浅谈对糖尿病周围神经病变修改

1、会计学1浅谈对糖尿病周围神经病变修改浅谈对糖尿病周围神经病变修改遗传因素遗传因素蛋白激酶蛋白激酶C C活化学说活化学说多元醇通路的激活多元醇通路的激活氧化应激氧化应激糖基化终产物（糖基化终产物（AGEsAGEs）细胞因子细胞因子生长因子生长因子内皮素内皮素糖尿病神经病变的发病机制糖尿病神经病变的发病机制糖尿病神经性病变发病机制的最新研究糖尿病神经性病变发病机制的最新研究糖尿病神经性病变的机制传统观点认为主要有种途径：多元醇通路的激活、己糖胺通路活性增高、蛋白激酶（）的激活 、蛋白糖基化终末产物（）形成增加背景：2001年，Brownlee博士在自然杂志上发表了关于糖尿病并发症的统一机制学说的论

2、文。并且在美国糖尿病协会2004年的年会上正式提出了这一学说，引起了热烈讨论，成为2004年糖尿病研究领域最引人注目的进展。统一机制学说提出，上述各种致糖尿病并发症的通路，可能系由一共同机制所激发。其核心就是高糖引起线粒体中超氧阴离子过度生其核心就是高糖引起线粒体中超氧阴离子过度生成，引起细胞发生氧化应激成，引起细胞发生氧化应激，从而激活上述致使细胞损伤的四条通路。过量的过氧化物抑制了催化糖分解的磷酸甘油醛脱氢酶（），使其他糖代谢途径活性增加。此时细胞内磷酸二羟丙酮（）转变为增加，激活；丙糖过多转化为的前体甲基乙二醛；磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途径。氧化应激反应最值得注意的就是多元

3、醇通路的异常激活氧化应激反应最值得注意的就是多元醇通路的异常激活u正常情况下，细胞内葡萄糖仅有约正常情况下，细胞内葡萄糖仅有约5% 5% 进入多元醇通路进入多元醇通路u糖尿病病理状态下，该通路糖尿病病理状态下，该通路异常激活异常激活，约，约30% 30% 的葡萄糖进的葡萄糖进入此通路入此通路u从最大限度上防止氧化应激反应的发生，除了降低血糖以外从最大限度上防止氧化应激反应的发生，除了降低血糖以外，就必须要抑制醛糖还原酶的活性就必须要抑制醛糖还原酶的活性。目前最新的药物进展也。目前最新的药物进展也体现了这一思想体现了这一思想多元醇代谢通路多元醇代谢通路DM 05101520一级预防一级预防糖尿病

4、的预防是降低糖尿病并发症的最好途径没有神经病变症状没有神经病变症状定期神经功能检查严格控制血糖、血压血糖控制较差或合并有大血管病变的，早期应用阿司匹林或其它改善微循环药物二级预防二级预防有轻度神经病变症状有轻度神经病变症状糖尿病神经病变的治疗糖尿病神经病变的治疗针对发病机理治疗，如依帕依帕司他司他、硫辛酸.甲钴胺改善微循环必要时针对症状治疗 多口服药物治疗有严重神经病变症状有严重神经病变症状针对发病机理治疗，如依帕司他依帕司他、硫辛酸、甲钴胺改善微循环针对症状治疗症状严重时期需要药物静脉 注射治疗25年年症状或体征多为对称性由远端向近端逐渐发展症状或体征多为对称性由远端向近端逐渐发展更为典型的

5、则表现为手套或袜套状更为典型的则表现为手套或袜套状 0期期 1期期 2期期 3期期 无糖尿病神经病变无糖尿病神经病变 NCV异常异常 无体征和症状无体征和症状 无症状性神经病变无症状性神经病变 残疾性神经病变残疾性神经病变 症状性神经病变症状性神经病变致残：溃疡致残：溃疡; 变形变形; 非创伤性截肢非创伤性截肢 NCV及体征和症状异常及体征和症状异常50% 38% 8-12% 1-3% NCV异常异常 伴体征和症状异常伴体征和症状异常糖尿病周围神经病变分期糖尿病周围神经病变分期糖尿病神经性病变的分期也是病情的持续发展过程，目前的治疗是从2期开始的，也就是在病人已经出现了病变症状后才开始治疗的。

6、0期1期2期3期传统的治疗是从二期开始的 思考：从1期开始治疗是否可行？从从1期进行防治是否有理论基础？期进行防治是否有理论基础？疾病的防治首先要从基础的病理学上去探讨研究认为，糖尿病神经病变的发生与下列因素有关。（一）遗传因素（二）缺血及缺氧性因素（三）氧化应激： （四）多元醇通路过度活跃 （五）晚期糖基化终末产物（AGE）-AGE受体-核因子（AGE- RAGE-NF-KB）（六）蛋白激酶C( PKC) 的激活:（七）必需脂肪酸代谢异常（八）神经生成营养因子：包括神经生长因子（NGF）、IGF- 1等。葡萄糖葡萄糖醛糖还原酶醛糖还原酶NADP+NADPHGSSGGSH谷胱甘肽还原酶谷胱甘肽

