高等有机合成化学02.5成环反应

1、2022-5-222.5 2.5 成环反应成环反应 2.5.1 2.5.1 三元环三元环 2.5.2 2.5.2 四元环四元环 2.5.3 2.5.3 五元环五元环 2.5.4 2.5.4 六元环六元环 2.5.5 2.5.5 中环与大环中环与大环 2.5.6 2.5.6 杂环的形成杂环的形成2022-5-23 本节预备知识本节预备知识1.1.卡宾结构特征和化学性质卡宾结构特征和化学性质2.2.羟醛缩合反应机理羟醛缩合反应机理3.3.双烯合成的反应机理双烯合成的反应机理2022-5-24环的特点是具有环的特点是具有闭合的分子骨架闭合的分子骨架。根据结构可分为根据结构可分为脂环脂环和和芳环芳环两

2、大类两大类。每一类可分为每一类可分为碳环碳环和和杂环杂环，单环单环和和多环多环等类型等类型。在脂环中，根据成环原子数多少，又可分为三元环、在脂环中，根据成环原子数多少，又可分为三元环、四元环、五元环等四元环、五元环等不同元数的环系不同元数的环系。其中，其中，三、四元环称为小环三、四元环称为小环，五六元环称为普通环五六元环称为普通环，八至十二元环称为中环八至十二元环称为中环，十二元以上称为大环十二元以上称为大环。这里仅对常规脂环和芳杂环的合成方法进行简单讨这里仅对常规脂环和芳杂环的合成方法进行简单讨论。论。2022-5-25分子内的烷基化是形成三元环的经典方法。分子内的烷基化是形成三元环的经典方

3、法。当丙烷一端含有一个好的离去基，另一端含有强当丙烷一端含有一个好的离去基，另一端含有强吸电子基时，吸电子基时，经分子内的烷基化反应可形成环丙经分子内的烷基化反应可形成环丙烷衍生物烷衍生物。ClCNNaNH2CN50%CH2(COOC2H5)2 Br(CH2)2BrC2H5ONaC(COOC2H5)255%2022-5-26HRHRR2C:RHHRRRHRHRRCR.HRHRCR2.RHHRRRHRHRRR卡宾对烯键的加成是形成三元环的最普通的方法。卡宾对烯键的加成是形成三元环的最普通的方法。单线态和三线态卡宾与烯烃加成都可得到环丙烷衍生物，单线态和三线态卡宾与烯烃加成都可得到环丙烷衍生物，但

4、不同电子状态的卡宾但不同电子状态的卡宾表现出不同的立体化学特征表现出不同的立体化学特征。单线态按协同机理单线态按协同机理，所得环丙烷，所得环丙烷保持起始烯的构型保持起始烯的构型；三线态按分步机理三线态按分步机理，由于加成形成的自由基有足够时间绕，由于加成形成的自由基有足够时间绕C-CC-C单键旋转，于是得到单键旋转，于是得到顺、反异构体的混合物顺、反异构体的混合物。2022-5-27在不同条件下得不同电子状态的卡宾，从而得不在不同条件下得不同电子状态的卡宾，从而得不同构型的环丙烷衍生物。一些反应如下：同构型的环丙烷衍生物。一些反应如下：N2CHCOOC2H5COOC2H558%CH3CHBr3

5、KO(CH3)3CH3BrBr79%2022-5-28二碘甲烷同锌铜合金一起与烯烃作用，二碘甲烷同锌铜合金一起与烯烃作用，是生成环丙烷的一种非常有效的方法，是生成环丙烷的一种非常有效的方法，称为称为Simmons-Simith反应。反应。HOCH2I2Zn CuHO66%CH2I2 Zn Cu(ICH2)2Zn ZnI2.CH2IZnISimmons-SimithSimmons-Simith反应中真正的进攻试剂可能是碘代甲反应中真正的进攻试剂可能是碘代甲基锌基锌(ICH(ICH2 2) )2 2ZnZn和二碘化锌的平衡物。是和二碘化锌的平衡物。是高度立体专一高度立体专一的顺式同面加成。的顺式同

