药物分析——气雾剂

1、第第14章章 气雾剂、喷雾剂、粉雾剂气雾剂、喷雾剂、粉雾剂一、定义一、定义l指一种或几种药物经特殊装置给药后，药物经呼吸指一种或几种药物经特殊装置给药后，药物经呼吸道深部、腔道黏膜或皮肤等体表发挥全身或局部作道深部、腔道黏膜或皮肤等体表发挥全身或局部作用的一种给药体系。用的一种给药体系。l气雾剂（气雾剂（aerosolsaerosols）rsl 借助抛射剂产生借助抛射剂产生的压力的压力l喷雾剂（喷雾剂（spaysspays） sprei 高压气体、超声振动高压气体、超声振动或其他方法或其他方法l粉雾剂（粉雾剂（power aerosolspower aerosols）paud 由患者自由患者自

2、主吸入或借助适宜装置喷出主吸入或借助适宜装置喷出第一节第一节 概述概述二、研究热点及产品二、研究热点及产品l 近年来药剂学研究热点，研究的药物包括近年来药剂学研究热点，研究的药物包括局部治疗药、抗生素、抗病毒、抗肿瘤、蛋白局部治疗药、抗生素、抗病毒、抗肿瘤、蛋白质与多肽药质与多肽药l 局部治疗药局部治疗药云南白药气雾剂止痛云南白药气雾剂止痛l 降钙素鼻腔喷雾剂降钙素鼻腔喷雾剂治疗骨质疏松治疗骨质疏松l 布地奈德鼻腔喷雾剂布地奈德鼻腔喷雾剂过敏性鼻炎过敏性鼻炎l 沙丁醇胺气雾剂沙丁醇胺气雾剂支气管哮喘支气管哮喘l 胰岛素气雾剂、喷雾剂及粉末吸入剂胰岛素气雾剂、喷雾剂及粉末吸入剂l 疫苗和其他生物

3、制品疫苗和其他生物制品三、气雾剂的肺部吸收三、气雾剂的肺部吸收三、气雾剂的肺部吸收三、气雾剂的肺部吸收l 肺部吸收：吸收速度快肺部吸收：吸收速度快速效速效l 影响吸收的因素：影响吸收的因素：l 呼吸的气流呼吸的气流l 微粒的大小微粒的大小l 药物的性质药物的性质a.a.吸收表面积大吸收表面积大; ;b.b.丰富的毛细血管丰富的毛细血管c.c.肺泡表面到毛细血肺泡表面到毛细血管的转运距离短管的转运距离短沉积率与呼吸量成正比，而与沉积率与呼吸量成正比，而与呼吸频率呈反比。通常缓慢而呼吸频率呈反比。通常缓慢而长时间的吸气可获得较大的肺长时间的吸气可获得较大的肺泡沉积率。泡沉积率。 较粗较粗吸收少且慢

4、；吸收少且慢；太细太细肺沉积率低肺沉积率低 ；较好较好一般在一般在0.5-50.5-5m m 分子量分子量小分子药物吸收快；小分子药物吸收快；脂溶性脂溶性LogPLogP较大的药物吸收迅速；较大的药物吸收迅速；吸湿性吸湿性吸湿性大妨碍药物吸收吸湿性大妨碍药物吸收溶解性溶解性在呼吸系统有适当溶解度的药物吸收在呼吸系统有适当溶解度的药物吸收 较好较好 吸入型气雾剂在肺部的吸收吸入型气雾剂在肺部的吸收肺泡：肺泡：3-43-4亿个，亿个，4040m m大，肺大，肺总表面积达总表面积达140m140m2 2，体表的，体表的7070倍倍肺泡上的毛细血管：致密、肺泡上的毛细血管：致密、肺泡表面到毛细血管内距

