英夫利西单抗和粘膜修复ppt课件

1、FileName英夫利西单抗与粘膜修复英夫利西单抗与粘膜修复易感性个体被激活易感性个体被激活免疫应答免疫应答免疫细胞过度激活免疫细胞过度激活炎症因子炎症因子纤维形成，胶原沉积，金属蛋白酶激活，炎性介纤维形成，胶原沉积，金属蛋白酶激活，炎性介质产生质产生组织损伤组织损伤炎症炎症炎症性肠病炎症性肠病IBD发病机制发病机制24001224364860728496 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216 2280100908070605040302010CD病程的长期演化病程的长期演化Cosnes J, et al. Inflamm Bowel Dis. 201

2、9;8:244-250.Patients at risk:N=2019552 229 95 37穿透穿透狭窄狭窄Cumulative Probability (%)炎症炎症monthFileName 为什么要达到粘膜修复？为什么要达到粘膜修复？以往以往IBD治疗目标治疗目标临床缓解临床缓解复发风险复发风险肿瘤发生风险肿瘤发生风险新的新的IBD治疗目标治疗目标 粘膜修复粘膜修复住院率住院率手术率手术率改变自然病程改变自然病程长期缓解率长期缓解率CD：手术的累计概率：手术的累计概率*Kaplan-Meier analysisMekhjian HS et al. Gastroenterology.

3、1979;77:907.51020253035015204080100060发病后年限发病后年限患者需要手术百分比患者需要手术百分比*CD：术后复发率：术后复发率McLeod RS et al. Gastroenterology. 2019;113:1823.204080100060复发率复发率Years年年0123456影像学影像学/内镜检查复发内镜检查复发症状复发症状复发长期的粘膜修复降低长期的粘膜修复降低CD手术率手术率 10年期间，降低60%疾病相关的手术风险21Frslie KF, et al. Gastroenterology. 2019;133(2):412-422; 2Solb

4、erg IC, et al. Gut. 2019;57(suppl II) A-15, UEGW 2019, Abstract OP070.Crohns Disease1Pts with MH at 1 yearPts without MH at 1 yearP=0.10无无需需接接受受手手术术患患者者比比例例Time in Years After 1-Year Visit粘膜修复导致更少的粘膜修复导致更少的CD手术率手术率Schnitzler F, et al. Inflamm Bowel Disease. 2021;15:1295-1301.33/8612/8563% reduction

5、in surgeries 腹腔大手术的需求腹腔大手术的需求 (随访中位数随访中位数 69个月个月)患者比例（患者比例（%）Leuven cohortRutgeerts P, et al. Gastrointest Endosc. 2019;63(3):433-442.28190020406080100Percentage of Hospitalised Patients (%)Pts With No Healing (n=50)Pts With Healing at One visit (wk 10 or 54) (n=16)Pts With Healing at Both Visits (w

6、k 10 and 54) (n=9)P=NS粘膜修复可减少粘膜修复可减少CD患者的住院率患者的住院率ACCENT 1粘膜修复可预示早期粘膜修复可预示早期CD长期临床缓解长期临床缓解Baert. Gastroenterology. 2019;:463468.133名既往未接受过治疗的早期名既往未接受过治疗的早期CD患者，患者，26个中心，随机分为个中心，随机分为CIS组组IFX+AZA或或CM组组CS）% of patients16/23p=0.0368/21p=NS1/235/21第第3+4年复发或新发瘘管年复发或新发瘘管第第3+4年临床缓解年临床缓解(CDAI150, 停激素，未手术停激素，

7、未手术)粘膜修复可降低费用、提高生存质量粘膜修复可降低费用、提高生存质量l 第第2年粘膜修复患者较未修复患者费用少年粘膜修复患者较未修复患者费用少l 这一差异主要考察药物费用，因为此类患者住院及手术费用较这一差异主要考察药物费用，因为此类患者住院及手术费用较低低l 粘膜修复患者生存质量明显高于未修复患者，差异有统计学意义粘膜修复患者生存质量明显高于未修复患者，差异有统计学意义Baert. JCC. 2019 (abstract).3-4年费用及生存质量年费用及生存质量粘膜愈合 (n= 24)未愈合(n=22) (不确定)药物费用()59919263-3272住院费用()48138-90总费用(