6、面加成。2022-5-29一些合成实例如下：一些合成实例如下：COOCH3CH2I2,Zn CuNaOH,H2O1)2)COOCH390%OClSiMe3Et3NOSiMe3CH2I2Zn CuMe3SiO75%OCH3CHI2(C2H5)2ZnO81%2022-5-210卡宾和烯烃的加成也可在分子内进行，这是卡宾和烯烃的加成也可在分子内进行，这是制备高张力环丙烷衍生物的重要途径制备高张力环丙烷衍生物的重要途径ClNaNH2:70%(CH3)2C=CHCH2CH2H3CHCH2CH2CH2CONH2NOH3C(CH3)2C=CHCH2CH266%H3CH3CCOCHN2H3CH3CO2022-

7、5-2112022-5-212丙二酸酯、丙二酸酯、1,3-1,3-二噻烷的负离子同二噻烷的负离子同1,3-1,3-二溴丙烷的二溴丙烷的二次烷基化反应是形成环丁烷衍生物的经典反应。二次烷基化反应是形成环丁烷衍生物的经典反应。CH2(COOC2H5)2 Br(CH2)3BrC2H5ONaCOOC2H5COOC2H563%SHSHHCHOH+C2H5ONaSSBr(CH2)3BrSS60-81%1)2)2022-5-213形成环丁烷的另一种方法是利用环丙烷的扩环反应。形成环丁烷的另一种方法是利用环丙烷的扩环反应。由于环丙烷容易从烯与卡宾的加成而获得，该方法由于环丙烷容易从烯与卡宾的加成而获得，该方法

8、有应用价值有应用价值Me3SiORRHClMe3SiORRORR95%BrOHOH-OLiICH2Cl2O97%2022-5-214第三种方法是利用两个重键的光或热驱动的第三种方法是利用两个重键的光或热驱动的2+22+2环加成反应。环加成反应。反应结果两个重键连接成四元环，反应结果两个重键连接成四元环，加热或光照则取决于两个加热或光照则取决于两个 键的对称性。键的对称性。COCH3CCH3HVOCH3CH377%PhNO2O2NPhHVPhNO2PhO2N77%FFClClPhNO2ClClFFPhNO271%130 C2022-5-215分子内的光驱动的分子内的光驱动的2+22+2环加成反应

9、可用于合成一些环加成反应可用于合成一些用一般方法难以合成的分子。例如：用一般方法难以合成的分子。例如：HCO2CH3hvHCO2CH374%CO2CH3CO2CH3hvCO2CH3CO2CH325%AlCl3CH2Cl2AlCl3Hv20%2022-5-216五元环是自然界广泛存在的一种环系。近年来，随着一系列五元环是自然界广泛存在的一种环系。近年来，随着一系列具有理论和实际意义的含五元环化合物的制备，开发了许具有理论和实际意义的含五元环化合物的制备，开发了许多有价值的形成五元碳环的反应。文献上称这些反应是多有价值的形成五元碳环的反应。文献上称这些反应是cyclopentanelationcy

10、clopentanelation( (环戊烷成环反应环戊烷成环反应) )总体说来，总体说来，五元环一般是通过分子内环化反应而制五元环一般是通过分子内环化反应而制备的。备的。1,4-1,4-、1,5-1,5-二羰基化合物分子内的羟醛缩二羰基化合物分子内的羟醛缩合或酯缩合反应是形成五元环最一般的方法。合或酯缩合反应是形成五元环最一般的方法。如如果所用的二羰基化合物本身是环结构的，反应结果所用的二羰基化合物本身是环结构的，反应结果可得稠合的五元环化合物。果可得稠合的五元环化合物。2022-5-2171)2)COOROROOCBuOKtOOROOCOH-73%1)2)HOOCCOOHCH3NO2 Al

