肿瘤血管阻断剂一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物

1、会计学1肿瘤血管阻断剂一类崭新的肿瘤血管靶肿瘤血管阻断剂一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物向治疗药物2恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。Science 2006,313(5794):1785-1787.3索拉非尼索拉非尼舒尼替尼舒尼替尼 45DC101（VEGFR-2单单克隆抗体克隆抗体）治疗后肿治疗后肿瘤周边出现坏死瘤周边出现坏死恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。Science 2006,313(5794):1785-1787.6恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。Science 2006,313(5794):1785-1787.DC101（V

2、EGFR-2单单克隆抗体克隆抗体）治疗后血治疗后血流灌注局限于肿瘤中流灌注局限于肿瘤中心区域心区域7微管解聚物微管解聚物黄酮类黄酮类 DMXAACA4PCA1PAVE8062ZD612689恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。Science 2006,313(5794):1785-1787.OXi-4503（CA4P第第二代衍生物）二代衍生物）治疗后治疗后肿瘤中心出现坏死肿瘤中心出现坏死10恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。Science 2006,313(5794):1785-1787.OXi-4503（CA4P第第二代衍生物）二代衍生物）治疗后治疗后血流灌

3、注局限于肿瘤血流灌注局限于肿瘤周边周边1112肿瘤血管靶向治疗肿瘤血管靶向治疗. .2007，第一版，第一版. .13CA4P破坏破坏人脐静脉内皮细胞人脐静脉内皮细胞微管骨架并导致细胞形态发生变化。微管骨架并导致细胞形态发生变化。A是是CA4P作用前，作用前，B是是CA4P作用后。以抗微管蛋白作用后。以抗微管蛋白亚基抗体进行免疫染色。亚基抗体进行免疫染色。 Blood 2002,99:2060-2069. 14Chinese chemical letters 2006,17(1):23-26.15100mg/kg的的CA4P对大鼠对大鼠P22肉瘤和正常组织血流的影响。肉瘤和正常组织血流的影响。

4、Cancer Res 1999,59:1626-1634. 16血管靶向性血管靶向性 肿瘤靶向性肿瘤靶向性17作者作者例数例数给药方案给药方案剂量范围剂量范围疗效疗效剂量限制毒性剂量限制毒性Rustin34d1,8,15 q4w5114mg/m2PR 1放疗后肠缺血、放疗后肠缺血、肿瘤痛、肿瘤痛、迷走神迷走神经性晕厥、运动经性晕厥、运动神经病、可逆性神经病、可逆性共济失调共济失调 、心肌、心肌缺血和呼吸困难缺血和呼吸困难Stevenson37d1-5 q3w675mg/m2PR 1SD 14Dowlati25d1 q3w1890mg/m2CR 1181920CA4P和和CA1P治治疗前后疗前后

5、C3H小鼠小鼠KHT肉瘤的肉瘤的DCE-MRI图像图像Clin Cancer Res 2006,12(13):4090-4094.212次次CA4P或或CA1P治疗（治疗（0h1st，72h2nd）后）后C3H小鼠小鼠KHT肉瘤血流灌注变化肉瘤血流灌注变化 Clin Cancer Res 2006,12(13):4090-4094.22作者作者例数例数给药方案给药方案剂量范围剂量范围疗效疗效剂量限制毒性剂量限制毒性Tolcher ?d1,8,15 q4w4.540mg/m2?一过性心肌缺一过性心肌缺血、无症状的血、无症状的低血压和神经低血压和神经症状症状（30mg/m2）15.5mg/m2的的

6、AVE8062即可减少肿瘤血流灌注即可减少肿瘤血流灌注23ZD6126分子式分子式 Cancer Research 2002,62:7247-7253.24ZD6126治疗后治疗后6小时小鼠小时小鼠CaNT乳癌种植瘤的血流灌注变化乳癌种植瘤的血流灌注变化 Cancer Research 2002,62:7247-7253.25作者作者例数例数给药方案给药方案剂量范围剂量范围疗效疗效剂量限制毒性剂量限制毒性Beerepoot 32q1w528mg/m2？心肌梗塞、肺心肌梗塞、肺栓塞、栓塞、LVEF减减少和疲乏少和疲乏LoRusso 35q3w55112mg/m2？9q2w4080mg/m2？Ga

