第10章萘普生(1)

1、第第1010章章 萘普生的生产工艺原理萘普生的生产工艺原理-非甾体抗炎药非甾体抗炎药内内 容容目录目录1 1、概述、概述2 2、合成路线及其选择、合成路线及其选择3 3、生产工艺原理及其过程、生产工艺原理及其过程4 4、原辅材料的制备、综合利、原辅材料的制备、综合利用与三废治理用与三废治理一、萘普生简介一、萘普生简介为芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药为芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药具有明显抑制前列腺素合成的作用。具有明显抑制前列腺素合成的作用。具有较强的抗炎、抗风湿、解热镇痛作用。具有较强的抗炎、抗风湿、解热镇痛作用。萘普生由美国萘普生由美国SyntexSyntex公司开发，公司开发，19761976年

2、在美国上市，年在美国上市，19941994年被美国年被美国FDAFDA批准进入批准进入非处方药行列（商品名：非处方药行列（商品名：AleveAleve），与阿司匹林、扑热息痛、布洛芬并列成为世界），与阿司匹林、扑热息痛、布洛芬并列成为世界消炎镇痛药市场的主要品种。消炎镇痛药市场的主要品种。第一节第一节 概概 述述本品有抗炎、解热、镇痛作用为本品有抗炎、解热、镇痛作用为 PGPG合成酶抑制剂。口服吸合成酶抑制剂。口服吸收迅速而完全，收迅速而完全，1 1次给药后次给药后 2 24 4小时小时血浆血浆浓度达峰值，在血浓度达峰值，在血中中9999以上与以上与血浆蛋白血浆蛋白结合，结合，t t1/21/

3、2为为13131414小时。约小时。约9595自自尿中以原形及代谢产物排出。对于尿中以原形及代谢产物排出。对于类风湿性关节炎类风湿性关节炎、骨关节、骨关节炎、强直性脊椎炎、炎、强直性脊椎炎、痛风痛风、运动系统、运动系统( (如关节、如关节、肌肉肌肉及腱及腱) )的的慢性变性疾病及轻、中度疼痛如慢性变性疾病及轻、中度疼痛如痛经痛经等，均有肯定疗效。中等，均有肯定疗效。中等度疼痛可于服药后等度疼痛可于服药后1 1小时缓解，镇痛作用可持续小时缓解，镇痛作用可持续7 7小时以上。小时以上。对于对于风湿性关节炎风湿性关节炎及骨关节炎的疗效，类似及骨关节炎的疗效，类似阿司匹林阿司匹林。对因。对因贫血、胃肠

4、系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美吲哚美辛辛等消炎镇痛药的病人，用本药常可获满意效果。等消炎镇痛药的病人，用本药常可获满意效果。 二、芳基酸类非甾体抗炎药的发展二、芳基酸类非甾体抗炎药的发展1 1、芳基乙酸类药物、芳基乙酸类药物作用于作用于COXCOX，抑制前列腺素的合成，抑制前列腺素的合成作用强，中枢副作用大作用强，中枢副作用大2 2、芳基丙酸类药物、芳基丙酸类药物内内 容容目录目录1 1、概述、概述2 2、合成路线及其选择、合成路线及其选择3 3、生产工艺原理及其过程、生产工艺原理及其过程4 4、原辅材料的制备、综合利、原辅材料的制备、

5、综合利用与三废治理用与三废治理第二节第二节 合成路线及其选择合成路线及其选择一、（一、（）- -萘普生的合成路线萘普生的合成路线（一）以（一）以6-6-甲氧基甲氧基-2-2-乙酰萘为原料的合成路线乙酰萘为原料的合成路线1、Darens反应合成法反应合成法讨论讨论1：反应如何分析？：反应如何分析？反应机理分析反应机理分析反应机理分析反应机理分析讨论讨论2 2：在制备：在制备11-811-8时，可能有哪些副产物？如时，可能有哪些副产物？如何避免？何避免？1 1、使用毒性大的、使用毒性大的硝基苯硝基苯为溶剂，使用乙酸酐或乙酰氯进行乙酰化收率有所提高。为溶剂，使用乙酸酐或乙酰氯进行乙酰化收率有所提高。

