ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗

1、内容提要内容提要RAS系统全貌与激肽释放酶激肽系统系统全貌与激肽释放酶激肽系统二、二、ACEI 在高血压及相关疾病中的应用在高血压及相关疾病中的应用三ARB 在高血压及相关疾病中的应用传统认识的传统认识的RAS系统及阻断途径系统及阻断途径 ACEI ACEI抑制抑制ARB阻阻断断血管紧张素原血管紧张素原ACE肾素肾素Ang IAng II旁路旁路AT1受体受体AT2受体受体AT3受体受体AT4受体受体血管收缩血管收缩增殖增殖醛固酮分泌醛固酮分泌氧化应激氧化应激血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖凋亡凋亡血管完整性血管完整性 PAI-1？Pepine CJ. Vascular Biology 2002;

2、Vol 2,No.1 1-8. 传统理论与无法解释临床证据传统理论与无法解释临床证据 即使连续使用长达数年，即使连续使用长达数年，ACEI依然持续、平稳降低血压依然持续、平稳降低血压 ACEI拥有拥有ARB无可逾越的循证医学证据，使用时间愈长，降低心、脑、肾不良事件愈显著无可逾越的循证医学证据，使用时间愈长，降低心、脑、肾不良事件愈显著？肽链内切酶肽链内切酶血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖无活性肽无活性肽Ang (1-5)Ang-(1-7)Ang-(1-7)AT(1-7) 受体受体RAS系统全貌系统全貌ACEACE血管紧张素原血管紧张素原肾素肾素Ang IAng IIAT1 受体受体血管收缩血管收

3、缩增殖增殖基质形成基质形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管扩张血管扩张抗增殖抗增殖凋亡凋亡？血管完整性血管完整性PAI-1AT2受体受体AT3受体受体AT4受体受体Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. Ang-(1-7) 血管紧张素家族的重要成员血管紧张素家族的重要成员 RAS系统中重要的七肽生物活性组分系统中重要的七肽生物活性组分 通过特异受体介导其作用通过特异受体介导其作用 作用不被作用不被AT1和和AT2受体拮抗剂抑制受体拮抗剂抑制 特异性受体拮抗剂：特异性受体拮抗剂：D-AlaAng-(1-7) 特异性受体：特异性受体： AT（1-7

4、）受体受体Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.11-12. Ang-(1-7)的代谢途径的代谢途径肽链内切酶Ang I (10肽)Ang-(1-7) Ang-(1-7) Ang-(1-5)来源：降解：ACEJoseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.11-12. 肽链肽链内切酶内切酶血管舒张血管舒张抗增殖抗

5、增殖无活性肽无活性肽Ang-(1-7)Ang-(1-7)AT(1-7)受体受体ACEACEI升高升高Ang-(1-7)的两条途径的两条途径 ACEI ACEI 抑抑制制ACE血管紧张素原血管紧张素原肾素肾素Ang IAng IIAT1受体受体AT2受体受体AT3受体受体AT4受体受体血管收缩血管收缩增殖增殖基质形成基质形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖凋亡凋亡血管完整性血管完整性 PAI-1？抑抑制制Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. Ang-(1-7)对组织、器官的保护作用对组织、器官的保护作用 增加一氧化氮的释

6、放增加一氧化氮的释放 增加前列腺素增加前列腺素 PGE2 和和PGI2的释放的释放 通过抑制通过抑制ACE，升高缓激肽水平升高缓激肽水平Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. Freeman EJ, et al. Hypertension. 1996;28:104-108.*与对照组（与对照组（ FBS ）相比）相比 P0.05FBS=牛胎血清牛胎血清L-158,809 = AT1 受体拮抗剂受体拮抗剂PD123177 = AT2 受体拮抗剂受体拮抗剂 FBS Ang-(1-7） Ang-(1-7) Ang-(1-7) Ang-(1-7

7、) Ang-(1-7) +L-158,809 +PD123177 +Sarthran +DAlaA7 *0204060801001203H-胸腺嘧啶的摄取胸腺嘧啶的摄取(CPM 103)*Ang-(1-7) 通过激活通过激活D-Ala-Ang-(1-7)敏感受体（非敏感受体（非AT1, 非非AT2）抑制）抑制VSMC 的生长的生长Ang-(1-7)通过通过AT(1-7)受体发挥保护作用受体发挥保护作用VSMC：血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞 (Vascular smooth muscle cell) Ang-(1-7)的生理作用的生理作用 降血压作用降血压作用 血管保护作用血管保护作用 血管扩张

