血栓、心梗、（脑血栓、心梗、DICDIC高凝期）高凝期） 3 3、凝血酶凝固时间、凝血酶凝固时间（thrombin clotting time, TTthrombin clotting time, TT） 原原 理理 标准凝血酶标准凝血酶加过抗凝剂的血浆加过抗凝剂的血浆 参考值参考值 16-18s 16-18s 超过正常对照超过正常对照3s3s为延长为延长 临床意义：临床意义： 主要检测凝血过程第三阶段主要检测凝血过程第三阶段 TTTT延长主要

23、见于抗凝血酶物质存在，延长主要见于抗凝血酶物质存在，DICDIC时延时延长。长。 1 1纤维蛋白原质与量异常纤维蛋白原质与量异常 2 2FDPFDP增多，如纤溶亢进增多，如纤溶亢进 3 3循环中抗凝物质增多，如循环中抗凝物质增多，如AT-AT-、肝素、肝素 样物质样物质 4 4异常球蛋白增多，如多发性骨髓瘤异常球蛋白增多，如多发性骨髓瘤4 4、血浆纤维蛋白原定量、血浆纤维蛋白原定量(FG)(FG) 参考值参考值 2-4g/L 2-4g/L 2g/L 4g/L4g/L为异常为异常 意意 义义 减少：减少： 1 1先天性纤维蛋白原缺乏症先天性纤维蛋白原缺乏症 2 2DICDIC（消耗过多）（消耗过多） 3 3严重肝病严重肝病 增高：增高： 1 1高凝状态：血栓性疾病，急性炎症高凝状态：血栓性疾病，急性炎症 手术创伤、恶性肿瘤等手术创伤、恶性肿瘤等 2 2生理性：部分正常老人，妊娠晚期生理性：部分正常老人，妊娠晚期 5、血浆鱼精蛋白副