心力衰竭的抗栓治疗

1、心力衰竭的抗栓治疗p 心衰血栓栓塞流行病学p 心衰血栓形成机制p 心衰抗凝治疗p 心衰抗血小板治疗心力衰竭的抗栓治疗p心衰的生存率低于许多恶性肿瘤 虽然心衰患病率是稳定的,但有增加趋势 预防性治疗延缓了心衰进展，1年内死亡率 30%40%，5年内死亡率高达60%p很多CHF的并发症与血栓相关脑卒中、肺栓塞和周围动脉栓塞事件比一般人群高轻度心衰患者脑卒中发生率为1.5%/年重度心衰脑卒中发生率则为4%/年一、心衰的流行病学心力衰竭的抗栓治疗血栓栓塞危险出血的风险心衰血栓栓塞患病率p早期报告心衰患者脑、体循环和肺栓塞发生率较高,多为尸解研究的结果：p1958年研究：扩张型心肌病72例，尸解发现，脑

2、或体循环栓塞36例（50%），肺栓塞34例（47.2%） p血栓栓塞事件发生率高，反映了当时风心病患病率高，并且接受抗凝治疗不足Am J Cardiol 1958;1:610-23心衰血栓栓塞患病率心衰血栓栓塞患病率大样本研究：pV-HeFT：脑卒中、外周动脉栓塞和肺栓塞分别为1.8、0.1-0.3和0.3/100患者年pSAVE、PROMISE：脑卒中：1.5%3.5%/100患者年pSOLVD：女性血栓栓塞危险性高于男性 （ 2.4%/100患者年与1.8%/100患者年） LVEF降低10%，血栓栓塞事件增加53%Circulatio1993;87(suppl.4):94-101JACC

3、 1993;21:(suppl A):218AEur HEART j 1996;17:1381-9心衰血栓栓塞患病率 尸解与临床研究差异的原因：p 多数房颤患者接受华法令治疗p 临床血栓栓塞被低估或错误诊断 血栓栓塞造成猝死 无症状的脑卒中 心脏缺血可由冠脉血栓所致 二、血栓形成 病生理机制血管壁异常血液成分异常血流异常改变 血栓形成心衰血栓栓塞形成的机制 心腔扩大 收缩力减低 局部室壁运动异常 合并房颤血管血流缓慢血流淤滞血栓栓塞形成高凝状态血管内皮破坏三、心衰抗凝治疗临床回顾性研究:p SOLVD： 全因死亡（HR 0.76 p0.0006） 心衰死亡和再住院（HR 0.82 p0.000

4、2） 长期华法令治疗与总血栓（致死和非致死性）事件减少无关p CONSENSUS： 长期华法令抗凝治疗，死亡率减少40% 但该试验中75%的死亡是由于心衰的进展所致 JACC 1998;31:749-53 N Eng J Med 1987;316:1429-35PROMISE研究p与对照组比较，华法令（324例）治疗对血栓栓塞事件没有明显影响（2.7%/100人/年 vs 2.9%/100人/年）p只有在重度心衰患者（LVEF20%）卒中的显著减少（0.6% vs 对照组3.3%，p0.05）pV-HeFT II 华法令治疗组血栓栓塞事件比无治疗组明显的高（4.9%/100人/年 vs 2.1

5、/100人/年，p0.01）JACC 1993; 21(suppl A):218ASAVE研究pAMI EF40%，5年卒中率1.5%p左室功能、高龄、没有阿司匹林和/或抗凝治疗是血栓栓塞的独立危险因素pEF28%两倍（RR 1.86） EF每减少5%，脑卒中就增加18% 5年脑卒率，EF35：4.1%p华法令治疗脑卒中减少81%，抗血小板治疗减少56%N Eng J Med 1997;336:251-7临床回顾性研究限制 不同的研究，减少血栓栓塞事件结果不同：p多数研究都是事后分析或回顾性研究，不是随机的p试验最初设计的终点也不是评估心衰患者血栓栓塞事件或抗凝治疗的效果p没用INRINR监测