8、血管扩张 抑制血管平滑肌细胞增殖抑制血管平滑肌细胞增殖 调节水、钠平衡作用调节水、钠平衡作用Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.11-12. Ferraio CM, et al. Am J Hypertens.1998;11:137-146.高血压患者高血压患者Ang-(1-7)的水平显著降低的水平显著降低0510152025P0.01高血压患者高血压患者(N=18)血压正常者血压正常者(N=31)Ang-(1-7)排泄排泄（pmol/mmol肌

9、酐）肌酐）*与相应对照组比与相应对照组比 P0.01Yamada K, et al. Hypertension.1998;32:496-502. 对照组对照组 ARB组组 ACEI组组 ACEI+ARB组组050100150200 SD大鼠大鼠SHRTG+大鼠大鼠(无肾素无肾素)血浆血浆Ang-(1-7)浓度浓度(pmol/mL)ACEI、ARB单用与合用单用与合用对对Ang-(1-7)的影响的影响 Ang-(1-7)：拮抗拮抗Ang II的不良作用的不良作用Ang-(1-7)血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖纤溶增强纤溶增强抗氧化应激抗氧化应激Ang II血管收缩血管收缩增殖增殖纤溶减弱纤溶减弱氧

10、化应激氧化应激Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. Ang-(1-7)小结小结 是血管紧张素家族重要成员之一是血管紧张素家族重要成员之一 来源于来源于Ang I, 被被ACE降解失活，反过来又可抑制降解失活，反过来又可抑制ACE活性活性 ACEI通过两条途径使通过两条途径使Ang-(1-7) 升高升高 有降压、血管保护、调节水钠平衡作用有降压、血管保护、调节水钠平衡作用 与缓激肽（与缓激肽（BK）在血管保护方面有协同作用在血管保护方面有协同作用激肽释放酶激肽系统激肽释放酶激肽系统 ACEI ACEI 抑抑制制ACE激肽原激肽原缓激肽缓

11、激肽激肽释放酶激肽释放酶BK B2受体受体血管舒张血管舒张 一氧化氮一氧化氮 前列腺素前列腺素 EDHF无活性肽无活性肽Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 缓激肽对组织、器官的保护作用缓激肽对组织、器官的保护作用 EDHF=内皮衍生超极化因子内皮衍生超极化因子 tPA 一氧化氮一氧化氮 前列环素前列环素 EDHFPepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. (endothelium-derived hyperpolarizing factor)缓激肽（缓激肽（BK） 的主要功能的主

12、要功能 体内最强的扩血管物质之一体内最强的扩血管物质之一 舒张冠状动脉，心脏血流量增加舒张冠状动脉，心脏血流量增加 ，射血功能增强，射血功能增强 调节血管及非血管平滑肌功能调节血管及非血管平滑肌功能 具有利尿利钠效应，参与水盐平衡调节具有利尿利钠效应，参与水盐平衡调节 抑制抑制ADH在集合管的水、钠重吸收效应在集合管的水、钠重吸收效应ADH：抗利尿激素抗利尿激素Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.39-41. 缓激肽（缓激肽（BK）与高血压与高血

13、压 原发性、肾性高血压患者原发性、肾性高血压患者 内源性缓激肽不足内源性缓激肽不足 除原发性醛固酮增多症是因盐皮质激素除原发性醛固酮增多症是因盐皮质激素增加导致高血压外，其它高血压都增加导致高血压外，其它高血压都可能存可能存在肾脏缓激肽释放不足在肾脏缓激肽释放不足 ACEI的降压作用与体内缓激肽水平的降压作用与体内缓激肽水平升高升高有关有关Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.39-41. Groves P, et al. Circulation.

14、 1995;92:3424-32430.阻断缓激肽阻断缓激肽B2 受体受体可降低冠状动脉的基础弹性可降低冠状动脉的基础弹性8.246.87 * 0 02 24 46 68 81010血管内腔面积（血管内腔面积（mm2)基线基线Icatibant(缓激肽缓激肽B2 受体阻断剂）受体阻断剂）区段：区段： 近端近端 中段中段 远端远端* P0.001 P0.054.37 2.27 3.6 * * 2.73 使用使用ACEI后，通过缓激肽机制后，通过缓激肽机制增加血流介导的血管扩张增加血流介导的血管扩张P 0.01P 0.001P 0.001P 0.001051015202530桡动脉直径的变化桡动脉

