狼疮肾炎发病机制和治疗进展

1、会计学1狼疮肾炎发病机制和治疗进展狼疮肾炎发病机制和治疗进展2 SLE可累及全身各组织和器官，其中以肾脏受累最为常见。SLE患者发生蛋白尿和（或）管型尿可诊断为狼疮肾炎。肾炎的严重程度直接与SLE预后有关，肾衰竭是SLE的主要死亡原因之一。近年来，狼疮肾炎的发病机制和治疗取得了较大的进展，现介绍如下。3 SLE病因及发病机制尚不甚明了。大多数病人的发病可能是具有一定遗传因素（可能存在一种或多种与疾病相关的易感基因）的人由于在某些环境因素（如病毒感染、紫外线照射、药物等）和（或）性激素（主要为雌激素）作用下，发生了异常的免疫应答，持续产生致病性自身抗体和免疫复合物，最终导致本病的发生。 虽然狼疮

2、肾炎的发病机智错综复杂，但目前已公认狼疮肾炎是一种免疫复合物介导肾炎。有学者认为，狼疮肾炎的发展至少包括四个环节：B细胞产生具有致病性的抗DNA抗体等自身抗体；辅助性T细胞参与激活B细胞；抗DNA抗体和免疫复合物质导肾脏损伤；体内核小体增多或异常核小体的出现。4 抗DNA抗体（特别是抗双链DNA抗体）是SLE的标志性抗体。大量的实验核临床研究证实血清抗双链DNA抗体核SLE的发生和发展密切相关。并不是所有的抗DNA抗体均有致病性，其是否具有致病潜能与多种因素有关，包括电荷、是否同型、亲和性、交叉反应性、独特性等。抗DNA抗体诱导肾损害可能通过两种机制：抗DNA抗体首先和循环中的DNA、核小体、

3、组蛋白等形成中等分子量的免疫复合物，经过血循环沉积于肾小球，这些免疫复合物根据其分子量的大小分别沉积于肾小球系膜区、上皮下、内皮下及基底膜；循环中DNA或组蛋白对肾小球基底膜有较高的亲和力，它们可再吸引抗DNA抗体于原位形成免疫复合物。5此外，近年研究发现，某些针对肾脏本身的自身抗体也能在肾脏原位形成免疫复合物，这些自身抗体包括抗肾小管上皮细胞抗体、抗肾小球基底膜抗体（其抗原为层黏蛋白和IV型胶原）等。抗DNA抗体还与肾小球基地膜硫酸肝素糖蛋白有交叉反应性。沉积于肾小球的免疫复合物通过激活补体，致使炎症介质释放，出现单核巨噬细胞浸润，损伤肾组织，同时肾脏固有细胞的细胞因子分泌增加，进一步介导炎

4、症损伤，最终形成不同的组织病理改变。最终的动物模型研究发现，引起狼疮肾炎的IgG型免疫复合物（具有致病性的免疫复合物绝大多数属于此类型）沉积于局部组织后，能否引发免疫炎症反应发生，关键在于能否激活IgG Fc受体及其细胞内信号事件的发生。6 抗DNA抗体等自身抗体的产生固然与多种因素有关，但目前认为其中起关键作用的是存在内源性B细胞的过度活化。近年来在狼疮小鼠和SLE患者的体内外的研究均证实了这一点。T细胞在B细胞的活化中扮演着重要角色。过去认为，抑制性细胞功能或数量上的缺陷是导致B细胞过度活化的原因，而目前则认为，辅助性T细胞的“病态”活化方是促使B细胞多克隆激活的主要原因。辅助性T细胞发生

5、病理性激活的原因尚未弄清，可能与下列因素有关：T细胞存在普遍性耐受缺陷；T细胞对染色质成分耐受的选择性丧失；主要组织相容性抗原类型等因素有关。7B细胞内源性多克隆激活，主要见于狼疮发生的早期阶段，其可能通过以下机制：影响独特型-抗独特型网络；递呈自身抗原给辅助性T细胞，然后经过重链转换及体细胞突变，致使高亲和性的抗双链DNA抗体等中身抗体的产生。B细胞过度激活的原因不十分清楚，可能与下列因素有关：由于辅助性T细胞的耐受性发生普遍性或选择性丧失，致使辅助性T细胞转变成具有致病性的T细胞，促进B细胞活化并选择性地分泌抗DNA抗体；细胞因子的作用，如白介素6、白介素10能多克隆激活B细胞，现已证实，

