多发性骨髓瘤的诊断与鉴别诊断(1)

1、多发性骨髓瘤（MM） 是一种恶性浆细胞病，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，而浆细胞是B淋巴细胞发育到最终功能阶段的细胞。因此多发性骨髓瘤可以归到B淋巴细胞淋巴瘤的范围。目前WHO将其归为B细胞淋巴瘤的一种，称为浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤。l其特征为骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链（M蛋白）过度生成，极少数患者可以是不产生M蛋白的未分泌型MM。多发性骨髓瘤常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血、肾脏损害。由于正常免疫球蛋白的生成受抑，因此容易出现各种细菌性感染。发病率估计为23/10万，男女比例为1.6：1，大多患者年龄40岁多发性骨髓瘤是恶性克隆性浆细胞病多发性骨髓瘤是恶性克隆性浆细胞

2、病主要特征：主要特征：1、骨髓中出现恶变的浆细胞2、血和尿中有单克隆免疫球蛋白3、广泛的骨质疏松或溶骨性病变流行病学流行病学MM占恶性肿瘤的占恶性肿瘤的1%，占造血系统恶性肿瘤的，占造血系统恶性肿瘤的10%发病率：发病率：黑人白人黄种人黑人白人黄种人 男性女性男性女性统计表明：日本男性发病率统计表明：日本男性发病率0.91.1/10万万 女性发病率女性发病率0.60.8/10万万 新加坡男性新加坡男性 0.8/10万万 女性女性 0.7/10万万 我国尚未调查我国尚未调查发病年龄：欧美发病年龄：欧美 7080岁（中数年龄）岁（中数年龄） 我国我国 4555岁（中数年龄）岁（中数年龄）病因： M

3、M病因尚未完全明确 1、可能与电离辐射，慢性抗原刺激，遗传因素，病毒感染，基因突变有关 2、很多化学物质：石棉、砷、杀虫剂、石油化学产品等 EB病毒、HHV-8病毒 3、染色体畸变、癌基因的激活临床表现：临床表现：多发性骨髓瘤的临床表现多种多样，有时患者的首发症状很难直接联系到本病，若不针对本病作进一步检查，则易发生误诊或漏诊。1、骨痛 骨骼变形和病理性骨折骨髓瘤细胞分泌破骨细胞活性因子而激活破骨细胞，使骨质溶解、破坏，骨骼疼痛是最常见的症状，多为腰骶、胸骨、肋骨疼痛。由于瘤细胞对骨质破坏，引起病理性骨折，可多处骨折同时存在。 2、贫血及出血倾向贫血较常见，可为首发症状，早期贫血轻，后期贫血严

4、重。晚期可出现血小板减少，引起出血症状。皮肤黏膜出血较多见，严重者可见内脏及颅内出血。一般为正细胞正色素性贫血。（原因）出血：血小板减少 和凝血障碍3、反复感染 以肺炎球菌性肺炎多见，其次为泌尿系统感染和败血症。 病毒感染常以带状疱疹，周身性水痘多见。（原因）M蛋白大量产生使正常免疫球蛋白合成抑制4、肾脏损害 常见而且特征 重要的致死原因之一 50%的患者早期出现蛋白尿 血尿和管型尿，半数发展为急慢性肾衰，是仅次于感染第二大死因，异常的单克隆免疫球蛋白的过量生成，重链和轻链的合成失去平衡。生成过多的轻链，分子量小（23KD）可以从肾小球滤过，从肾小管重吸收，使肾小管肿胀，引起继发性肾小管变性，

5、游离轻链与某些组织蛋白或多糖结合形成淀粉样物质，浸润血管壁，引起肾小球萎缩和肾小管阻塞同时高钙血症、高尿酸血症、高粘滞血综合征、淀粉样变性、肿瘤细胞浸润，均可以造成肾损害。5、高钙血症 骨髓瘤细胞分泌一些因子激活破骨细胞，使破骨作用增强。 这些因子统称破骨细胞激活因子（OAF），包括IL-6、肿瘤坏死因子、IL-11、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、血管内皮生长因子（VEGF）整合素。等等破骨细胞激活溶骨作用增强血钙浓度升高血钙2.74mmol/L为高钙血症。高钙血症的危害： 头痛、呕吐、多尿、便秘，重者会心律紊乱、昏迷致死。 钙沉积在肾脏导致肾的损害。6、高粘滞综合症 血中的高浓度单克隆