8、)60399401-3362生存质量1.621.550.07粘膜修复可降低费用、提高生存质量粘膜修复可降低费用、提高生存质量3年、年、4年患者平均费用年患者平均费用Baert. JCC. 2019 (abstract).费费用用粘膜愈合粘膜愈合未愈合未愈合药物药物住院住院总费用总费用新的新的IBD治疗目标治疗目标 粘膜修复粘膜修复住院率住院率手术率手术率改变自然病程改变自然病程长期缓解率长期缓解率FileName如何定义如何定义 粘膜修复？粘膜修复？粘膜修复粘膜修复MH的概念的概念 MH通常由内镜结通常由内镜结果评判果评判 2019ECCO对于对于CD内镜下粘膜修内镜下粘膜修复复endosco

9、pic healing，EH定义：内镜下无定义：内镜下无溃疡性病变溃疡性病变评分是否经过验证内镜下评价指标优点缺点克罗恩病内镜评分*CDEIS是深溃疡，浅溃疡和炎症金标准，可重复性好复杂，对评分者经验要求高，临床使用不方便，MH定义不明确SES-CD是溃疡，炎症，狭窄简单，与CDEIS相关性好验证该评分的研究少，MH定义不明确Rutgeerts评分否阿弗他病变，炎症，溃疡，结节，狭窄对于术后复发有预测作用只用于术后患者溃疡性结肠炎内镜评分*Truelove&Witts评分否粘膜总体形态暂缺对内镜下病变缺乏描述，观察者之间差异较大Baron评分否出血情况便于使用，观察者间差异小未评价溃疡

10、，MH定义不明确Sutherland评分否渗出，粘膜脆性，出血情况简单易用主观评分，MH定义不明确炎症性肠病内镜下评估手段炎症性肠病内镜下评估手段CDEIS(Crohns diseaseendoscopic index of severity)深溃疡 12分浅溃疡 6分溃疡表面(0-10cm)病变表面(0-10cm)回肠0或120或60-100-10右半结肠0或120或60-100-10横结肠0或120或60-100-10左半结肠0或120或60-100-10直肠0或120或60-100-10总分各项之和）总分各项之和） N总数总数/受累节段数受累节段数 N/1-5若伴发溃疡狭窄，加若伴发溃疡

11、狭窄，加3分分 0-3若伴发非溃疡狭窄，加若伴发非溃疡狭窄，加3分分 0-3CDEIS 0-44Rutgeertss评分评分 针对针对CD患者术后复发的情况患者术后复发的情况i0远端回肠无病灶i1少于5个阿弗他溃疡i2大于5个阿弗他溃疡，病灶之间存在正常粘膜；或大病灶呈跳跃性分布；或病灶局限于回结肠吻合处（25%25%并且并且7070ACCENT 1第第10周和第周和第54周的粘膜修复情况周的粘膜修复情况ACCENT 1单次给药单次给药5mg/kg5mg/kg英夫利西单抗英夫利西单抗维持量维持量10mg/kg10mg/kg英夫利西单抗英夫利西单抗维持量维持量联合剂量组联合剂量组(5mg/kg(

12、5mg/kg和和10mg/kg10mg/kg英夫利西单抗维持量英夫利西单抗维持量) )第第1010周周第第5454周周Rutgeerts P, et al. Gastrointest Endosc. 2019;63(3):433-442.粘膜修复的病例（）粘膜修复的病例（）5 mg/kg 规律维持治疗规律维持治疗内镜下溃疡愈合的亚组分析内镜下溃疡愈合的亚组分析Week 0Week 10Week 54Following induction regimen at Week 0, 2, and 6Following infusions every 8 weeks after induction re

