抗糖尿病药杨

1、胰岛素及口服降糖药Insulin and Oral hypoglycemic drugs概述 糖尿病（diabetes mellitus，DM）是遗传和环境因素引起胰岛素绝对相对不足，导致糖、脂肪、蛋白质代谢异常，而以慢性高血糖为主要临床表现的一种代谢紊乱综合征。2022-4-292 典型症状 吃多、喝多、尿多、体重减少 发病率 是一种富贵病 发达国家为5%10%，我国为3%发病原因遗传因素、精神因素、肥胖、长期摄食过多2022-4-293 糖尿病分型 型DM：胰岛素依赖型DM（IDDM） 型DM：非胰岛素依赖型DM（NIDDM） 其他DM：继发性DM及病因未明的DM2022-4-294 DM

2、并发症 急性： 酮症酸中毒（型） 非酮症高渗性糖尿病昏迷 慢性：可遍及全身各重要器官 血管病变、神经病变、眼部病变等2022-4-2952022-4-296insulin第一节胰岛素2022-4-297来源和性质 由胰岛B细胞分泌的56kD的酸性蛋白质，51个氨基酸组成、两条多肽链，由两个二硫键连接 药用一般多由猪、牛胰腺中提取得到，现可用DNA重组技术合成2022-4-298一、药理作用（一）代谢作用1、糖代谢：insulin为体内唯一降血糖激素，降低血糖2022-4-299血糖的来源和去路正常血糖值：3.896.11mmol/L来源 去路2022-4-2910 insulin降低血糖主要是

3、通过： 糖来源减少抑制糖原的分解、抑制糖的异生 糖去路增加增加细胞膜对葡萄糖的转运及外周组织对葡萄糖的摄取诱导葡萄糖激酶、丙酮酸脱氢酶，加速葡萄糖的有氧氧化和和无氧酵解促进糖原的合成和贮存2022-4-29112、脂代谢 减少游离脂肪酸和酮体生成 抑制脂肪酶，使脂肪分解减慢，促进脂肪酸进入细胞 增加脂肪合成酶活性，促进脂肪合成及贮存2022-4-29123、蛋白质代谢 增加氨基酸的转运，促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解4、对K的影响 促进K内流，增高细胞内K浓度 促进NaKATP酶活性，使胞内K浓度，血K2022-4-2913（二）促生长作用1、insulin结构与insulin样生长因子（

4、IGF）相似，可与IGF1受体结合，发挥促生长作用2、与insulin促进蛋白质、脂肪及核酸等合成有关2022-4-2914二、作用机制 insulin本身不进入细胞内，靠靶细胞上的insulin受体来介导 insulin受体为酪氨酸蛋白激酶，有、两个亚单位，亚单位可与insulin结合，使亚单位活化，产生效应2022-4-2915 亚单位：胞膜外，可结合insulin 亚单位：单次跨膜结构，具酪氨酸蛋白激酶（TPK）活性，可催化至少4种底物磷酸化，这些底物称为胰岛素受体底物（IRS）2022-4-29162022-4-2917insulin + insulin receptor 激活亚单位T

5、PK活性胰岛素受体底物磷酸化、活化相关磷酸化级联反应 通过G蛋白激活PLCIP3 使葡萄糖转运蛋白从细胞内分布到细胞膜，加速葡萄糖的转运2022-4-2918三、体内过程 口服易被消化酶破坏，无效，只能注射给药，需皮下im注射，不能iv，皮下注射吸收快，t1/2为910分钟，作用可维持数小时 主要在肝、肾灭活 严重肝、肾功能不良者影响其灭活2022-4-2919四、药用胰岛素分类短效：regulor insulin中效：低精蛋白锌insulin，长效：精蛋白锌insulin，单组胰岛素：抗原性弱，化学成分较纯胰岛素泵：埋在皮下，缓释2022-4-2920五、临床应用 糖尿病型DM经饮食、口服降

6、糖药未获良好控制的型DMDM伴有高热、重症感染（创伤、分娩、怀孕、甲亢或其它消耗性疾病）、手术DM伴有严重并发症：酮症，高渗性高血糖昏迷，乳酸中毒伴高血糖时全胰腺切除继发DM2022-4-2921 细胞内缺钾时补钾 用极化液：GluinsulinKCl（GIK）防治心肌梗死时的心律失常2022-4-2922五、临床应用六、不良反应（一）低血糖 表现： 饥饿感、心悸、面色苍白、出汗、焦虑、震颤，严重者休克、死亡 有些老人可出现无警觉性低血糖昏迷2022-4-2923 防治 教会患者熟知其前兆及轻微症状，及时采取措施（摄食） 一旦发生： 轻度：口服糖水 重度：50%Glu，iv，2040ml 中效

