益生菌用于儿童呼吸道感染的研究进展

1、益生菌用于儿童呼吸道感染的研究进展内容呼吸道感染是儿科最常见的疾病儿科门诊患儿年龄构成比(N=86277)呼吸感染占儿科门诊疾病的比例(N=86277)百分率（%）中国实用医刊.2014;41(14):56-7.儿童使用抗菌药物面临严重的风险v 耳毒性危害v 肝肾等脏器危害v 益生菌群破坏v 抗生素滥用引起各种不良反应（神经系统及血液系统损害等）v 细菌抗药性的产生药学与临床研究.2010;18(3):307-9.人体菌群或共生菌群v 正常微生物群(normal microflora） 共生细菌群（commensal bacteria）共生微生物群（commensal microbiota ）

2、 微生物群或菌群（microbiota）v 数量：为1014，是人体细胞10倍,重量约1271克，相当于肝脏的体积v 种类：1000余种，分属7个菌门：厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门、梭杆菌门、酸杆菌门和疣微菌门v 微生态学：研究宿主与其正常微生物群相互关系人是与共生微生物构成的“超级生物体”Nat Rev Microbiol. 2013;11(9):639-47. 人类健康受宿主、微生物群与环境的影响人体菌群和微生物组研究成为国际热点p 微生物组2010年被Nature杂志预测为未来十年科学的走向之一p 微生物组学与疾病列入Nature2013年“新年新科学”论文发表数量迅速增加论文

3、发表数量迅速增加n 人类是一个超级生物体(superorganism), 由细菌和人体自身共同组成n 对认识人类健康与疾病、疾病的临床诊断和治疗有深远的意义上呼吸道菌群的建立及其演变v 胎儿的呼吸道是无菌的v 至出生28天(1月龄)时，咽部定植细菌形成以甲型溶血或溶血性链球菌为主要优势菌群（约占73%）、奈瑟菌为亚优势菌群（约占30%），包括由棒状杆菌属、葡萄球菌属、白色念珠菌、厌氧链球菌群和梭杆菌属组成的鼻咽部菌群，此时的这些菌群的组成已基本达到正常成人水平v 鼻咽部的优势菌群对维持上呼吸道的菌群稳定起主要的作用，如甲型溶血性链球菌（S.viridans）能够抑制肺炎链球菌（S.pneamo

4、niae）和化脓性链球菌（S.pyogenic）的过度生长，化脓性链球菌（A组溶血性）能够抑制金黄色葡萄球菌的过度生长，乳糖奈瑟球菌能够抑制脑膜炎奈瑟球菌的侵入和过度繁殖等正常人下呼吸道有细菌定植v 既往认为声门以下的气管、支气管树（下呼吸道）是没有细菌定植的v 支气管镜检查获取下呼吸道标本，如支气管肺泡灌冼液（BALF）技术的普及和不依赖细菌培养的16SrRNA细菌基因测序技术的应用v 在正常健康人的下呼吸道也有细菌定植，研究表明整个呼吸道菌群存在高度的同源性，下呼吸道菌群仅仅是上呼吸道菌群的一种延续v 在生物量上有所不同，从上呼吸道到下呼吸道，菌群数量逐渐减少肠道微生物在人体发挥多种重要功

5、能肠道微生物的关键功能膳食成分代谢胆固醇代谢胆汁酸肠肝循环维生素合成免疫系统调节肠蠕动Am J Gastroenterol Suppl.2012;1:41-6肠道微生物与免疫系统相互作用免疫系统和肠道微生物的相关作用Samuelson DR, et al. Front Microbiol. 2015 Oct 7;6:1085. 肠道菌群失调影响全身免疫反应Samuelson DR, et al. Front Microbiol. 2015 Oct 7;6:1085. 胃肠道菌群对机体免疫反应的调控影响的模型呼吸道病原体可进入消化道v 大量研究表明，沉积在小鼠鼻腔的液体、颗粒、甚至微生物，很短时