6、2 2、在萘环的、在萘环的1 1位先引入保护基（磺酸基、卤素）后，再乙酰化，位先引入保护基（磺酸基、卤素）后，再乙酰化， 可大幅度提高收率。可大幅度提高收率。讨论讨论3 3：DarzensDarzens缩水甘油酸酯水解脱羧制备缩水甘油酸酯水解脱羧制备6-6-甲氧甲氧基基-2-2-萘丙醛时，常会有萘丙醛时，常会有11-811-8副产物生成。副产物生成。工艺路线评价工艺路线评价优点：原料易得，收率较高，成本较低，各步反应的工艺条件优点：原料易得，收率较高，成本较低，各步反应的工艺条件 要求不高，易于工业化。要求不高，易于工业化。缺点：制备缺点：制备11-811-8反应收率偏低，副反应也较难控制，反

7、应收率偏低，副反应也较难控制， 所用溶剂毒性大。所用溶剂毒性大。2 2、氰乙酸乙酯缩合法、氰乙酸乙酯缩合法评价：原料易得，但步骤长，反应操作繁琐评价：原料易得，但步骤长，反应操作繁琐收率较低。收率较低。3 3、腈醇法、腈醇法评价：评价：11-8的酮基与氰醇之间存在可逆平衡，收率较低。同时，氰化钠剧毒！的酮基与氰醇之间存在可逆平衡，收率较低。同时，氰化钠剧毒！4 4、二氯卡宾法、二氯卡宾法评价：所用原料较便宜。但是二氯卡宾中间体活性高，副反应不可避免。评价：所用原料较便宜。但是二氯卡宾中间体活性高，副反应不可避免。5 5、羰基加成法、羰基加成法评价：本法试剂消耗少，反应步骤也少，原子经济性好！评

8、价：本法试剂消耗少，反应步骤也少，原子经济性好！（二）以（二）以6-6-甲氧基甲氧基-2-2-丙酰萘为原料的合成路线丙酰萘为原料的合成路线1 1、直接重排法、直接重排法讨论：反应机理如何分析？讨论：反应机理如何分析？首先发生的是首先发生的是alfaalfa- -乙酰氧基化乙酰氧基化 , ,然后是芳基然后是芳基1,2-shift. 1,2-shift. 2 2、a-a-卤代丙酰萘重排法卤代丙酰萘重排法在在Lewis酸催化下经酸催化下经1,2-芳基重排得到萘普生甲酯。芳基重排得到萘普生甲酯。评价：本工艺原料易得，收率高，产品质量好，成本低评价：本工艺原料易得，收率高，产品质量好，成本低国内已经成功

9、应用于生产。国内已经成功应用于生产。（三）以（三）以6-6-甲氧基甲氧基-2-2-溴苯为原料的合成路线溴苯为原料的合成路线（四）以（四）以2-2-甲氧基萘为原料的合成路线甲氧基萘为原料的合成路线1 1、氯甲基化法、氯甲基化法2 2、直接羧烷基化法、直接羧烷基化法评价：本法路线简捷，但具有萘环傅克反应的通病，位置异构体难以避免。评价：本法路线简捷，但具有萘环傅克反应的通病，位置异构体难以避免。防止异构体产生的办法？防止异构体产生的办法？小结：小结：萘普生的合成线路较多，各种方法均各有优缺点。萘普生的合成线路较多，各种方法均各有优缺点。目前，国内多以目前，国内多以DarzensDarzens 法和