7、dgeel?d1 q3w5112mg/m2?2627282930作者作者例数例数给药方案给药方案剂量范围剂量范围疗效疗效剂量限制毒性剂量限制毒性Rustin 46q1w64900mg/m2PR 1尿失禁、视觉尿失禁、视觉障碍、焦虑和障碍、焦虑和发音不清等发音不清等 Jameson 63d1 q3w64900mg/m2PR 131作者作者例数例数受试人群受试人群治疗分组治疗分组结果结果Gabra 55复发卵巢癌复发卵巢癌（铂类敏感）（铂类敏感） 1:1随机分组随机分组A P(175mg/m2) +C(AUC6) 6周期周期 8/14 PR 6/14 SD 0/14 PDB A+DMXAA (12

8、00mg/m2) 6周期周期10/17 PR 7/17 SD 0/17 PDGabra H. Phase study of DMXAA combined with carboplatin and paclitaxel in recurrent ovarian cancer. J Clin Oncol. 2006; 24(Suppl):263. 32作者作者例数例数受试人群受试人群治疗分组治疗分组结果结果McKeage 78NSCLC（b和和期期初治初治）A P(175mg/m2)+C (AUC6)+DMXAA 600mg/m2 6周期周期 1例例PR随机分组随机分组B P+C 6周期周期 35

9、例例23/30 DC 7/30 PDC P+C+ DMXAA 1200mg/m2 6周期周期36例例28/33 DC 5/33 PDD P+C+ DMXAA 1800mg/m2 6周期周期 6例例 5/5 DC (3例例PR)McKeage M. Phase b/ study of DMXAA combined with carboplatin and paclitaxel in non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol. 2006; 24(Suppl):389.33作者作者例数例数受试人群受试人群治疗分组治疗分组结果结果McKeage

10、MJ ？激素抵抗的激素抵抗的前列腺癌前列腺癌A 多西他赛多西他赛 B A+DMXAA 更多的患者更多的患者PSA水平下降水平下降34联合治疗联合治疗Time and Sequence3536不同治疗顺序对不同治疗顺序对U87胶质母细胞瘤生长的影响。胶质母细胞瘤生长的影响。Clinical Cancer Research 2005,11:835-842.3738Cancer Res 2006,66(24):11520-11539.39血管坏死减少化血管坏死减少化疗药物的进入疗药物的进入 血供减少引起的乏氧、酸性血供减少引起的乏氧、酸性环境和细胞低度增殖环境和细胞低度增殖 化疗药物给药后数小时内使

11、用化疗药物给药后数小时内使用VDAs以获得最大疗效以获得最大疗效 But not always!4041CA4P联合联合CPT-11治疗治疗大鼠横纹肌肉瘤大鼠横纹肌肉瘤European Journal of Cancer 2004,40:284-290.4243VDAs联合联合AIs治疗模式示意图治疗模式示意图Cancer Res 2006,66(24):11520-11539.444546DC101联合联合OXi-4503治疗后肿瘤边治疗后肿瘤边缘和中缘和中心均出现坏死心均出现坏死恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。Science 2006,313(5794):1785-17

12、87.47DC101联合联合OXi-4503治疗后肿瘤边治疗后肿瘤边缘和中缘和中心的血流灌注均显著心的血流灌注均显著减少减少恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。Science 2006,313(5794):1785-1787.48Science 2006,313(5794):1785-1787.4950人转移性癌接受人转移性癌接受CA4P治疗治疗前后的前后的DCE-MRI显像显像Journal of Clinical Oncology 2003,21(15):2831-2842. DCE-MRI515215O标记的标记的CO为示踪剂为示踪剂检测检测CA4P治疗后患者治疗后患者肿

13、瘤血容量的变化肿瘤血容量的变化Journal of Clinical Oncology 2003,21(15):2823-2830. PET53545556DC101（VEGFR-2单单克隆抗体克隆抗体）治疗后肿治疗后肿瘤周边出现坏死瘤周边出现坏死恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。Science 2006,313(5794):1785-1787.57恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。Science 2006,313(5794):1785-1787.OXi-4503（CA4P第第二代衍生物）二代衍生物）治疗后治疗后肿瘤中心出现坏死肿瘤中心出现坏死58100mg/kg的的CA4P对大鼠对大鼠P22肉瘤和正常组织血流的影响。肉瘤和正常组织血流的影响。Cancer Res 1999,59:1626-1634. 59CA4P和和CA1P治治疗前后疗前后C3H小鼠小鼠KHT