6、间后也能在消化道发现。事实上，少至25l的鼻腔接种物就能随后在消化道检出。v 因此，消化道最终会暴露于呼吸系统的任何病原体或抗原。v 这也表明，消化道黏膜免疫系统可以作为来自环境的抗原和微生物的一个主要传感器。Samuelson DR, et al. Front Microbiol. 2015 Oct 7;6:1085. 肠道菌群对呼吸道免疫产生影响肠-肺轴的概念图Samuelson DR, et al. Front Microbiol. 2015 Oct 7;6:1085. 肠道菌群对呼吸道的病毒感染有重要作用v 肠道微生物对呼吸道病毒（如流感）感染的调节和免疫反应具有至关重要的作用1,2。

7、v 对感染小鼠的实验研究显示，肠道微生物能直接影响病毒特异性CD4和CD8 T细胞亚群1,2 。v 肠道菌群提供了微生物信号或决定因素，这对免疫启动和形成病毒性肺炎反应至关重要1,3 。美国科学院院刊影响因子：9.674自然免疫学影响因子：20.004Samuelson DR, et al. Front Microbiol. 2015 Oct 7;6:1085. Ichinohe T, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(13):5354-9.Ichinohe T, et al. Nat Immunol. 2010;11(5):404-10.肠道

8、菌群对呼吸道的细菌感染有重要作用v 肠道微生物对呼吸道细菌感染的调节和免疫反应具有至关重要的作用1,2。v 肠道菌群缺乏与激活的IL-10介导的炎症低反应状态相伴随。在无菌小鼠，IL-10抑制炎症介质的生产和中性粒细胞的募集，有利于病菌（如肺炎克雷伯菌）生长和传播2。v LPS（细菌脂多糖）预处理的无菌小鼠能发生有效的炎症反应，导致细菌清除和提高感染时的生存率2。v 共生微生物通过促进对肺部病原体的正常炎症反应，维持宿主对感染性病原体的防御能力1。免疫学杂志影响因子：4.922Samuelson DR, et al. Front Microbiol. 2015 Oct 7;6:1085. Fa

9、gundes CT, et al. J Immunol. 2012;188(3):1411-20.内容微生态制剂全新的管理策略微生态制剂（microecological preparation）又称微生态调节剂，是根据微生态学原理，利用对宿主有益的正常微生物或其促进物质制备成的制剂，具有维持或调整微生态平衡，防治疾病和增进宿主健康的作用。中国实用儿科杂志.2011;26(1):20-3.抓住儿童的菌群调节关键期人生的前3年是针对菌群调节以改善儿童生长发育和促进健康，给予饮食干预的最关键时期。Rodrguez JM, et al. Microb Ecol Health Dis. 2015 Feb

10、 2;26:26050.益生菌作用机制-黏膜免疫系统骨髓胸腺中枢淋巴器官淋巴结和脾 粘膜相关淋巴组织(MALT)支气管粘膜相关淋巴组织 BALT鼻粘膜相关淋巴组织 NALT益生菌抗呼吸道病毒的作用机制益生菌在呼吸道病毒感染中可能的抗病毒作用机制示意图Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2014;33(8):1289-302. 益生菌预防呼吸道细菌感染的作用机制Licciardi PV, et al. PLoS Pathog. 2012;8(6):e1002652.益生菌预防肺炎球菌感染的生物学效应模式益生菌预防儿童上呼吸道感染有多项研究BMC Infect Dis

11、. 2014 Apr 10;14:194. Cochrane综述：益生菌预防急性上呼吸道感染v 筛选标准： 随机、对照试验 (RCTs) ，比较益生菌和安慰剂预防急性URTIs的疗效和安全性v 入选试验： 有效记录737个，最后确定了12项研究（n=3720）进行荟萃分析v 主要结果/结论： 在降低受试者急性URTI发生次数，一次急性URTI的平均持续时间，使用抗生素和感冒相关缺课方面，益生菌优于安慰剂 说明益生菌预防急性URTI可能比安慰剂更有效 益生菌的副作用轻微，最常见的是胃肠道症状Cochrane Database Syst Rev. 2015 Feb 3;2:CD006895.益生菌

12、显著降低儿童急性URTI发生次数ITT analysis: probiotics versus placebo The number of participants who experienced URTI episodes: at least 1 eventCochrane Database Syst Rev. 2015 Feb 3;2:CD006895.益生菌显著减少使用抗生素的人数ITT analysis: probiotics versus placebo The number of participants who used antibioticsCochrane Database