11、Cl3C2H5COCl1)2)OClOOClOOOOOClH2O80%OOOAlCl3OAcOOOH2O,HOAc12hr 80%OO例如例如2-2-甲基甲基-1,3-1,3-环戊二酮可用下列方法合成：环戊二酮可用下列方法合成：1)2)COOROROOCBuOKtOOROOCOH-73%1)2)HOOCCOOHCH3NO2 AlCl3C2H5COCl1)2)OClOOClOOOOOClH2O80%OOOAlCl3OAcOOOH2O,HOAc12hr 80%OO2022-5-218 2022-5-219 CNCNNaNHCN1)OH-2)H+OCOOHO2022-5-220另一个形成六元环的反应

12、是另一个形成六元环的反应是RobinsonRobinson增环反应增环反应。环酮与。环酮与 , , - -不饱和酮或不饱和酮或 - -氨基酮的季铵盐，在曼尼希碱存在下经历氨基酮的季铵盐，在曼尼希碱存在下经历MichaelMichael加成反应，首先在酮的加成反应，首先在酮的 - -位引入烃基，然后再进一位引入烃基，然后再进一步发生分子内羟醛缩合，形成一个与原料并接的稠六元环化步发生分子内羟醛缩合，形成一个与原料并接的稠六元环化合物，后者失水而成双环合物，后者失水而成双环 , , - -不饱和酮。一些典型实例如下：不饱和酮。一些典型实例如下：OOCH3COCH2CH2N(CH3)3INaNH2

13、H2O1)2)OCH2=CHCOCH3C2H5ONa/C2H5OHOOOHOO2022-5-221形成六元环最重要的方法是双烯合成反应形成六元环最重要的方法是双烯合成反应。该反应又称为该反应又称为Diels-AlderDiels-Alder反应。反应。是共轭双烯与烯烃在加热条件下在两头彼此加成，得环是共轭双烯与烯烃在加热条件下在两头彼此加成，得环己烯衍生物。己烯衍生物。其中，共轭双烯称为双烯组分，烯烃称为亲双烯组分。其中，共轭双烯称为双烯组分，烯烃称为亲双烯组分。反应按协同方式进行。两种组分通过六元环过渡态一步反应按协同方式进行。两种组分通过六元环过渡态一步成环，没有中间体，这种反应称为成环，

14、没有中间体，这种反应称为周环反应周环反应。反应的协同性必然导致反应的协同性必然导致立体化学的专一性立体化学的专一性。双烯体双烯体 亲双烯体亲双烯体 加合物加合物 CO2EtCO2EtHH+HHCO2EtCO2Et(a) 构型保持构型保持 同向加成同向加成2022-5-222CCH2HCO2MeCOORHCOORH76%24%内型产物为主内型产物为主环戊二烯与亲双烯体的环戊二烯与亲双烯体的Diels-Alder反应，产物以内型为主。反应，产物以内型为主。（b）产物以内型为主）产物以内型为主2022-5-223双烯合成中，存在着取代基电子效应的双烯合成中，存在着取代基电子效应的显著影响。显著影响。

15、带有带有给电子取代基的双烯组分可加速反给电子取代基的双烯组分可加速反应应，而吸电子取代基则使反应速度减小。，而吸电子取代基则使反应速度减小。反之，在反之，在亲双烯组分中，吸电子基团加亲双烯组分中，吸电子基团加速反应速反应，给电子基团抑制反应。，给电子基团抑制反应。双烯合成是可逆反应。双烯合成是可逆反应。在一定条件下环在一定条件下环己烯衍生物可分解为丁二烯和乙烯衍生己烯衍生物可分解为丁二烯和乙烯衍生物。物。2022-5-224（c）Diels-Alder反应的定向作用反应的定向作用PhCHOPhCHOPhCHOH3CCHOCHOCH3H3CCHOCHO+CHO+少量少量主要产物主要产物主要产物主

16、要产物少量少量邻、间位取代，以邻、间位取代，以邻位邻位为主；为主；对、间位取代，以对、间位取代，以对位对位为主。为主。2022-5-225OOOOOO+多环芳烃也能发生双烯合成反应多环芳烃也能发生双烯合成反应。例如蒽、。例如蒽、 -乙烯萘等。乙烯萘等。2022-5-226除上述反应外，除上述反应外，苯及其衍生物的部分或全部氢化也是制备苯及其衍生物的部分或全部氢化也是制备六元脂环的一个重要手段。六元脂环的一个重要手段。在工业上，大量的苯用于制备在工业上，大量的苯用于制备环己烷，后者是生产合成纤维的重要原料。有关的反应在环己烷，后者是生产合成纤维的重要原料。有关的反应在还原反应一章中讨论。还原反应