10、法和- -卤代丙酰萘卤代丙酰萘1,2-1,2-芳基芳基重排法组织生产。重排法组织生产。二、（二、（）- -萘普生的拆分萘普生的拆分1 1、有择结晶法、有择结晶法（）-萘普生乙酯饱和溶液萘普生乙酯饱和溶液加入纯的右旋单旋体（晶种）加入纯的右旋单旋体（晶种）降温析晶（降温析晶（收率收率63%，光学纯度大于，光学纯度大于98%）评价：本法操作简单，但是经过酯化、析晶、重结晶、水解四步操作，总评价：本法操作简单，但是经过酯化、析晶、重结晶、水解四步操作，总收率较低。收率较低。2 2、生物酶法、生物酶法利用生物酶对光学异构体具有选择性的酶解作用，使消旋体中一个光学异构体利用生物酶对光学异构体具有选择性的

11、酶解作用，使消旋体中一个光学异构体优先酶解，另一个因难酶解而被保留，进而达到分离。优先酶解，另一个因难酶解而被保留，进而达到分离。评价：本法立体选择性强，条件温和，拆分率高，具有广泛的应用前景。评价：本法立体选择性强，条件温和，拆分率高，具有广泛的应用前景。但能否用于工业化生产，主要取决于酶的成本及其回收利用。但能否用于工业化生产，主要取决于酶的成本及其回收利用。3 3、色谱分离法、色谱分离法（1 1）柱前衍生化）柱前衍生化色谱分离色谱分离（2 2）手性固定相柱色谱分离）手性固定相柱色谱分离直接分离直接分离评价：色谱分离法具有快速、准确、灵敏度高的特点。评价：色谱分离法具有快速、准确、灵敏度高

12、的特点。但是需要特定设备条件，且常需用手性试剂衍生化或用价格但是需要特定设备条件，且常需用手性试剂衍生化或用价格昂贵的手性固定相柱，有一定的局限性。因此，常用于常规或者生物昂贵的手性固定相柱，有一定的局限性。因此，常用于常规或者生物样品的分析和小规模制备。样品的分析和小规模制备。4 4、非对映异构体结晶拆分法、非对映异构体结晶拆分法（）-萘普生萘普生加入光学拆分剂（手性有机含氮碱）加入光学拆分剂（手性有机含氮碱）两种非对映体盐两种非对映体盐利用溶解度之差进行分离利用溶解度之差进行分离得到左旋体和右旋体得到左旋体和右旋体评价：本法用于萘普生的拆分操作方便易于控制，工业上常用葡辛胺为拆分剂。评价：

13、本法用于萘普生的拆分操作方便易于控制，工业上常用葡辛胺为拆分剂。三、萘普生的不对称合成三、萘普生的不对称合成1、分子内的不对称诱导合成、分子内的不对称诱导合成评价：评价：L-L-酒石酸酯价廉易得酒石酸酯价廉易得各步反应条件温和，产率高各步反应条件温和，产率高而且光学收率也很高。而且光学收率也很高。国外已应用于工业生产。国外已应用于工业生产。2 2、不对称催化合成、不对称催化合成（1）不对称氢化）不对称氢化（2 2）不对称的甲酰化）不对称的甲酰化小结：小结：目前应用不对称催化反应工业生产萘普生的制药公司不多，目前应用不对称催化反应工业生产萘普生的制药公司不多，但是不对称催化反应具有路线短、成本低

14、、产物光学纯度高、但是不对称催化反应具有路线短、成本低、产物光学纯度高、环保问题易解决等优点。环保问题易解决等优点。因此，无论从经济效益，还是从环境保护来看，这种技术是生产萘普生因此，无论从经济效益，还是从环境保护来看，这种技术是生产萘普生的最佳选择的最佳选择内内 容容目录目录1 1、概述、概述2 2、合成路线及其选择、合成路线及其选择3 3、生产工艺原理及其过程、生产工艺原理及其过程4 4、原辅材料的制备、综合利、原辅材料的制备、综合利用与三废治理用与三废治理第三节第三节 生产工艺原理及其过程生产工艺原理及其过程一、一、1-1-氯氯-2-2-甲氧基萘的制备甲氧基萘的制备讨论：反应机理如何分析

