Apa不良反应1

1、表2 .期、川期il.JA研究中发生牢三 5%的小良反应及发乍牢三 2%的 314 级不良反心850 mg qd 组 (N=223) 安慰剂组 (N=139)症狄全部3/4 级全部3/4 级n(%)n(%)n(%)n(%)般状况乏力 40(17.94)6(2.69)10(7.19)2(1.44)精神及神经系统头痛头疼头晕1 9(8.52)1(0.45)4(2.8810胃肠道系统腹泻 23(10.31)3(1.35)3(2.16)1(0.72)食欲减退 20(8.97)4(1.79)4(2.88)1(0.72)便潜 m20(8.97)011(7.91)1(0.72)吠.卜14(6.28)1(0.

2、45)8(5.76)1(0.72)腹痛 l l(4 93)3(1.35)9(6.47)1(0.72)恶心 11(4.93)1(0.45)8(5.76)1(0.72)消化道血5(2.24)3(1.35)5(3.60)4(2.881呼吸道、胸腔和纵隔声晋嘶 I 哑 15(6.73)02(1 44)0心血管系统血压升 i 商 h 81(36.32)12(5.38)7(5.04)0皮肤和皮下组织系统r 足综合征61(27.35)17(7.62)3(2.16)1(0.72)肾脏和泌尿系统蛋 I7l 尿 90(40.36)6(2.69)19(13.67) O 新陈代谢与营养状况低蛋白向症 低钾衄症 低磷血

3、症16(7.17)2(0.90)5(3.60) O8(3.59)2(0.90)5(3.6013(2.16)8(3.59)5(2.24)1(0.72)1(0.72)血液系统白细胞减少 粒细胞减少 血小板减少 札红蛋白降低83(37.22)3f1.35)73(32.74)11(4.93)52(23 .32)7(3.14)35(15.70)9(4.04)10(7.19)1(0.72)10(7.19)2(1.44)9(6.47)2(1.44)23(16.55)5(3.60)红细胞减少12(5.38)1(0.45)2(1.44) O实验室检查转氨酶升高40(17.94)12(5.38)13(9.35)2

4、(1.44)总胆红素升高碱性磷酸酶升高36(16.14)7(3.14)25(11.21)5(2.24)11(7.91)5(3.60)10(7.19)1(0.72)Y一谷氨酰转肽酶升高乳酸脱氢酶升高 12( 5.38)9(6.47)3(2.16)21f9.42)8(3.59)03(2 16)o特别关注的不良反应血压升高：在阿帕替尼治疗胃癌的III 期临床研究巾，试验组共62 例 (35.23%)忠者出现cf.压升高，其r; 8例为3级血压升高，未发生 4级m压升高：安慰剂组有 5 例出现吡压升高（5.49%），均为12级，无 3/4 级血压升高发生，两组均未出现高札压危象。发生血压升高的患者大多

5、在服药后 2 周左右发生，多数患者一般可通过合并使用降压药使向压升高得到良好控制。蛋白尿：在IU期临床研究中，试验组.jC 78例患者（44.32%）出现蛋白尿，其中 4 例为 3 级，未发生4 级蛋白尿；安慰剂组共15 例患者（16.48%）出现蛋白尿，均为 1/2 级，无34 级蛋白尿发生。蛋白尿搬存服药后3 周左右发生，町通过暂停给药或剂量下调而缓解。手足综合征：存ni 期临床研究中，试验组共49 例患者 （27.84%）发生手足综合征，其中 15 例为 3 级，末发生4 级手足综合征。安慰剂组有1 例患者 （110%）发生2级手足综合征。手足综合征多在服药后3周Z:右发牛，对症治疗可减

6、轻。出血：在III 期临床研究中，观察到的出血症状包括消化道出缸、呕血、咯血、大便潜血、尿潜血、皮肤出向点、肝转移灶破裂大出向等。试验组与对照组出缸的发生率分别为19.8g%、24.18%,巾重度出向.发生率分别为3.41%、7.6g%。发生大便潜血的患者一般在服药后第 1 周期内发牛。心脏毒性：在nI 期临床研究中，试验组和安慰剂组分别发生5 例（2.84%）和1例（- 0%）心电图异常，包括窦性心动过缓、部分ST-T改变、心率减慢、QT间期延长、急性心肌梗塞等。肝脏毒性：在III 期临床研究中，肝脏毒性包括服药后转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶、 v 一谷氨酰转肽酶、乳酸脱氢悔升高等，试验组与安