15、直径的变化对照组对照组1 Icatibant 对照组对照组2 ACEI Icatibant+ ACEIIcatibant=缓激肽缓激肽B2 受体阻断剂受体阻断剂Hornig B, et al. Circulation. 1997 ;95:1115-1118.Linz W, et al. Br J Pharmacol 1992;105:771-772.缓激肽：缓激肽：ACEI逆转左室肥厚的重要因子逆转左室肥厚的重要因子缓激肽缓激肽B2 受体阻断剂逆转受体阻断剂逆转ACEI的抗心室肥大作用（大鼠模型）的抗心室肥大作用（大鼠模型）左心室质量（左心室质量（mg/100g体重）体重）1502002503

16、00 模拟手术模拟手术大动脉大动脉结扎结扎（对照）（对照）ACEI(1mg/kg)ACEI(10 g/kg)ACEIACEIIcatibant 与对照组相比与对照组相比P0.05 与模拟组相比与模拟组相比 P6个月) 结果：雷米普利组总死亡危险降低27%；猝死危险降低30%；由于心衰的死亡降低18%TRACE 安慰剂对照 Trandolapril 1749人 随访24-50个月 结果： Trandolapril 降低心血管死亡、猝死和心衰进展的危险，相对危险度分别为0.75，0.76和 0.71。ACEI与心室重构HOPE 随机 双盲 安慰剂对照 平行 22 阶层分析 雷米普利和/或维生素E

17、心血管疾病 9541人 随访平均4.5年 结果：与安慰剂相比，雷米普利降低心梗(9.9%对12.3%)、脑卒中(3.4%对4.9%)和心血管死亡(6.1%对8.1%)的危险。 EUROPEGISSI-3随机 开放 对照 阶层分析 Lisinopril 硝酸酯类或Lisinopril +硝酸酯类18895人 随访6周或6个月结果： 6周， Lisinopril 显著降低总死亡率， 降低严重心脏功能不良及死亡的联合发生率；6个月， Lisinopril 组死亡及严重心功能不良发生率18.1%，非Lisinopril 组19.3%。(p=0.015)CONSENSUS-2随机 双盲 安慰剂对照 依那

18、普利6090人 随访6个月结果：6个月时， 雷米普利组死亡11%，而安慰剂组9.9%。SOLVD 随机 双盲 安慰剂对照 依那普利LVEF35%伴或不伴心衰表现2568人 随访3年结果：依那普利组总死亡危险降低16%ATLAS 随机 双盲 平行 Lisinopril 低剂量2.5-5mg；高剂量 30-35mg充血性心力衰竭(NYHA II-IV)；LVEF30%3164人 随访39-58个月结果：高剂量组总死亡危险降低8%；死亡及住院联合危险降低12%；心血管原因住院危险降低16%；心衰原因住院危险降低24%抗动脉粥样硬化病变降低胰岛素抵抗粘附分子表达，LDL氧化，单核细胞移动及密度(J C

19、ardiovascular Phar 1994)改善内皮功能，PAI，tpa等作用可能降低癌症的发生(Lancet 352:170,1998)Incident cancer 28%Fatal cancer 35%内容提要内容提要RAS系统全貌与激肽释放酶激肽系统系统全貌与激肽释放酶激肽系统二、二、ACEI 在高血压及相关疾病中的应用在高血压及相关疾病中的应用三ARB 在高血压及相关疾病中的应用在高血压合并心力衰竭或有MI病史的患者,不耐受ACEI者 ARB可作为替代治疗病例病例1病例病例1病例病例2 (门诊病例门诊病例)病例病例1Freeman EJ, et al. Hypertension.

20、 1996;28:104-108.*与对照组（与对照组（ FBS ）相比）相比 P0.05FBS=牛胎血清牛胎血清L-158,809 = AT1 受体拮抗剂受体拮抗剂PD123177 = AT2 受体拮抗剂受体拮抗剂 FBS Ang-(1-7） Ang-(1-7) Ang-(1-7) Ang-(1-7) Ang-(1-7) +L-158,809 +PD123177 +Sarthran +DAlaA7 *0204060801001203H-胸腺嘧啶的摄取胸腺嘧啶的摄取(CPM 103)*Ang-(1-7) 通过激活通过激活D-Ala-Ang-(1-7)敏感受体（非敏感受体（非AT1, 非非AT2）抑制）抑制VSMC 的生长的生长Ang-(1-7)通过通过AT(1-7)受体发挥保护作用受体发挥保护作用VSMC：血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞 (Vascular smooth muscle cell) Groves P, et al. Circulation. 1995;92:3424-32430.阻断缓激肽阻断缓激肽B2 受体受体可降低冠状动脉的基础弹性可降低冠状动脉的基础弹性8.246.87 * 0 02 2