13、Syst Rev. 2015 Feb 3;2:CD006895.益生菌用于儿童，副作用发生次数与安慰剂相当Cochrane Database Syst Rev. 2015 Feb 3;2:CD006895.ITT analysis: probiotics versus placebo The number of side effects内容可用于婴幼儿的菌种名单（by Dec.2014）菌种名称拉丁学名菌株号嗜酸乳杆菌1Lactobacillus acidophilusNCFM动物双歧杆菌Bifidobacterium animalisBb-12乳双歧杆菌Bifidobacterium lac

14、tisHN019Bi-07鼠李糖乳杆菌Lactobacillus rhamnosusLGGHN001罗伊氏乳杆菌Lactobacillus reuteriDSM179381. 仅限用于1岁以上幼儿的食品 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会批准Page 30益生菌分级Page 31施保利通复合益生菌粉固体饮料LGG+BB12 双益生菌组合低聚半乳糖+低聚果糖 双益生元组合菌株100%丹麦（科汉森）原装进口LGG+Bb-12增加彼此在肠道黏膜的黏附能力v 肠道感染的第一步是病原菌黏附于黏膜表面，肠道菌群失调。v 益生菌黏附于黏膜的能力也非常重要，LGG+Bb-12联用能增加彼此在大肠黏膜的黏附

15、能力。LGG+Bb-12联用可降低致病菌对所有肠道黏膜的黏附（P0.05，主要体现在占位机制上）。v 这种益生菌联合对平衡疾病相关的肠道菌群失调十分有用。Curr Microbiol. 2007;55(3):260-5.荟萃分析：LGG预防儿童呼吸道感染l纳入标准：研究补充LGG预防儿童呼吸道感染（研究者定义）效果的所有随机对照试验0-18岁来自社区的儿童干预手段为LGG或LGG加其他益生菌，以任何剂型或剂量，对照组为安慰剂或没有干预l最终有4项RCTs，包括1805名患儿满足纳入标准Indian Pediatr. 2013 Apr;50(4):377-81.LGG显著降低儿童急性中耳炎风险试

16、验组对照组风险比风险比研究或亚组事件总数事件总数M-H,Random,95%CIM-H,Random,95%CI急性中耳炎Hatakka 2001792521012610.810.64, 1.03Hojsak 20108139131420.630.27, 1.47Kukkonen 200870468894710.790.59, 1.05Rautava 200973220400.440.21, 0.90合计(95%CI)8919140.760.64, 0.91事件总数164223异质性Chi2=2.77, df=3(P=0.43); I2=0%整体效果检验Z=3.06(P=0.002)0.1 0

17、.2 0.5 1 2 5 10LGG更优 Indian Pediatr. 2013 Apr;50(4):377-81.LGG显著减少儿童抗生素治疗试验组对照组风险比风险比研究或亚组事件总数事件总数M-H,Random,95%CIM-H,Random,95%CI抗生素治疗Hatakka 20011192521442610.860.72, 1.01Hojsak 201023139341420.690.43, 1.11Kukkonen 20081084681324710.820.66, 1.03Rautava 2009103224400.520.29, 0.92合计(95%CI)8919140.80

18、0.71, 0.91事件总数260334异质性Chi2=3.16, df=3(P=0.37); I2=5%整体效果检验Z=3.31(P=0.0009)0.1 0.2 0.5 1 2 5 10LGG更优 Indian Pediatr. 2013 Apr;50(4):377-81.Bb-12显著预防婴幼儿呼吸道感染出生后8个月发生呼吸道感染百分率（%）*P=0.014益生菌预防婴幼儿呼吸道感染的疗效Br J Nutr. 2011;105(3):409-16.随机、双盲、对照试验，69名1个月的新生儿随机分组，通过缓释奶嘴服用Bb-12益生菌片（11010CFU/日）+木糖醇片或单独服用木糖醇片，至出生第8个月。Bb-12显著降低婴幼儿呼吸道感染风险Pediatr Res. 2016 Jan;79(1-1):65-9.2岁前自发报告的呼吸道感染患病率呼吸道感染患病率（%）*P=0.033随机、双盲、对照试验，109名1个月的新生儿通过缓释奶