5、离肺泡表面到毛细血管内距离大约为大约为1 1m m一、定义到到达达用用药药部位，起局部位，起局部或全身作用。部或全身作用。 第二节第二节 气雾剂气雾剂（aerosolaerosol）二、气雾剂的特点优点不足1.具速效和定位作用；2.可保持清洁无菌状态，增加稳定性；3.使用方便，避免胃肠破坏和肝首过效应；4.定量准确（定量阀门） 1.需特殊装置及设备，成本高；2.受伤皮肤多次使用可引起不适和刺激；3.有一定危险性和毒性。 l按分散系统分按分散系统分l溶液型：溶液型：药物溶解在抛射剂中药物溶解在抛射剂中l混悬型：混悬型：药物分散在抛射剂中药物分散在抛射剂中 l乳剂型：乳剂型：药物水溶液与抛射剂制成

6、乳剂药物水溶液与抛射剂制成乳剂l 按组成分按组成分l二相气雾剂二相气雾剂溶液型（气液两相）溶液型（气液两相）l三相气雾剂三相气雾剂混悬型（气混悬型（气- -液液- -固）和乳剂型（气固）和乳剂型（气- -液液- -液）液）l 按用途分按用途分l呼吸道吸入用气雾剂呼吸道吸入用气雾剂肺部肺部l皮肤和黏膜用气雾剂皮肤和黏膜用气雾剂l空间消毒用气雾剂空间消毒用气雾剂三、分类三、分类 1.按相和溶液组成分类按相和溶液组成分类 ）溶液型溶液型 ） W/O 乳乳剂型；剂型； O/W 乳乳剂型剂型 ）混悬型混悬型2.按用途分类按用途分类 l呼吸道吸入用气雾剂呼吸道吸入用气雾剂肺部肺部l皮肤和黏膜用气雾剂皮肤和

7、黏膜用气雾剂l空间消毒用气雾剂空间消毒用气雾剂 三、分类三、分类 溶液溶液型型 雾状气雾剂雾状气雾剂气相（气相（P）液相（液相（P+D）抛射剂的蒸气抛射剂的蒸气抛射剂药物形成的溶液抛射剂药物形成的溶液气相（气相（P P）液相（液相（O/WO/W）O: P(+D)O: P(+D)W: W: 水水(+(+D)D)内相蒸内相蒸发发泡沫状泡沫状O/W O/W 乳乳剂型剂型喷喷射射为为泡沫状泡沫状油相油相( (内）内）水相（外）水相（外）W/OW/O乳乳剂型剂型 喷喷射射时为时为液流液流W: 水水(+D)气相（气相（P）液相（液相（W/O）O: P(+D)外相蒸外相蒸发发液流液流油相油相（ （外外） ）

8、水相（水相（内内） ）混悬型混悬型 喷出物为细粉状喷出物为细粉状 粉末气雾剂粉末气雾剂气相（气相（P）液相（液相（S/O）S: D O: P外相蒸外相蒸发发烟雾烟雾状状l抛射剂抛射剂（喷射药物的动力，有时兼溶剂）（喷射药物的动力，有时兼溶剂）l工作原理：工作原理：液化气体处于一种高压状态，一旦阀门液化气体处于一种高压状态，一旦阀门开放，压力突然降低，急剧气化，喷出。开放，压力突然降低，急剧气化，喷出。l药物与附加剂药物与附加剂l耐压容器和阀门系统耐压容器和阀门系统四、基本组成四、基本组成（一）抛射剂（一）抛射剂（propellantspropellants）1.1.定义：定义： 是喷射药液的是

9、喷射药液的动力动力，是气雾剂中供是气雾剂中供给推动力的组成都分，给推动力的组成都分，有时兼有药物有时兼有药物溶剂溶剂的作用。的作用。2.2.抛射剂的要求：抛射剂的要求： 在常温下的蒸气压应大于大气压；在常温下的蒸气压应大于大气压； 应无毒、无致敏性和刺激性；应无毒、无致敏性和刺激性； 惰性，不与药物等发生反应；惰性，不与药物等发生反应； 不易燃、不易爆；不易燃、不易爆； 无色、无臭、无味，价廉易得。无色、无臭、无味，价廉易得。（一）抛射剂（一）抛射剂（propellantspropellants）3.3.分类分类l氟氯烷烃类氟氯烷烃类（氟利昂（氟利昂FreonFreon，沸点低，性质稳定，国内