15、？反应中可能的副产物有哪些？讨论：反应机理如何分析？反应中可能的副产物有哪些？可能的副产物分析：可能的副产物分析：因为因为1 1位电子云密度较高，反应中极化的氯分子首先进攻位电子云密度较高，反应中极化的氯分子首先进攻1 1位碳。位碳。二、二、1-1-（5-5-氯氯-6-6-甲氧基甲氧基-2-2-萘基）丙萘基）丙-1-1-酮的制备酮的制备评价：此法在评价：此法在1 1位上引入封闭基团氯原子，丙酰基只能引入到位上引入封闭基团氯原子，丙酰基只能引入到6 6位，高收率生成位，高收率生成6 6位丙酰化产物。位丙酰化产物。（二）反应条件及影响因素（二）反应条件及影响因素1 1、反应必须在无水条件下进行？、

16、反应必须在无水条件下进行？2 2、本反应选择硝基苯作为溶剂，反应效果好，、本反应选择硝基苯作为溶剂，反应效果好，并且有利于萘环并且有利于萘环6 6位酰化产物的形成？位酰化产物的形成？三、三、2-2-溴溴-1-1-（5-5-氯氯-6-6-甲氧基甲氧基-2-2-萘基）丙萘基）丙-1-1-酮的酮的制备制备1 1、工艺原理、工艺原理讨论：反应机理如何分析？讨论：反应机理如何分析？反应机理分析反应机理分析讨论：可能的副产物有哪些？讨论：可能的副产物有哪些？副产物分析：副产物分析：四、四、11-1311-13的制备的制备1 1、工艺原理、工艺原理讨论：反应机理如何分析？讨论：反应机理如何分析？2 2、反应

17、条件及其影响因素、反应条件及其影响因素本反应为可逆反应，如何提高缩酮的收率？本反应为可逆反应，如何提高缩酮的收率？五五、（、（）-萘普生的制备萘普生的制备1 1、工艺原理、工艺原理反应机理分析：反应机理分析：2 2、反应条件及影响因素、反应条件及影响因素（1 1）重排反应必须在无水条件下进行）重排反应必须在无水条件下进行（2 2）催化剂对重排反应的影响）催化剂对重排反应的影响（3 3）离去基团对反应的影响）离去基团对反应的影响在在2-2-卤代缩酮的重排反应中，不同的卤素离去基的活性是：卤代缩酮的重排反应中，不同的卤素离去基的活性是：I Br I Br ClCl离去基团活性越高，越有利于芳基迁移

18、。同时，离去基团活性越高，越有利于芳基迁移。同时，催化剂能强化离去基的吸电子效应。催化剂能强化离去基的吸电子效应。（4 4）缩酮结构对反应的影响）缩酮结构对反应的影响将酮基中的将酮基中的SPSP2 2杂化碳原子转化为易于重排的杂化碳原子转化为易于重排的SPSP3 3杂化碳原子！杂化碳原子！讨论：重排反应中有哪些副产物存在？讨论：重排反应中有哪些副产物存在？副产物分析：副产物分析：讨论：如何避免上述副产物的产生？讨论：如何避免上述副产物的产生？如果将缩酮做成环状化合物，然后作为重排的底物，如果将缩酮做成环状化合物，然后作为重排的底物，重排只得到苯基迁移的产物，反应收率很高？重排只得到苯基迁移的产

19、物，反应收率很高？由六元环向七元环的扩环，这对烷氧基迁移是不利的过程。由六元环向七元环的扩环，这对烷氧基迁移是不利的过程。（5 5）芳基迁移对反应的影响）芳基迁移对反应的影响1,2-1,2-芳基重排反应属于亲核重排反应，芳基的亲核能力越大，芳基重排反应属于亲核重排反应，芳基的亲核能力越大，越易迁移，重排收率较高。越易迁移，重排收率较高。六、萘普生的制备六、萘普生的制备(dl)-A + (l)-B (d)-A-(l)-B + (l)-A-(l)-B（二）反应条件及其影响因素（二）反应条件及其影响因素1 1、拆分剂、拆分剂2 2 溶剂溶剂拆分溶剂用甲醇较好，所得非对映体质量好。如用乙醇产品质量少，拆分溶