6、，抗凝治疗强度的不同可能造成不同研究血栓栓塞事件减少的差异p没有与阿司匹林对照，无法判断华法令治疗会进一步带来降低风险的益处临床随机对照研究（WASH） 死亡、非致死性心梗或卒中心衰住院（300mg）Am Heart J 2004;148:157-64P0.05P=0.01P0.01（%）31%31% 死亡、心梗或卒中 心衰再住院 出血 (22.2%)ACC 2005(abstract)死亡、心梗或卒中心衰住院死亡华发令阿司匹林华发令华发令阿司匹林阿司匹林HELASn=197窦性心律CHF，EF35% 窦性心律心衰患者血栓事件发生率低，抗栓治疗不能获益Em J Heart Fail,2006;

7、8:428-32WARCEF试验p目的：明确华法令或阿司匹林对防止心功能差的患者死亡和卒中哪种药更好p研究设计：随机、双盲、平行、对照 入选标准：LVEF35%，I-IV级的稳定性慢性心衰患者 阿司匹林（325mg/天）或华法令（INR 2.75） p观察终点：复合终点为5年的卒中和死亡，次要终点包括全因死亡、卒中和MI。 2002.102012.2p意义：有望为心衰的抗血栓治疗提供合理的用药依据ClinicalT on August 08, 2008哪些心衰患者需要抗凝治疗？ p 房颤p 重度心衰p 左室血栓p 左室室壁瘤p 既往血栓栓塞病史房 颤p房颤患者脑卒中的危险性是

8、非房颤患者的六倍p心衰是非瓣膜病房颤患者发生脑卒中的独立危险因素p临床试验证实华法令可减少房颤，包括合并心衰患者的卒中发生率约60%-70% 60%-70% 20062006年ACC/AHA/ESCACC/AHA/ESC联合发表的房颤诊疗指南 抗凝能有效减低房颤患者血栓形成 1.Stroke 1991; 22: 983-988 .2.Arch Inter Med 1998; 158: 1316-1320 3.Eur H J, doi:10.1093/eurheartj/ehn309 .重度心衰p一些小样本研究报告，左室功能不全的程度和血栓栓塞危险性增加有关p运动中最大氧耗量低、低的运动耐量和心

9、输出量减低（CI2.21/min/m2）增加血栓栓塞的危险性，是血栓栓塞的独立危险因素 LVEFLVEF明显降低常被作为应用抗凝药的指征来推荐Br Heart J 1989;62:26-9Circulation 199387(suppl A):94-101Eur Heart j 1996;17:1381-9左室血栓p超声和尸解:CHF:CHF患者左室血栓发生率10% -50%10% -50%pAMIAMI合并左室血栓, ,卒中和体循环栓塞率15%15%p荟萃AMIAMI抗凝研究: : 抗凝后左室血栓危险减少68%68% AMI AMI合并左室血栓患者，建议抗凝治疗至少3 3个月pWARIS I

10、IWARIS II和ASPECT-2ASPECT-2研究: : ACS ACS抗凝治疗单用华法令:INR 3.0(2.5-3.5):INR 3.0(2.5-3.5) 与阿司匹林合用:INR 2.5(2-3):INR 2.5(2-3)Eur Heart j 1996;17:1381-9JACC 1996;28:1328-428左室血栓 非缺血性扩张型心肌病左室血栓栓塞危险性比AMIAMI小（6%/6%/年） 左室功能严重受损伴血栓时，死亡率较高 但一些研究没有显示左室血栓的存在与血栓栓塞并发症的增加有关，抗栓治疗没有观察到能减少血栓栓塞事件的危险。可能的原因： 左室血栓表面光滑 栓塞危险性低 发

11、现血栓的方法不同 临床上无症状的血栓栓塞发作 血栓患者抗凝治疗 心房血栓也是心源性栓塞的一个来源心尖部血栓左室左房左室室壁瘤p左室室壁瘤的患者近一半有左室血栓pAMI 3个月内，左室室壁瘤合并血栓者血栓栓塞的危险高p慢性左室室壁瘤血栓栓塞的危险低（0.35%/年）p3个荟萃分析：室壁瘤和左室血栓患者栓塞率为21% 既往血栓栓塞病史pV-HeFT I /V-HeFT II：陈旧性卒中再次事件6.8%、8.5%p陈旧性肺栓塞和外周动脉栓塞再次发生事件危险没有增加pSOLVD研究显示，有脑血管事件病史的患者，再次血栓栓塞危险性的增加仅见于男性（RR 2.31, P=0.0001） 女性增加不明显（R