7、、长效胰岛素内加锌，低血糖表现为头晕、嗜睡、神经情绪异常、运动障碍2022-4-2924（二）过敏反应 一般轻微而短暂，如皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿，换猪胰岛素高纯度胰岛素即可 一旦发生，可用H1受体阻断药GC治疗（三）注射局部反应 注射部位皮下脂肪萎缩增生，可换用高纯度胰岛素2022-4-2925（四）胰岛素耐受性（抵抗性） 长期应用对胰岛素的敏感性，每天用时超过200U 慢性耐受 急性耐受2022-4-2926 产生机制： （1）受体前机制：体内产生抗体，阻止胰岛素向受体转运 （2）受体水平：受体亲和力降低，数目减少 （3）受体后机制：后续信号传导障碍，葡萄糖转运发生异常2022-4-2

8、927 处理： 改用不同动物的胰岛素制剂 加用口服降血糖药 改用高纯度胰岛素2022-4-2928第二节口服降血糖药2022-4-2929分类 磺酰脲类 双胍类 葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏药 餐时血糖调节剂2022-4-2930一、一、磺酰脲类SulfonylureasSulfonylureas 品种最多、应用最广 与磺胺类药结构相似，为最早的一类药 可分为三代 一代： 甲苯磺丁脲（tolbutamide， D860 ，甲糖宁） 氯磺丙脲（chlorpropamide）2022-4-2931 二代：降糖作用强，不良反应少 格列苯脲（ glibenclamide，优降糖）常用 格列吡嗪（ gl

9、ipizide， 吡磺环己脲 ，美吡达） 格列美脲（亚莫利、迪北、万苏平） 格列喹酮（糖适平）2022-4-2932 三代： 格列齐特（ gliclazide，达美康） 格列波脲 抗血栓作用强，可抑制血小板聚集、粘附，启动纤溶系统，可对抗DM的微血病变2022-4-2933（一）药理作用1降血糖 对正常人有轻、中度DM有效 对重度或完全切除胰腺的DM无效2022-4-2934 机制 促进insulin释放 药物和B细胞膜上磺酰脲受体结合，阻断细胞膜上ATP敏感的K通道，阻止 K外流，引起细胞膜去极化，进而使电压依赖性钙通道开放，使Ca2内流，胞内Ca2，促进insulin分泌。2022-4-2

10、935 增强insulin的作用 增强靶细胞对 insulin的敏感性 增加insulin受体的数目、亲和力 抑制insulin代谢 减少insulin和血浆蛋白结合，使游离insulin 抑制胰高血糖素的分泌 可能是由于insulin和生长抑素释放增加，进而抑制胰高血糖素分泌2022-4-29362影响凝血功能（抗血栓） 格列齐特、格列波脲可抑制血小板粘附，激活纤溶系统，刺激纤溶酶原合成，恢复纤溶酶活性 减轻DM微血管并发症3抗利尿作用治疗尿崩症 氯磺丙脲促进ADH分泌，增强其作用2022-4-2937（二）体内过程 口服吸收迅速完全，血浆蛋白结合率很高 在肝内代谢，肾脏排出 氯磺丙脲吸收慢

11、，易蓄积易引起持久低血糖（许多国家已不用）2022-4-2938（三）临床应用1糖尿病（1）轻、中度的，胰岛功能尚未完全丧失，饮食控制无效的型DM（2）每日用量在 40IU以下的病人单用饮食控制无效（3）有insulin抵抗的患者，可加用2022-4-2939注：本类药之间无交叉耐受，用甲苯磺丁脲无效，用其他有效可在用药612个月突然失效，可加用其他口服降糖药，但最终一般需用insulin治疗2尿崩症：氯磺丙脲2022-4-2940（四）不良反应1胃肠反应 常见恶心、呕吐、胃痛 偶见肝损伤和胆汁淤积2其他 过敏反应 CNS反应：眩晕、嗜睡、共济失调 骨髓抑制：白细胞、血小板，溶血性贫血2022

12、-4-29413低血糖 不多见，氯磺丙脲、格列本脲可引起持久性低血糖 处理不当可引起不可逆损伤或死亡 老年患者和肝肾功能不良者更易发生 由于低血糖往往持续较久，必须反复注射葡萄糖解救2022-4-2942二、双胍类BiguanidesBiguanides 常用药物 二甲双胍（metformin，甲福明降糖片，格华止） 苯乙福明（ phenformin，苯乙双胍降糖灵）不良反应多，欧美已淘汰2022-4-2943药理作用1降血糖明显降低DM病人血糖，对正常人无影响，作用机制与insulin无关2降血脂作用LDL，VLDL ， TG ， Ch ，延缓DM的血管并发症2022-4-2944 抗高血糖