6、SLE患者表达白介素巧、白介素-10水平升高；用白介素-10单抗治疗SLE模型小鼠可推迟其狼疮肾炎的发生；可能与狼疮个体B细胞本身免疫耐受及细胞内信号转导分子存在缺陷有关。8 近年越来越多的证据表明，DNA并非是引起狼疮肾炎的唯一抗原，而由组蛋白和DNA组成的核小体很可能是狼疮肾炎发病中最为主要的自身抗原，启动最终的自身免疫反应。体内外实验发现，核小体还可多克隆激活B细胞，与抗组蛋白-DNA抗体形成循环免疫复合物沉积于肾小球。游离的核小体特别是带正电荷的组蛋白还可直接和肾小球基底膜结合，再与循环中抗组蛋白DNA抗体结合形成原位复合物而致病。目前研究已经证实，狼疮肾炎患者外周循环中核小体水平明显

7、升高，而且还发现了异常核小体。狼疮肾炎患者体内增多的核小体或出现的异常核小体从何而来，至今尚未清楚，有人认为可能与狼疮肾炎患者体内淋巴细胞的凋亡异常有关。尽管有不少文献报道，狼疮肾炎小鼠存在Fas受体基因突变异常，狼疮肾炎患者外周血淋巴细胞凋亡率明显升高，Bcl-2表达也增高，但细胞凋亡在狼疮肾炎发病机制的作用和地位目前仍不清楚，需待进一步研究。此外，近年亦有研究发现，狼疮肾炎患者可能在清除体内凋亡细胞和免疫复合物方面存在缺陷。 9 20世纪50年代之前，SLE被认为是不治之症，2年生存率仅50。随着肾川泉皮质激素(激素)和以环磷酰胺为代表的免疫抑制药物的应用，SLE的生存率和预后明显改观，1

8、0年生存率已超过90，以致德国学者Euler等近来提出了治愈SLE的概念。临床实践表明，免疫抑制药物联合激素治疗较单纯应州激素治疗者疗效要好得多。10 3 31 11 1 环磷酰胺环磷酰胺 在众多的细胞毒性药物中，环磷酰胺是最为广泛用于治疗狼疮肾炎的药物，用大剂量激素1 mg(kgd)加环磷酰胺治疗狼疮肾炎患者，对保存肾功能较单纯使用激素治疗效果更好。重复肾活组织检查(肾活检)显示，使用激素加环磷酰胺治疗的患者其肾脏狼疮活动指数和慢性指数均低于单纯应用激素的患者。激素治疗失败的患者加用环磷酰胺也常能取得良效。近年有资料显示，大剂量环磷酰胺静脉冲击治疗对肾脏的保护效果比口服为好，并且各种不良反应

9、更轻。环磷酰胺静脉冲击疗法国外多采用每次0.51.0g/m2，每月1次，用6次后改为每3个月1次，共2年，同时口服小剂量泼尼松。我们为了适合中国国情，用改进的环磷酰胺冲击疗法治疗狼疮肾炎，取得良好疗效。方法是在标准激素治疗的同时，予以环磷酰胺1620 mgkg加人生理氯化钠200 mL中静脉滴注，滴注时间超过1小时，病情较重者每隔2周冲击1次，一般4周冲击1次，至累积总量为150 mg/kg后，改为每3个月冲击1次，直至病情稳定1年后可考虑停止环磷酰胺冲击治疗。 3 31 1 免疫抑制药物免疫抑制药物 11 近年已有学者探索应用大剂量的环磷酰胺而不需移植造血干细胞获得成功，其理论依据是：骨髓干

10、细胞可表达高水平的醛脱氢酶，而这种酶能保护细胞免受环磷酰胺破坏，因此，骨髓干细胞可以耐受环磷酰胺的细胞毒作用。Brodsky等于1998年报道，应用大剂量环磷酰胺(每日50mgkg，连用4日)静脉注射，不需移植造血干细胞，只用重组人巨细胞集落刺激因子，治疗8例严重自身免疫性疾病(其中2例SLE)均获得成功，全部患者获得长期缓解。尽管迄今为止，应用大剂量环磷酰胺治疗严重SLE的文献报道不多，且其中还有诸多理论和临床上的问题没有解决，但上述研究给我们提供了有益的启示，即大剂量环磷酰胺化学治疗可以改善SLE的远期预后。今后继续深入研究大剂量环磷酰胺在SLE治疗中的作用和地位，将有助于进步改善SLE的