12、R 1.66, 95%CI 0.69-3.94，P=0.26）哪些心衰患者需要抗凝治疗？p对于心衰患者抗凝治疗的循证医学证据不足，提供的有限临床研究的结果受试验的设计或样本量大小或研究人群的影响，使得结论不一p许多研究本身设计的终点不是评估血栓栓塞事件，没用关注华法令治疗的强度，对心衰患者抗凝治疗获益情况也是事后分析p这些证据就缺乏客观性和准确性，造成对于哪些心衰患者应该考虑抗凝治疗存有争议不同指南心衰华法令治疗的建议不同指南心衰华法令治疗的建议p多数心衰患者常伴有收缩功能受损，而没有房颤，对这些患者抗凝治疗意见不统一美国心衰协会（ HFSA ）建议EF35%考虑抗凝治疗，如合并冠心病要加用阿

13、司匹林 ACCP中，冠心病患者抗栓治疗指南对于非缺血性心衰患者反对常规给予阿司匹林或抗凝治疗，但有指正时，无论是否在用ACEI，都要应用阿司匹林 ACC/AHA指南对MI伴有左室广泛室壁运动异常和左室收缩功能不全，无论是否有心衰症状者，建议华法令治疗2008ESC心衰诊疗指南建议p华法令（或其它替代性口服抗凝药）推荐用于心衰合并永久、持续或阵发性房颤，只要没有抗凝的禁忌症都应服用合适剂量的抗凝药，可减少血栓性并发症包括卒中的风险（I/A）p抗凝药也推荐用于影像学检出心腔内血栓形成的患者或有全身性血栓证据的患者（I/C） 抗凝治疗大出血的发生率 ?华法令治疗窗心衰患者抗凝治疗难度p窄的治疗窗出血

14、的危险增加p老年患者多p合并疾病或多器官损害p多种药物和食物相互影响抗凝活性不可预测p病人顺从性差p很多病人INR不能达到理想目标范围 抗凝治疗出血的危险 p抗凝治疗强度、血压升高、既往脑缺血、 抗血小板和抗凝药合用，高龄增加出血的危险pINR3、控制高血压、加强患者的抗凝教育、 避免阿司匹林和华法令合用可以显著降低颅内 出血的发生肝素在心衰抗凝治疗中的应用静脉血流缓慢静脉血流缓慢血管内皮受损血管内皮受损极高危中/ /高危低/ /中危高凝状态高凝状态Alikhan R, et al. Blood Coagul Fibrinolysis. 2003;14:341-346预防性使用低分子肝素能显著

15、降低CHF住院病人VTE发生率内科急症患者血栓防治的推荐方案 第三步: 无禁忌症者给予血栓预防治疗2周UFH / LMWH对抗凝治疗有禁忌症者给予渐进式加压袜 / 间歇加压泵治疗对非常高危者应联合使用 LMWH/UFH 和机械装置心衰心衰儿茶酚胺类肾素-血管紧张素激活血流动力学改变和血管因素氧化亚氮细胞因子并存病：并存病：高血压糖尿病缺血性心脏病周围血管病心脏瓣膜病血小板激活心衰血小板激活的可能机制p MI患者，阿司匹林减少卒中39%，CHF对卒中影响缺乏证据，结果也很少令人信服： V-HeFT I: 与对照组比，阿司匹林降低血栓栓塞事 件不显 著（P0.07） V-HeFT II：阿司匹林组

16、1.6患者年 对照组：2.1%/患者年（P0.48） SAVE/SOLVD:阿司匹林降低卒中56% EF28%、女 性血栓栓塞事件减少最显著 回顾性研究，非随机，血栓栓塞事件不是事先设定的终点心衰抗血小板的临床研究2008ESC心衰诊疗指南关于心衰抗血小板的建议p在减少房颤患者血栓形成发生风险方面，抗血小板疗效不及华法令pWATCH/WASH两个比较心衰患者应用华法令和阿司匹林的小样本试验证实，阿司匹林治疗组因心衰住院的风险明显高于华法令组p目前尚无证据证实抗血小板药能减少心衰患者动脉硬化的风险总 结心衰患者抗凝治疗：p目前尚无证据支持CHF患者常规抗凝治疗p几个指南对心衰高危患者：如房颤、陈旧性血栓栓塞或心腔内有活动或突出血栓者，应该口服抗凝治疗