7、还原酶山梨醇脱氢酶山梨醇脱氢酶果果 糖糖山梨醇山梨醇NAD+ NADH体内自由体内自由基基 多元醇通路亢进的致病机制多元醇通路亢进的致病机制（氧化应激水平增加）（氧化应激水平增加）依帕司他有效治疗患者氧化应激葡萄糖醛糖还原酶NADP+NADPHGSSGGSH抑制谷胱甘肽还原酶依帕司他山梨醇脱氢酶果 糖山梨醇NAD+ NADH体内自由基Ref : Diabetologia(2004)47:541-548目前可以有效针对的病因目前可以有效针对的病因1、遗传因素、遗传因素 2、缺血及缺氧因素、缺血及缺氧因素?3、神经营养因子、神经营养因子4、氧化应激、氧化应激 XX2007年天津医科大学代谢病医院通

8、过为期3个月的临床观察对依帕司他的疗效进行评价主观症状：四肢麻木、疼痛等，按0分为 无不适感觉，1O分为自觉周围神经病变症状非常严重难以 忍受。由病人根据自我感受，逐项记录；神经系统体征： 由两名专业医师对腱反射减弱和感觉减退体征作记录，按 0分为正常，10分为明显异常，每次检查后，根据两位检查 者标记的数值，取其平均值为结果治疗前、治疗后2个 月、3个月各记录一次临床结果显示通过为期3个月的治疗，并与弥可保怍对 照，证明依帕司他对糖尿病周围神经病变有较好的疗效，不 仅能明显改善患者周围神经病变的自觉症状及体征，并且 能够使周围神经的传导速度明显提高，疗效与弥可保相似。对于依帕司他临床试验的总

9、结1、上海交通大学瑞金医院在依帕司他治疗糖尿病周围神经病变有效性 和安全性的临床研究中提示依帕司他对糖尿病周围神经病变有较好 的疗效，不仅能明显改善患者周围神经病变的主觉症状（有效率52%）及体征（有效率47%）， 并且能够使周围的传导速度明显提高，疗效 与甲钴胺相似（有效率分别为54%，39%）。2、首都医科大学天坛医院在糖尿病周围神经病变的药物治疗现况中 认为依帕司他还可改善DPN动物模型神经传导速度、神经纤维的水肿 及神经的形态学异常, 促进神经再生。依帕司他口服50mg, 每天3次, 对 减轻疼痛及改善神经电生理指标均有一定效果, 耐受性好。随机、双盲、平行、多中心临床研究随机、双盲、

10、平行、多中心临床研究(n=218)(n=218)改改善善率率参加单位：上海瑞金医院、参加单位：上海瑞金医院、 天津医科大学总院、天津代谢病医院、上海长征医院天津医科大学总院、天津代谢病医院、上海长征医院与甲钴胺对比与甲钴胺对比周围神经病症状及体征改善率周围神经病症状及体征改善率总结综合以上可见，1期就进行治疗是有着理论基础和临床效果证实的。从1期就进行治疗可以降低发病的可能性，并且醛糖还原酶抑制剂在国内也得到了认可。所以从病变的1期使用醛糖还原酶抑制剂如依帕司他，是一个防治糖尿病神经性病变的思路，这里大家可以去尝试一下。评价项目 显效 有效 无效 肢体麻木，疼痛，乏力等自觉症状 消失或明显改善

11、 轻度减轻好转 无改善甚至恶化TGSS评分 下降5分 下降3分 下降3分 症状或体征多为对称性由远端向近端逐渐发展症状或体征多为对称性由远端向近端逐渐发展更为典型的则表现为手套或袜套状更为典型的则表现为手套或袜套状 0期期 1期期 2期期 3期期 无糖尿病神经病变无糖尿病神经病变 NCV异常异常 无体征和症状无体征和症状 无症状性神经病变无症状性神经病变 残疾性神经病变残疾性神经病变 症状性神经病变症状性神经病变致残：溃疡致残：溃疡; 变形变形; 非创伤性截肢非创伤性截肢 NCV及体征和症状异常及体征和症状异常50% 38% 8-12% 1-3% NCV异常异常 伴体征和症状异常伴体征和症状异常糖尿病周围神经病变分期糖尿病周围神经病变分期2007年天津医科大学代谢病医院通过为期3个月的临床观察对依帕司他的疗效进行评价主观症状：四肢麻木、疼痛等，按0分为 无不适感觉，1O分为自觉周围神经病变症状非常严重难以 忍受。由病人根据自我感受，逐项记录；神经系统体征： 由两名专业医师对腱反射减弱和感觉减退体征作记录，按 0分为正常，10分为明显异常，每次检查后，根据两位检查 者标记的数值，取其平均值为结果治疗前、治疗后2个 月、3个月各记录一次总结综合以上可见，1期