13、gimenBaselineACCENT 1Rutgeerts P, et al. Gastrointest Endosc. 2019;63(3):433-442.FileName英夫利西单抗与硫唑嘌呤单药或英夫利西单抗与硫唑嘌呤单药或联合治疗经典研究：联合治疗经典研究：SONIC不同药物治疗对比的数据不同药物治疗对比的数据FileName实验设计实验设计Week 0* 0周周Week 2 2周周 Week 6 6周周Week 14 14周周Week 22 22周周Week 30 30周周Visits随访随访Week 46 46周周Week 38 38周周Week 54 54周周 输注输注最初终

14、点未应用糖皮质激素在最初终点未应用糖皮质激素在2626周达到缓解）周达到缓解）第二终点第二终点(Week 50)(Week 50)患者随机化分组患者随机化分组主要研究主要研究延伸研究延伸研究Week 26* 26周周Week 50 50周周硫唑嘌呤硫唑嘌呤2.5 mg/kg 2.5 mg/kg 安慰剂输注安慰剂输注英夫利西单抗英夫利西单抗 5 mg/kg 5 mg/kg+ + 安慰剂胶囊安慰剂胶囊英夫利西单抗英夫利西单抗 5 mg/kg 5 mg/kg+ + 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 2.5 mg/kg 2.5 mg/kg* * 在在0 0和和2626周时进行内镜检查周时进行内镜检查SONIC英夫利西

15、单抗、硫唑嘌呤或两药联合治疗克罗恩病英夫利西单抗、硫唑嘌呤或两药联合治疗克罗恩病在第在第26周时粘膜的愈合情况周时粘膜的愈合情况患者比例（患者比例（%） AZA-硫唑嘌呤；硫唑嘌呤； Placebo-安慰剂；安慰剂；IFX-英夫利西英夫利西SONICFileName英夫利西单抗治疗观察时间最长英夫利西单抗治疗观察时间最长的研究：的研究：Leuven队列研究队列研究不同给药方式比较的数据不同给药方式比较的数据5mg/kgWeek0，2，6接接受受IFX诱导治疗诱导治疗诱导治疗无反应诱导治疗无反应 n=3114.5%）诱导治疗有反应诱导治疗有反应 n=18385.5%）* 按需治疗中，有按需治疗中

16、，有65名患者因为失去疗效转变为规律治疗名患者因为失去疗效转变为规律治疗之前平均治疗时间之前平均治疗时间30个月，平均接受了个月，平均接受了8次次IFX输注）输注）n=214所有患者在接受所有患者在接受IFX治疗前均接受治疗前均接受了内镜检查了内镜检查Fabian Schnitzler, et al. Inflamm Bowel Dis 2021;000:000000.n=7842.6%）接受规律治疗接受规律治疗n=105 * （57.4%）接受按需治疗接受按需治疗n=8144.3%）按需治疗按需治疗n=10255.7%）规律治疗规律治疗62.1% 名患者在平均名患者在平均6.7个月时接受了内

17、镜检查随访个月时接受了内镜检查随访英夫利西单抗对英夫利西单抗对CD患者的疗效：患者的疗效：Leuven队列研究队列研究Mucosal Healing Predicts Long-term Outcome of Maintenance Therapy with Infliximab in Crohns Disease.Leuven cohortFabian Schnitzler, et al. Inflamm Bowel Dis 2021;000:000000.规律治疗与按需治疗达到粘膜愈合比较规律治疗与按需治疗达到粘膜愈合比较英夫利西单抗对英夫利西单抗对CD患者的疗效：患者的疗效：Leuven

18、队列研究队列研究Leuven cohort67/8894/175P0.0001患者比例（患者比例（%）Fabian Schnitzler, et al. Inflamm Bowel Dis 2021;000:000000.需要接受腹部大手术的患者情况需要接受腹部大手术的患者情况Breslow: p 0.001LogRank: p 0.001进行腹部大手术并随访的患者进行腹部大手术并随访的患者比例比例 接受第一次IFX治疗后随访时间月）EpisodicPrimary non-responderScheduled/ episodic with switch to scheduledAt risk:

19、 67 36 27 21 15 8 6 3 1 190 166 149 128 111 84 62 38 10 357 289 231 176 141 113 88 56 19Breslow: p = 0.026LogRank: p = 0.02000.20.40.60.8101224364860728496Leuven cohortFileName英夫利西单抗治疗上阶梯英夫利西单抗治疗上阶梯VS 下阶下阶梯疗法：梯疗法：STUD研究研究早期早期CD不同疗法的数据不同疗法的数据STEP-UP和和TOP-DOWN疗法在治疗早期疗法在治疗早期CD时时的效果比较的效果比较在一项子研究中，患者治疗在一

20、项子研究中，患者治疗2年后的粘膜愈合情况年后的粘膜愈合情况溃疡在溃疡在2年内完全消失的比例（年内完全消失的比例（%）STUD其中其中75% 需加免疫需加免疫抑制剂抑制剂25% 加用类克加用类克DHaens G, et al. Lancet. 2019;371:660-667.2019 ECCO推荐使用英夫利西单抗治疗推荐使用英夫利西单抗治疗CD指征指征推荐推荐不推荐不推荐 活动性肠道活动性肠道CD（回结肠溃（回结肠溃疡，疡，CRP水平高）水平高） 激素依赖性激素依赖性CD 活动性瘘管性活动性瘘管性CD IBD系统表现系统表现 强直性脊柱炎和骶髂关节炎强直性脊柱炎和骶髂关节炎 坏疽性脓皮病坏疽性

21、脓皮病 慢性葡萄膜炎慢性葡萄膜炎 无特殊定位无特殊定位CD 仅存在纤维化狭窄仅存在纤维化狭窄 合并肠易激综合征合并肠易激综合征国内国内IBD学组专家推荐学组专家推荐 适应症推荐适应症推荐不推荐不推荐（一）肠道：1.中至重度的活动性CD2. 对确诊时具有预测疾病预后不良高危因素如年龄轻（年龄40岁）、起病初期需使用糖皮质激素治疗、合并肛周病变者，如有条件，可考虑早期予IFX治疗。（二）瘘管性CD CD合并肠皮瘘、肛瘘或直肠阴道瘘，经传统治疗（包括外科引流、抗生素、免疫抑制剂等）无效者。对复杂性肛瘘，经充分外科引流和抗感染，早期应用IFX，有可能取得良好疗效。（三）上述适应证同样适用于617岁儿童

22、和青少年CD患者。 （四）对具有术后复发高危因素如穿透型CD、经历2次或以上手术患者，在与患者充分讨论的基础上，可考虑试用IFX。肠腔CD合并纤维狭窄性梗阻且不伴有炎症活动的证据（如C-反应蛋白升高） 英夫利西单抗治疗克罗恩病的推荐方案英夫利西单抗治疗克罗恩病的推荐方案2019年）年）. 中华消化杂志中华消化杂志2019年年12月刊月刊待发表）待发表） 活动性活动性 CD/T16瘘管性瘘管性 CD/T20急性急性CD慢性强制性脊柱炎慢性强制性脊柱炎Infliximab w/ and w/o MTX/T14-T22 慢性克罗恩病慢性克罗恩病早期类风湿关节炎早期类风湿关节炎CD 维持试验维持试验,

23、 T26T32/ ACT I&II/ (T12), T37, T46IMPACTII, T50/ ASSERT , T.T31, T38, T44溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎银屑病银屑病原发性硬化性胆管炎原发性硬化性胆管炎/强直性脊柱炎强直性脊柱炎MTX nave/T29T23, REACHSONIC小儿小儿 UC英夫利西单抗英夫利西单抗全球适应症不断扩大全球适应症不断扩大2019 2000 2019 2019T72小儿小儿 CD中度中度 CD术后预防术后预防PREVENT英夫利西单抗类克美国适应症英夫利西单抗类克美国适应症美国美国16种适应征种适应征.18年临床经年临床经验验迄今迄今150万患万患者者累计累计660万患万患者年者年时间时间适应征适应征20192019克罗恩病克罗恩病 管腔型及瘘管型管腔型及瘘管型20192019类风湿关节炎体征类风湿关节炎体征& &症状（症状（MTXMTX治疗无效）治疗无效）20002000类风湿关节炎结构性损伤（类风湿关节炎结构性损伤（MTXMTX治疗无效）治疗无效）20192019类风湿关节炎患