7、慰剂组发生情况无显著差别。肝酶异常多数在服药后第 2 周期开始时发生。【禁忌】对本品任何成份过敏者应禁用；对于有活动性出血、溃疡、肠穿孔、肠梗阻、人手术后30天内、药物不可控制的高血压、In-rv级心功能不全（NYHA标准） 、重度肝肾功能不全（ 4 级）患者应禁用。【注意事项】特别注意事项出血：VEGFR卬制剂类抗肿瘤药物有可能增加出向的风险。在阿帕替尼的Th III期临床研究中，排除了有胃肠道出缸倾向的忠者，未发现本晶相对安慰剂组明显增加出 m 的风险。但仍应提醒临床医生用药时密切关注。对合并用华法林抗凝的患者应常规监测凝咖.酶原时间（APTT沐口国际标准化比率（INR）,并注意临床出血迹

8、象，一旦发生出血迹象，应及时停药。对于重度（ 3/4 级）出血的患者，建议暂停州药；如恢复用药后再次出现重度（ 3/4 级）出血，可下调一个剂量后继续用药（参见【用法用量】 ） ，如不良反心仍持续，建议停药。凝向.功能异常（APTT>1.5 xULN或INR>1.5）的患者未被纳入阿帕替尼临床研究中，因此尚不明确本部分人群使用阿帕替尼的风险。凝向功能异常患者应慎用本品，服用本品期间应严密监测凝血酶原时间和国际标准化比率，一旦出现严重（ 3/4 级）异常，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现严重（ 3/4 级）异常 心脏毒性：临床研究中观察到服用阿帕替尼可能会引起心电图异常，包括QT

9、问期延长或窦性心动过缓。应慎用于已知有QT 问期延长病史的患者、服用抗心律失常药物的患者或者有相关基础心脏疾病、心动过缓和电解质紊乱的患者。（ 1 ）对窦性心动过缓者均应注意寻找病因，大多数窦性心动过缓无重要的临床意义，不必 治疗。（ 2 ）在器质性心脏病（尤其是急性心肌梗死）患者，由于心率很慢可使心排血量明显下降 而影响心、脑、肾等重要脏器的血液供应，症状明显，此时应使用阿托品（注射或口服）甚至可用异丙肾上腺素静脉滴注，以提高心率。亦可口服氨茶碱。（ 3 ）对窦房结功能受损所致的严重窦性心动过缓的患者，心率很慢、症状明显，甚至有晕厥发生、药物治疗效果欠佳者，需要安装永久性人工心脏起搏器，以防

10、突然出现窦性停搏。用药期问应注意严密峪测心电图和心脏功能。如发生3/4 级不良反应，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现3/4级不良反应，nJ '下调一个剂量后继续用药（参考表1的剂量调整原则），如不良反应仍持续，建议停药。对于出现m-IV级心功能不全或心脏彩超检查显示左室射缸分数<50%的患者建议停药。肝脏毒性：临床研究中观察到服用阿帕替尼几 J 引起一过性转氨酶升高或总胆红素升高。原有帆清转氨酶和总胆红素升高的忠者应慎用本品。尚未在肝功能不全人群中进行研究，既往有肝功能不伞忠者 -“ 1 服用阿帕替尼时应谨慎和密切监测（建议在用药最初的两个月内定期如每2 周检测一次肝功能） 。

11、重度肝功能不全患者禁用， j'1 忠者发生 3/4 级转氨晦和总胆红素升高时，建 义暂停用药，同时需临测血清转氨酶及总胆红素直至其水平明显下降后可恢复用药；如恢复用药后再次出现3/4级不良反应，开J '下调一个剂量后继续用药（参见【用法用量】 ），如不良反应仍持续，建议停药。般注意事项血压升高：血压升高是VEGFR卬制剂类抗肿瘤药物最常见的不良反应之一。临床研究中观察到服用阿帕替尼叮引起血压升高，一般为轻到中度，多在服药后2周左右出现，常规的降压药物一般 nJ '以控制。服药期间应常规监测m压的变化，如有需要廊在专科医师指导下进行降压治疗或调整本品剂量。如发生34 级血