10、常用，沸点低，性质稳定，国内常用F F1111 F F1212F F114114) )l氢氟烷烃类氢氟烷烃类（HFA-134aHFA-134a，HFA-227HFA-227，用于吸入型气雾剂，如沙丁，用于吸入型气雾剂，如沙丁胺醇胺醇) )l碳氢化合物碳氢化合物( (丙烷，正丁烷等，稳定、毒性小，但易燃易爆，故丙烷，正丁烷等，稳定、毒性小，但易燃易爆，故常与氟利昂合用）常与氟利昂合用）l压缩气体压缩气体（二氧化碳、氮气、一氧化氮等，性质稳定，不燃烧，（二氧化碳、氮气、一氧化氮等，性质稳定，不燃烧，较安全，常用于喷雾剂）较安全，常用于喷雾剂）血中达一定浓度时血中达一定浓度时对心脏有副作用对心脏有副

11、作用破坏臭氧层，已逐破坏臭氧层，已逐渐被渐被禁用禁用2.2.抛射剂用量抛射剂用量l溶液型溶液型：20-7020-70，根据所需粒径调节用量（，根据所需粒径调节用量（1-51-5m, m, 用用量多；量多；50-20050-200m,6-10%)m,6-10%)l混悬型混悬型：腔道给药腔道给药(30-45%(30-45%）；吸入给药（）；吸入给药（9999）l乳剂型：乳剂型：8-108-10，甚至，甚至2525喷射能力喷射能力取决于取决于抛射剂用量抛射剂用量及及自身蒸汽压自身蒸汽压抛射剂对气雾剂性能的影响：抛射剂对气雾剂性能的影响：抛射剂种类：种类不同，蒸汽压不同，喷射能力不同，喷出液滴的粗细抛

12、射剂种类：种类不同，蒸汽压不同，喷射能力不同，喷出液滴的粗细不同不同抛射剂用量：用量越大，蒸汽压越高，喷射能力越强，喷出的液滴就越抛射剂用量：用量越大，蒸汽压越高，喷射能力越强，喷出的液滴就越细细（二）药物与附加剂（二）药物与附加剂l药物药物呼吸道、心血管、解痉药、烧伤用药、多肽类等呼吸道、心血管、解痉药、烧伤用药、多肽类等l附加剂附加剂潜溶剂、润湿剂、乳化剂、稳定剂、防腐剂等潜溶剂、润湿剂、乳化剂、稳定剂、防腐剂等 二相型气雾剂二相型气雾剂溶液型溶液型: :可加乙醇、丙二醇等作潜溶剂可加乙醇、丙二醇等作潜溶剂 三相型气雾剂三相型气雾剂混悬型：可加固体润湿剂如滑石粉混悬型：可加固体润湿剂如滑石

13、粉乳剂型：应加乳化剂乳剂型：应加乳化剂（三）气雾剂的装置（三）气雾剂的装置l耐压容器耐压容器l玻璃容器：性质稳定，但耐压和耐撞击性差。玻璃容器：性质稳定，但耐压和耐撞击性差。l金属容器：耐压性强，但对药液不稳定。金属容器：耐压性强，但对药液不稳定。l阀门系统阀门系统 要求：不与药物和抛射剂要求：不与药物和抛射剂起作用，耐压，轻便，价廉起作用，耐压，轻便，价廉等。等。功能：功能：密封和提供药液喷射的通道。 要求：要求：对内容物惰性，具有并保持适当强度，所有部件需加工精密。l 封帽封帽 l 阀门杆阀门杆( (轴芯轴芯) )l 内孔内孔( (出药孔出药孔) ) l 膨胀室膨胀室 l 橡胶封圈橡胶封圈