17、一章中讨论。 近年来，形成六元环的方法获得了一些进展，下列是近年来，形成六元环的方法获得了一些进展，下列是一些较新的反应。一些较新的反应。OCH3OO73-75%OCH3CH3OCH2COCH2CH2OCH3OOMe+2022-5-227ClH3CCHCH2Cl(CH3O)2PCH2COCH2ROORCH3ClOSnBu3HO40-60%OCO2EtO+2022-5-228鲁齐卡鲁齐卡(Luzicka(Luzicka) )利用利用 , , - -二羧酸与二羧酸与ThOThO2 2共热的方法，首先合成共热的方法，首先合成了大环酮，该方法又称为了大环酮，该方法又称为LuzickaLuzicka环化

18、反应。其中最大的环达环化反应。其中最大的环达到到3434元。元。5 5、6 6元环的产率可达元环的产率可达8080，9 9 13 13元环产率非常低元环产率非常低(0.5(0.5左右左右) )，1313元环以上产率一般是元环以上产率一般是5-65-6。(CH2)nCO2HCO2HThO2(CH2)nCO2022-5-229uZieglerZiegler根据根据高度稀释的反应溶液，可减小分子间作用的机会，高度稀释的反应溶液，可减小分子间作用的机会，提高分子内反应的原理，在极稀的提高分子内反应的原理，在极稀的 , , - -二腈溶液中进行环化反二腈溶液中进行环化反应，应，经过一种与经过一种与Die

19、ckmannDieckmann反应类似的分子内缩合反应得环酮产反应类似的分子内缩合反应得环酮产物。根据所用二腈碳原子数不同，可得物。根据所用二腈碳原子数不同，可得5-335-33元环酮。该方法称元环酮。该方法称为为ZieglerZiegler反应反应。采用很稀的二腈醚溶液进行反应的目的是避免分子间反应的发采用很稀的二腈醚溶液进行反应的目的是避免分子间反应的发生。在该情况下，可获得较好的产率。该方法的收率比生。在该情况下，可获得较好的产率。该方法的收率比RuzickaRuzicka法好高。其中，法好高。其中，5 5 8 8元环的产率在元环的产率在9595以上，以上，14 14 3333元环的元环

20、的产率在产率在60 60 9090之间，但合成之间，但合成9 9 1313元环时产率很低，所以该元环时产率很低，所以该方法不适合方法不适合9 9 1313元环的合成。元环的合成。(CH2)nCH2CNCH2CNC6H5N(CH3)Li(CH2)nNLiCN1)H2SO42)-CO2(CH2)nO2022-5-230中环可由中环可由 , , - -二元酸酯的酮醇缩合二元酸酯的酮醇缩合( (acyloinacyloin condensation condensation) )来制备。该来制备。该反应称为反应称为BouvraultBouvrault反应反应。在金属钠的惰性无水溶剂中，两个酯基分别形成

21、自由基负离子，在金属钠的惰性无水溶剂中，两个酯基分别形成自由基负离子，然后相连接，所得中间体极性与钠作用成烯二醇钠，经水解然后相连接，所得中间体极性与钠作用成烯二醇钠，经水解得环状得环状 - -酮醇。酮醇。(CH2)nCOORCOORNa(CH2)nC C OOROOR(CH2)nCCOOROOR(CH2)nONaONaOH2n = 6-11(CH2)nCCHOHO+xylene2022-5-231分子内的分子内的酯缩合反应是酮醇缩合的主要竞争反应酯缩合反应是酮醇缩合的主要竞争反应，但可通，但可通过加入过加入(CH(CH3 3) )3 3SiClSiCl来抑制。该反应主要来抑制。该反应主要用用