11、长期预后。3 31 1 免疫抑制药物免疫抑制药物 12 3 31 12 2 硫唑嘌吟硫唑嘌吟 有资料显示，激素加口服硫唑嘌吟治疗与激素加静脉用环磷酰胺治疗具有相同的疗效，而且不良反应更少。但对本药的研究报道相对较少，有待进步观察。唯硫唑嘌呤对急性或严重SLE患者的疗效不及静脉用环磷酰胺。近年来多主张环磷酰胺冲击治疗6 8次后改为口服硫唑嘌呤治疗，待病情稳定后再考虑撤药。在常规免疫抑制药量(每日 2-2.5mg/kg)下，长期应用硫唑嘌岭的不良反应少见，甚至在妊娠期应用也安全。 3 31 1 免疫抑制药物免疫抑制药物 13 3 31 13 3 环孢素环孢素 目前环孢素越来越多用于治疗SLE，特别

12、是治疗狼疮肾炎，能缓解症状，减少蛋白尿，改善肾脏病理和肾功能，我们曾报告环孢素与环磷酰胺冲击疗法总体疗效相似，环孢素能早期诱导狼疮肾炎临床缓解，减少激素和环磷酰胺用量及其相应的不良反应。在临床中对某些激素加环磷酰胺治疗无效或闲种种原因不能使用环磷酰胺治疗的患者，采用环孢素联合激素治疗可获成功。亦有学者认为环孢素可代替环磷酰胺用于孕妇狼疮肾炎的治疗。目前大多数学者认为，环孢素适用于某些激素和细胞标性药物依赖、抵抗的报疮肾炎和长期应用激素和细胞毒性药物不良反应明显，不能耐受的患者。3 31 1 免疫抑制药物免疫抑制药物 14虽然与细胞毒性药物相比，环孢素的骨髓抑制、感染等不良反应较少。但环孢素停药

13、后容易复发以及肾毒性、高血压等不良反应，限制了其应用。因此，目前认为，环孢素不宜作为治疗疮肾炎的一线药物，仅作为二线药物。环孢素疗程的长短目前尚无定论，6个月以下为安全；如要长期应用应尽可能减少剂量，以最小有效剂量维持。环孢素的应用过程要注意其不良反应，需监测血药浓度，一般控制于100 200g/L为宜。合并肾功能不全和未得到有效控制的高血压患者，应用环孢素治疗须慎重。环孢素一般用法为成人5mg(kgd)，儿童65mg(kgd)，分2次口服，2个月后改为3 mg(Lgd)，作维持性治疗。3 31 1 免疫抑制药物免疫抑制药物 15 3 31 14 4 他克莫司他克莫司(tacrolimus(t

14、acrolimus，FK506)FK506) 是一种与环孢素具有相似作用机制的药物，但不良反应明显低于环孢素，也有用于治疗SLE的报道。 3 31 15 5 麦考酚吗乙酯麦考酚吗乙酯(mycophenolate mofetil(mycophenolate mofetil，MMF)MMF) 是新代的免疫抑制药，以前多用于治疗器官移植的排斥反应，近年来开始应用于治疗狼疮肾炎。国内外临床和实验研究均显示，麦考酚吗乙酯治疗狼疮肾炎有较好的疗效。我们应用该药治疗狼疮肾炎初步结果令人满意，由于该药不良反应轻，肝肾毒性小，无骨髓抑制作用，应用前景令人鼓舞。用量为05 1.5gd，分2 3次口服。用药期间需注

15、意血象改变及防止感染发生。目前，此药对狼疮肾炎的治疗尚缺乏多中心、大样本、长时期的观察，其在狼疮肾炎治疗中的作用和地位仍有待进一步研究。3 31 1 免疫抑制药物免疫抑制药物 16 3 31 16 6 来氟米特来氟米特 来氟米特(1eflunomide)是新型的免疫抑制药物，其作用机制是体内活性成分能与二氢叶酸脱氢酶可逆性结合，从而抑制尿嘧啶核苷的合成。来氟米特已用于类风湿关节炎的治疗，目前用于治疗狼疮肾炎正处于临床试验阶段。 3 31 17 7 氟达拉滨氟达拉滨(fludarhine)(fludarhine) 作为一种新型免役抑制药物，已有报道试用治疗狼疮肾炎，有一定的疗效，但其骨髓抑制作用

16、较大，应予注意。3 31 1 免疫抑制药物免疫抑制药物 17 3 31 18 8 静脉注射大剂量免疫球蛋白及血浆置换静脉注射大剂量免疫球蛋白及血浆置换 静脉注射大剂量免疫球蛋白适用于某些危重和难治狼疮肾炎患者；体质极度衰弱，肝功能差，白细胞、血小板低下，环磷酰胺及激素应用有禁忌者；并发全身性严重感染者；SLE合并妊娠且出现抗磷脂抗体综合征者，是一种强有力的辅助治疗措施。我们用静脉注射大剂量免疫球蛋白已成功地抢救了不少危重的难治性狼疮肾炎患者。剂量尚未统一，多为每日0.4gkg，静脉滴注，连用3 5日为1个疗程，1个月后可重复。 血浆置换与免役吸附对危及生命的SLE，如暴发型狼疮、急进性狼疮肾炎