12、压升高，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现3/4 级向压升高，可下调一个剂量后继续用药（参见【用法用量】 ） ，如不良反应仍持续，建汉停药。对于高血压危象的患者，发生期间应停用本品。蛋白尿：蛋白尿是VEGFR卬制剂类抗肿瘤药物最常见的不良反应之一。临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起蛋白尿，当用于肾功能彳 i 全患者时应谨慎和密切监测。 建议患者定期检查尿常规， 在用药的最初两个月内应定期例如每2 周检查 1 次尿常规，之后每4周检查1次，发生蛋白尿时请及时就医。如发生R 2级的蛋白尿，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现兰 2 级的蛋白尿，可下调个剂量后继续用药（参见【用法用量】 ） ，如不良反

13、应仍持续，建议停药。皮肤毒性：手足综合征（手掌、足底红肿疼痛或指端红斑）是服用本品后最常见的皮肤不良反应，通常为轻中度（ 1-2 级） 。 1 级手足综合征定义为出现下列任一现象：手和或足的麻木、感觉迟钝感觉异常、麻刺感、红斑和或小影响正常活动的不适； 2 级定义为手和或足的疼痛性红斑和肿胀和或影响患者日常T作的彳 i 适； 3 级定义为手和或足的湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和或使患者彳 i 能 T 作或进行日常T 作的严重不适。如果发生手足综合征，可在医师指导下采取些必要的对症支持治疗，包括：加强皮肤护理，保持皮肤清洁，避免继发感染；避免压力或摩擦；使用润肤霜或润滑剂，局部使用含尿素和皮

14、质类固醇成分的乳液或润滑剂；必要时局部使用抗真菌或抗生素治疗。如连续出现3 次 >2级的手足综合征，且有加重趋势的，建议暂停用药；如恢复用药后再次出 1Y/>2级的手足综合征，呵下调一个剂量后继续用药（参见【用法用量】 ） ，如彳 i 良反座仍持续，建议停药。腹泻：腹泻患者服用本品可能会影响本品的吸收，故应积极治疗导致腹泻的疾病，好转后可在医师指导下服用本品。服用本品期间如发生3 4 级腹泻，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现3/4级腹泻，可下调一个剂量后继续用药（参见【用法用量】 ） ，如不良反应仍持续，建议停药。伤口愈合并发症：未进行服用阿帕替尼对伤口愈合影响的专门研究。在阿旧

15、替尼临床研究巾排除了 4 周内进行过人手术伤口未愈合的患者。鉴TI 手术后患者何时再服用阿帕替尼的经验有限，建议手术前及手术后的 30 天内，暂时停止服用本品。对驾驶及操纵机器能力的影响：在本品治疗期间，可能会出现乏力的症状，建议患者在驾驶或操纵机器时应了以注意。患者须知1目前尚无本品与其他化疗药物联合应用的数据，如与其他化疗药物联合应用，可能会增加不良反应发生率及严重程度，请在医师指导下谨慎使用。附录 7 常见不良反应的对症处理建议1 手足综合症手足综合症（HFS*是手掌一足底感觉迟钝或肢端红斑，是一种皮肤毒性，发生时受压或受力区域表现更为明屁。肿痛病人存接受化疗或分子靶向治疗的过程I fJ

16、 nJ iJm现。HFS的特托表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感，皮肤肿胀，或红斑，脱屑、皲裂、硬结样水泡及严重的疼痛等。HFS分级：1 级：手和或足的麻木感觉迟钝感觉异常、无痛性肿胀或红斑和或不影响正常活动的不适。2 级：手和或足的疼痛性红斑和肿胀和或影响患者日常活动的不适。3 级：手和或足湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和或使患者不能工作或进行日常活动的严重不适。痛感强烈，皮肤功能丧火，比较少见。HFS对症治疗和处理：采取些必要的对症支持治疗，包括：加强皮肤护理，保持皮肤清洁，避免继发感染；避免压力或摩擦；使用润肤霜或润滑剂，局部使用含尿素和皮质类吲醇成分的乳液或润滑剂