22、于于8 8 1313元环的制元环的制备，为了防止分子间反应的发生，酮醇缩合需要在高度备，为了防止分子间反应的发生，酮醇缩合需要在高度稀释的条件下进行。例如：稀释的条件下进行。例如：CO2C2H5CO2C2H5Na, xyleneO1)2)H2OOH66%2022-5-2322022-5-233n苯系芳烃几乎都是以相应的母体为原料进行制备的，苯系芳烃几乎都是以相应的母体为原料进行制备的，极少含有合成苯环的情况。极少含有合成苯环的情况。n但杂环的合成正好与此相反，但杂环的合成正好与此相反，除少数自然界中存在较除少数自然界中存在较多的杂环母体可供应用外，几乎全部是由相应的链状化多的杂环母体可供应用外

23、，几乎全部是由相应的链状化合物环化而合成的。合物环化而合成的。n根据杂环的结构，选择适当的开链化合物为原料，先根据杂环的结构，选择适当的开链化合物为原料，先关环合成母体杂环，再通过取代基的引入或官能团的改关环合成母体杂环，再通过取代基的引入或官能团的改造，最后得到预期的产物。这是合成杂环的一般程序。造，最后得到预期的产物。这是合成杂环的一般程序。1.1.形成杂环的一般途径形成杂环的一般途径2022-5-234尽管由开链分子闭环尽管由开链分子闭环形成杂环形成杂环的反应多种多的反应多种多样，但是以环合时键的形成方式分类，一般样，但是以环合时键的形成方式分类，一般有三种类型有三种类型( (1)1)通

24、过碳杂键形成的环合，通过碳杂键形成的环合，(2)(2)通过碳杂键和碳碳键形成的环合，通过碳杂键和碳碳键形成的环合，(3)(3)只通过碳碳键形成的环合。只通过碳碳键形成的环合。由于碳杂键的形成一般比碳碳键的形成由于碳杂键的形成一般比碳碳键的形成容易，所以单纯通过碳碳键的形成而关环容易，所以单纯通过碳碳键的形成而关环的情况很少，一般以前两种方式最常见。的情况很少，一般以前两种方式最常见。2022-5-235 以含一个和两个杂原子以含一个和两个杂原子(Z)(Z)的五、六元杂环为例，的五、六元杂环为例，其成环方式可用下列图表示。图中虚线表示形成新键。其成环方式可用下列图表示。图中虚线表示形成新键。第一

25、种环化方式：第一种环化方式：第二种环化方式：第二种环化方式：CCCCzCCCCCzCCCCzCCCCCz2022-5-236从图中可知，大多数杂环的形成是通过碳杂键或者通过碳从图中可知，大多数杂环的形成是通过碳杂键或者通过碳杂键和碳碳键的形成而实现的。杂键和碳碳键的形成而实现的。大多数碳杂键可通过大多数碳杂键可通过相应的杂原子向羰基碳原子亲核进攻而生成，相应的杂原子向羰基碳原子亲核进攻而生成，例如下列反应。例如下列反应。OSSOHOOH2NNOHHNHOHH+碳碳键也可由羰基化合物的缩合生成。碳碳键也可由羰基化合物的缩合生成。S2022-5-237综上所述，可得五和六元杂环按两种环合方式成环的

26、一般途径综上所述，可得五和六元杂环按两种环合方式成环的一般途径第一种环合方式：第一种环合方式：OOZH2ZOOZOHHOZOOZH2ZOHHOZOHOHZ2022-5-238第二种环合方式：第二种环合方式：OZHRHOHZHORHOHHZROOHH2ZZHOHOZ2022-5-239如果原料中另外再含杂原子，通过上述途径可以合成如果原料中另外再含杂原子，通过上述途径可以合成含多个杂原子的杂环，例如：含多个杂原子的杂环，例如：XHOOOONHNH2H2ZzNNX+1,3-diazolespyrimidines(1，3-二唑二唑)嘧啶嘧啶 2022-5-2402. 2. 个别杂环的合成（自学）个别杂环的合成（自学）以以1,4-1,4-二羰基化合物为原料，按第一种成环方式生成呋喃、二羰基化合物为原料