17、、迅速发展的肾病综合征、高度免疫活动者、常规治疗无效或激素及免疫抑制药治疗无效或有应用禁忌证者可考虑应用，此疗法必须同时使用免疫抑制药，可预防或改善血浆置换后体内抗体产生反跳。 3 31 1 免疫抑制药物免疫抑制药物 18 3 32 21 1 单克隆抗体单克隆抗体 如抗白细胞分析群（cluster of differentiation，CD）4、CD5抗体可能有效。 321 B细胞耐受原细胞耐受原 新近开发的B细胞耐受原可使B细胞发生免疫耐受而下调抗双链DNA抗体产生。初步临床试验显示，能显著降低血清抗双链DNA抗体水平。 3 32 23 T-B3 T-B细胞共刺激信号抑制药细胞共刺激信号抑制

18、药 这类新药对治疗狼疮肾炎可能有效，目前正在试验。 3 32 2 生物制剂的应用生物制剂的应用 19 对重型或难治性SLE首先用预处理剂量的环磷酰胺对患者的免疫系统和造血细胞进行深层次的清除，然后进行异体的造血干细胞移植，使其体内免疫系统得到重建，以达到治愈SLE的目的，国内外已有多篇文献报道，显示有较好的近期疗效，部分患者甚至可以停用药物。从理论上讲，造血干细胞移植是一种有希望治愈SLE的治疗方法，但目前样本量较少，远期疗效及安全性问题尚未完全解决，因此有待进一步验证。 3 33 3 造血干细胞移植造血干细胞移植 20 SLE是一高度异质性疾病，狼疮肾炎的病理、临床表现多种多样，因此治疗时要

19、注意区分不同情况，实行治疗的个体化，在准确评估患者病情的情况下权衡治疗效益/风险比率，选择最适宜的药物和剂量，以达到安全有效的治疗。3 34 41 1密切追踪暂不用药密切追踪暂不用药 仅有血清学检查异样，无SLE临床表现，尿常规无异常，肾活检为或型改变者，不用激素等免役抑制药，应密切追踪病情发展。3 34 42 2症状性治疗症状性治疗 临床上无审损害表现、仅表现为肾外症状，或肾活检为或型者，可作症状性治疗，如非甾体消炎药、乙酰水杨酸或加用小剂量泼尼松隔日顿服。对肾外症状明显，需用大剂量激素才能控制者，可加用甲胺蝶呤、环磷酰胺等免疫抑制药物。3 34 4 狼疮肾炎的个体化治疗方案狼疮肾炎的个体化

20、治疗方案 21 3 35 5轻中度肾损害者和轻中度肾损害者和型患者的治疗型患者的治疗 轻中度肾损害者临床上表现为血尿和（或）蛋白尿（超过1.0g/24h），或肾病理检查属型，轻者可每日口服泼尼松15 20mg，较重者可用标准激素疗法，必要时加用环磷酰胺。对比型患者应密切追踪。 3 36 6膜型狼疮肾炎的治疗膜型狼疮肾炎的治疗 此型临床上多呈肾病综合征表现，一般无高血压、肾功能较为稳定。患者病情多呈良性改变，治疗不应过分积极。但对于有狼疮活动，或病理类型转变为明显增生者，则应进行积极的治疗，可选用标准激素疗法加环磷酰胺冲击疗法。值得注意的是，本型经治疗后尿蛋白难以完全消除，因此应防止追求尿蛋白完

21、全消失而过度治疗，从而增加药物发生不良反应的危险性。此外，本型易致肾静脉血栓形成，可视情况给予阿司匹林等抗血小板凝聚药。 22 此型临床上多表现为肾病综合征、慢性肾炎综合征、甚至急进性肾炎综合征伴肾功能损害，应予积极的治疗，我们通常采用激素标准疗法加环磷酰胺冲击治疗。此疗法对大部分患者有效，但约有10 40患者，特别是那些表现为肾病综合征的患者，对泼尼松和环磷酰胺有抵抗性，最多见的是开始4 6个月内有反应，但至9 15个月开始疗效变差，病情反复。对于这种情况，有学者认为下列选择或许有一定疗效：每个月重复使用环磷酰胺静脉冲击治疗，共6个月；用甲泼尼龙每个月冲击替代环磷酰胺，即每月滴注甲泼尼龙15