17、；必要时局部使用抗真菌或抗生素治疗。注：若连续出现3 次 II 度以卜手足综合征，日一有加莆趋势的，则终止用药，退出临床研究。必要时请皮肤科等相关科室医师协助诊治12 高血压：2.1 高血压分期及各期处理规定- 高向压前期： （120-139/8089 mmHg ，或收缩压为 120-139mmHg ）无使用降压药的指征，仅监测向压；1 级高血压： （1 40-1 59/90-99mmHg ，或收缩压为140-159mmHg）药物降压同时疏测血压；多数使用噻嗪类利尿剂，也r 考虑使用ACE、I m管紧张素受体阻断剂、 B 受体阻断剂、钙通道阻滞剂；可继续服用阿帕替尼，如降压不理想可考虑联合使用

18、两种降压药。2 级高向压： (160-179/100-109mmHg ，或收缩乐>160-179mmHg)联合使用2种药物(通常是曝嗪类利尿剂与ACE抑制剂或p受体阻断剂或钙通道阻滞剂) ；监测札压； 3 级高血压： (>180/llOmmHg ，或收缩压>180mmHg)联合使用2种药物(通常是嚷嗪类利尿剂与ACE抑制剂或p受体阻断剂或钙通道阻滞剂) ；严密监测帆压；评估其他危险因素(如靶器官损害、糖抹病以及伴有的其他临床症状) ，采取相应措施；高衄压危象：指m压过度升高舒张压超过16.0-17.3 kPa(120130 mmHg)的严重临床状态。国内外目前暂无统一分类法。

19、近来从临床治疗角度考虑将其分为两型：(1)高血压急症(Hypertension emergencies) ，舒张压 >16.0 kPa(120 mmHg) ，伴有急性或进行性的靶器官损害，如脑梗死、颅内或蛛网膜下腔出血、高血压腑病等，其中以慢性原发性高血压基础上的渐进性或急进性高向压最常见(约40% -5 0%)。(2)高血压紧急状态(Hypertension urgencies),舒张压 >16.0 kPa(120 mmHg)不伴有或仅有轻微的器官损害；应用稍普钠或硝苯地平等迅速降压，地西泮及苯巴比妥制止抽搐，呋塞米及日露醇脱水、排钠、降低颅内压；注：出现高血压危象应终止阿帕替尼

20、用药，退 i .临床研究。2.2 降压药的使用原则现在联合用药的组合多采用ACE-I或血管紧张素II受体拮抗剂)与利尿药；钙通道阻滞剂与p-阻滞剂；ACE-I与钙通道阻滞剂；利尿药与 p一阻滞剂；a俎滞剂与 B 阻滞剂。利尿剂利尿剂主要用于轻中度亩血压，尤其存老年人高血压或并发心力衰竭时。痛风患者禁用，糖尿病和高脂血症患者慎用。小剂量可以避免低血钾、糖耐量降低和心律失常等不良反应。可选择使用双氢氯噻嗪(Hydrochlorothizide) 12.5mg ，每口 1-2 次；吲哒帕胺(Indapamide) 1.25-2.5mg ，每日 1 次。呋噻米(Furosemide)仅用于并发肾功能衰

21、竭时 p- 阻滞剂B 阻滞剂主要用于轻中度高向压，尤其在静息时心率较快(>80 次分 )的中青年患者或合并心绞痛时。心脏传导阻滞、哮喘、慢性阻塞性肺病与周围帆管病患者禁用。胰岛素依赖性糖尿病忠者慎用。可选择使用美托洛尔 (Metoprolol) 50mg ， 每日 1-2 次；阿替洛尔 (Aten0101)25mg ，每日 1-2 次；比索洛尔 (BisoproIoD 2.5- Smg， 每口 1 次；倍他洛尔 (BetaxoloD 5-lOmg ，每口 1 次。 p 一阻滞剂可用于心衰，但用 法与降压完全不同，应加注意。 钙拈抗剂 钙拮抗剂可用于各种程度高血压，尤其在老年人高血压或合并稳定型心绞痛 时。心脏传导阻滞和心力衰竭患者禁用非二氢吡啶类钙拮抗剂。不稳定性心绞痛 和急性心肌梗