13、药抗高血糖药 减少血糖的来源减少Glu的吸收减少糖的异生抑制胰高血糖素的释放促进糖的去路 促进组织对Glu的摄取、吸收、转运、贮存 增加Glu的无氧酵解（骨骼肌肉）2022-4-2945临床应用 轻中度型糖尿病 对insulin有耐受的肥胖病人（不促进insulin的释放） 常与insulin、磺酰脲类合用2022-4-2946不良反应1胃肠反应 恶心、呕吐、腹泻、口中有金属味，食欲下降2低血糖3巨幼贫 抑制Vit B12吸收2022-4-29474严重不良反应为乳酸性酸中毒 苯乙福明易发生 为增加糖的无氧酵解产生 避免： 严格掌握剂量75mg/d 严格掌握适应证：肝、肾功能不良，慢性心功能不

14、全，尿酮体阳性禁用2022-4-2948三、胰岛素增敏药 insulin action enhancerinsulin action enhancer 常用药物 噻唑烷二酮类： 曲格列酮（ roglitazone ） ，肝毒 罗格列酮 （rosiglitazone，文迪雅） 吡格列酮（pioglitazone） 环格列酮（ciglitazone） 恩格列酮（englitazone）2022-4-2949药理作用1降血糖 增加脂肪细胞数量,并提高和改善其对insulin的敏感性 促进肌肉、脂肪对Glu的摄取 增强insulin的信号传递 TNF-，抑制TNF-参与的insulin抵抗 改善B细胞

15、功能，抑制B细胞的衰退2022-4-2950 作用机制： 激活体内PPARr（过氧化物酶增殖活化受体r） PPARr在调节insulin反应性基因转录中起重要作用2022-4-29512改善脂肪代谢紊乱 降低TG、TC、LDL水平，游离脂肪酸，HDL 增强LDL对氧化修饰的抵抗力3抗血栓作用 抑制血小板聚集，抗动脉粥样硬化2022-4-2952临床应用 用于其它降糖药疗效不佳的型DM，尤其是有insulin抵抗者 可单用或与insulin磺酰脲类联用2022-4-2953不良反应 少，低血糖发生率低 主要是嗜睡、头痛、胃肠道反应等2022-4-2954四、 葡萄糖苷酶抑制剂 alpha-glu

16、cosidase alpha-glucosidase inhibitorsinhibitors常用药物阿卡波糖（拜糖平）、伏格列波糖、米格列醇等口服后很少吸收，50%在肠道排出，35%在肠道代谢2022-4-2955作用及机制 抑制肠内的葡萄糖苷酶，阻止碳水化合物分解为Glu，阻止多糖变为单糖，延缓吸收，餐后血 糖 其中对淀粉酶的抑制最强，其次为蔗糖酶和麦芽糖酶 对乳糖酶无影响，血糖波动小2022-4-2956临床应用 降糖作用弱，用于轻、中度型DM，尤其是老年患者 可与insulin磺酰脲类合用，减少它们的用量，餐后血糖，血糖波动小2022-4-2957不良反应 几无全身不良反应（不吸收），

17、仅有胃肠反应 单用不引起低血糖，联用可导致低血糖，一旦发生，口服糖块无效，需补充Glu2022-4-2958五、其他类：餐时血糖调节药 瑞格列奈：苯甲酸类衍生物，降低餐后血糖，非磺酰脲类，也通过刺激insulin分泌起作用，模仿insulin生理周期，降糖作用强，为格列本脲的35倍，用于型DM 对糖尿病肾病疗效好2022-4-2959联合用药 联合用药是治疗DM的最佳选择，联合用药可使单药的选用剂量减少，当然副作用也减少。2022-4-2960常用的联合疗法 磺酰脲类双胍类葡萄糖苷酶抑制剂 双胍类葡萄糖苷酶抑制剂insulin增敏剂 胰岛素双胍类葡萄糖苷酶抑制剂2022-4-2961 1级：i

18、nsulin增敏药、双胍类，适用于insulin水平正常偏高者 2级：insulin增敏药餐后血糖调节药 3级：insulin增敏药餐后血糖调节药磺酰脲类 4级：口服降糖药磺酰脲类 5级：胰岛素替代疗法2022-4-29622022-4-2963insulin + insulin receptor 激活亚单位TPK活性胰岛素受体底物磷酸化、活化相关磷酸化级联反应 通过G蛋白激活PLCIP3 使葡萄糖转运蛋白从细胞内分布到细胞膜，加速葡萄糖的转运2022-4-2964三、体内过程 口服易被消化酶破坏，无效，只能注射给药，需皮下im注射，不能iv，皮下注射吸收快，t1/2为910分钟，作用可维持数小时 主要在肝、肾灭活 严重肝、肾功能不良者影响其灭活2022-4-29652影响凝血功能（抗血栓） 格列齐特、格列波脲可抑制