14、 l 弹簧弹簧 l 定量杯定量杯( (室室) ) l 浸入管浸入管 l 推动钮推动钮 定量阀门系统的结构与组成定量阀门系统的结构与组成：五、制备工艺五、制备工艺容器和阀门的处理与装配容器和阀门的处理与装配药物的配制与分装药物的配制与分装填充抛射剂填充抛射剂质量检查质量检查包装包装成品成品避菌环境下配制避菌环境下配制a.a.压灌压灌法法: :操作压力操作压力68.65-105.97568.65-105.975kPakPa。设备。设备简单，损耗少，无需低温；但速度慢，成品压简单，损耗少，无需低温；但速度慢，成品压力变化较大力变化较大b.b.冷灌冷灌法：药液法：药液(-20),(-20),抛射剂抛射

15、剂( (低于沸点低于沸点55以上）。速度快，对阀门无影响，成品压力稳以上）。速度快，对阀门无影响，成品压力稳定定a.a.玻璃搪瓷玻璃搪瓷: :洗净烘干，预热洗净烘干，预热120-130120-130，沾塑料黏液，倒置，沾塑料黏液，倒置，150-170150-170，15min15min。b.b.阀门阀门：橡胶：橡胶(75(75乙醇，乙醇，24h),24h),塑料和尼塑料和尼龙龙( (9595乙醇乙醇),),不锈钢不锈钢(1-3%(1-3%碱液碱液, 10-30 , 10-30 min,min,水洗水洗, 95, 95乙醇乙醇) )灌装过程 1气雾罐、 铝/马口铁；2导入袋阀；3封口 &

16、 盖下充气；4压力检测；5灌液；6重量检测；7促动器/ 盖的安装；8使用 filling machineSPECIALTY PACKAGINGaerosol can filling machine六、气六、气雾剂雾剂的的质量评定质量评定 安全、漏气检查安全、漏气检查 装量与异物检查装量与异物检查 喷射速度和喷出总量检查喷射速度和喷出总量检查 喷射总次与喷射主药含量检查喷射总次与喷射主药含量检查 喷雾的药物粒度和雾滴大小的测定喷雾的药物粒度和雾滴大小的测定 有效部位沉积量检查有效部位沉积量检查 微生物限度微生物限度 无菌检查无菌检查喷雾剂喷雾剂(nebula)(nebula)： 系指含系指含药药

17、溶液、乳状液或混溶液、乳状液或混悬悬液填充与、液填充与、于特制的装置中，使用于特制的装置中，使用时时借助手借助手动泵动泵的的压压力、高力、高压压气体、超声振气体、超声振动动或其他方法将内容物呈或其他方法将内容物呈雾雾状物状物释释出，用于肺部吸入或直接出，用于肺部吸入或直接喷喷至腔道黏膜、皮肤至腔道黏膜、皮肤及空及空间间消毒的制消毒的制剂剂。装置装置 喷雾喷雾装置主要装置主要结结构构为喷为喷射用射用阀门阀门系系统统。喷雾剂喷雾剂的的质质量量评评价价： 1 1、喷雾剂应标喷雾剂应标明：明： 每瓶的装量每瓶的装量 主主药药含量、含量、总喷总喷次次 贮贮藏条件藏条件2 2、检查检查内容内容类类似气似气

18、雾剂雾剂： 每瓶每瓶总喷总喷次、每次、每喷喷量、每主量、每主药药含量含量 装量装量 微生物限度微生物限度 无菌无菌吸入粉吸入粉雾剂雾剂(aerosol of micropowders for inspiration)(aerosol of micropowders for inspiration): : 系指微粉化系指微粉化药药物与物与载载体体( (或无或无) )以胶囊、泡囊或多以胶囊、泡囊或多剂剂量量储库储库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动动吸入吸入雾雾化化药药物的制物的制剂剂。 使用方便、不含抛射使用方便、不含抛射剂剂、药药物呈粉末，物呈粉末，稳稳定性好，干定性好，干扰扰少少 粉粉雾剂应雾剂应特特别别注意防止吸潮，置于凉暗注意防止吸潮，