22、 mgkg，一连3日；联合应用硫唑嘌呤和环磷酰胺；加大每日激素用量。 3 37 7 弥漫增生性肾小球肾炎型的治疗弥漫增生性肾小球肾炎型的治疗 23 3 38 8 伴血栓性血小板减少的治疗伴血栓性血小板减少的治疗 本病伴血栓性血小板减少、溶血尿毒综合征、或血清抗磷脂抗体阳性血栓性微血管病时，应加用小剂量阿司匹林等抗血小板凝聚药物。 3 39 9 病情呈慢性过程的治疗病情呈慢性过程的治疗 病情呈慢性过程、肾病理改变也以慢性病变为主者，不要盲目长期大剂量使用激素和细胞毒药物治疗，否则有可能出现严重的药物不良反应。 24 狼疮肾炎患者出现肾衰竭并不一定是由于肾小球硬化、肾单位废用等解剖学病变终末期肾脏

23、病所致，而有可能是由于狼疮肾炎发作时的活动性炎症，如急性肾小球炎症、肾小管间质性炎症、肾小管细胞坏死、以及炎症引起的肾内血管收缩等因素，导致肾组织血供减少，因而引起肾功能更加恶化，故经妥善治疗后，促使肾组织炎症消退，其功能性异常可恢复，肾功能会好转而可停止透析(可逆性尿毒症)。我们的经验是，在下列情况下应予以治疗：短期内肾功能迅速恶化；影像学显示肾脏未缩小；狼疮肾炎病史未超过2年；狼疮肾炎有活动表现。有条件的单位，应对上述患者行肾活检以决定是否治疗，则更为可靠。如组织学显示仅有轻至中度慢性化，而活动性指数高，则是予以积极治疗的可靠指征。3 310 10 狼疮肾炎出现肾衰竭的治疗狼疮肾炎出现肾衰

24、竭的治疗 25我们曾报告对这样的患者，在透析治疗的支持下，予以标准激素疗程配合环磷酰胺和中药治疗，肾功能得到明显改善，84的病人能脱离透析，其中约半数病人能恢复正常工作。因此，应提醒每位医生对这些患者进行治疗，以免痛失良机。对于终末期狼疮肾炎所致的不可逆性尿毒症，则仅能依靠透析和肾移植治疗。透析不但能缓解尿毒症症状，而且亦能减轻狼疮活动性，从而减少激素及免疫抑制药的用量。对狼疮肾炎所致不可逆尿毒症者，在病情活动完全静止的情况下、也可进行肾移植治疗，一般移植肾很少再发生狼疮肾炎。3 310 10 狼疮肾炎出现肾衰竭的治疗狼疮肾炎出现肾衰竭的治疗 26再见27 抗DNA抗体（特别是抗双链DNA抗体

25、）是SLE的标志性抗体。大量的实验核临床研究证实血清抗双链DNA抗体核SLE的发生和发展密切相关。并不是所有的抗DNA抗体均有致病性，其是否具有致病潜能与多种因素有关，包括电荷、是否同型、亲和性、交叉反应性、独特性等。抗DNA抗体诱导肾损害可能通过两种机制：抗DNA抗体首先和循环中的DNA、核小体、组蛋白等形成中等分子量的免疫复合物，经过血循环沉积于肾小球，这些免疫复合物根据其分子量的大小分别沉积于肾小球系膜区、上皮下、内皮下及基底膜；循环中DNA或组蛋白对肾小球基底膜有较高的亲和力，它们可再吸引抗DNA抗体于原位形成免疫复合物。28B细胞内源性多克隆激活，主要见于狼疮发生的早期阶段，其可能通

26、过以下机制：影响独特型-抗独特型网络；递呈自身抗原给辅助性T细胞，然后经过重链转换及体细胞突变，致使高亲和性的抗双链DNA抗体等中身抗体的产生。B细胞过度激活的原因不十分清楚，可能与下列因素有关：由于辅助性T细胞的耐受性发生普遍性或选择性丧失，致使辅助性T细胞转变成具有致病性的T细胞，促进B细胞活化并选择性地分泌抗DNA抗体；细胞因子的作用，如白介素6、白介素10能多克隆激活B细胞，现已证实，SLE患者表达白介素巧、白介素-10水平升高；用白介素-10单抗治疗SLE模型小鼠可推迟其狼疮肾炎的发生；可能与狼疮个体B细胞本身免疫耐受及细胞内信号转导分子存在缺陷有关。29 近年越来越多的证据表明，DNA并非是