6、免疫球蛋白，可以包裹红细胞，减低红细胞之间的负电荷，导致红细胞聚集。使血清粘滞度增高，血流不畅，造成微循环障碍，引起的一系列临床表现为高粘滞血综合症。 表现为：头晕、头痛、眼花、视力障碍、肢体麻木、肾功不全、严重的有意识障碍、癫痫、昏迷等、 高粘滞综合症与血中的免疫球蛋白浓度和种类有关。 浓度越高，粘滞越严重。IgM型的免疫球蛋白，因为分子量大，形状不对称，最容易聚集，故最易导致高粘滞综合症，其次IgA和IgG型的也容易形成多聚体。7、高尿酸血症 血尿酸403umol/L为高尿酸血症 血尿酸增高的主要原因为骨髓瘤细胞的分解产生的尿酸增多，和肾脏排泄尿酸减少的结果。血尿酸增高也可以导致肾脏损害。

7、8、神经系统损害 M蛋白作用于神经髓鞘， 瘤细胞浸润、瘤块压迫、高钙血症、高粘滞血症、淀粉样变性等等均可造成神经系统的病变和症状的出现，非对称性运动及感觉神经病变。9、淀粉样变性 免疫球蛋白的轻链与多糖的复合物沉淀在组织器官中，即导致了本病的淀粉样变性。受累的器官非常的广泛，舌、腮腺、皮肤、心肌、胃肠道、周围神经、肝脾、肾、肺等等。10、肝脾肿大及其他 瘤细胞的浸润、淀粉样变性导致肝脾肿大。但淋巴结一般不肿大。少数有关节疼痛，关节肿胀，类风湿样结节，系骨关节发生淀粉样变性的表现。11. 包块或浆细胞瘤包块或浆细胞瘤有的患者可以出现包块，包块直径几厘米至几十厘米不等，可以是骨性包块或软组织包块，

8、这些包块病理检查多为浆细胞瘤。一般认为合并软组织包块或浆细胞瘤的患者预后不良，生存期短1、血象、血象随病情进展而加重。一般为正细胞正色素性贫血，如果有出血倾向，慢性出血，可以表现为小细胞低色素贫血。白细胞计数正常或稍稍增高。分类中淋巴细胞增多为4050。外周血涂片中可见少量瘤细胞(原幼浆细胞)。血小板计数正常或减少。2、骨髓象、骨髓象 骨髓瘤细胞的出现是MM的主要特征。一般10%（有核细胞），多者可以占7095。骨髓瘤细胞大小不一，外形不规则，核偏位，核浆比例大，胞质深蓝色。 骨髓呈增生骨髓象。瘤细胞多时，粒红系明显受抑。巨核系受抑。 在病程早期，因为瘤细胞呈局灶性或斑片状分布，可能单个部位穿

9、刺不一定可以检出瘤细胞。3、 M蛋白测定 异常单克隆免疫球蛋白的增多是本病特征。血清的白蛋白减少，球蛋白增多，A/G比例倒置。试验：血清蛋白电泳80%的患者可见单一的M带 血清免疫电泳可见本病示某种本病示某种Ig呈单株性增高，而呈单株性增高，而其他其他Ig合成受抑，水平低于正常，偶有双株型和不分合成受抑，水平低于正常，偶有双株型和不分泌型，一般不分泌型和轻链型病人的全部泌型，一般不分泌型和轻链型病人的全部Ig均低于正均低于正常。常。 免疫固定电泳可确定M蛋白类别和型别如如IgG、IgA、IgD、IgE和轻链和轻链或或型型 4、尿液、尿液 蛋白尿，血尿。本周蛋白阳性 （轻链）尿液、轻链的检查（M

10、M患者的尿中往往只出现一种轻链，且含量很高。正常人的尿中有、两种轻链，但是含量均低） 5、肾功能、肾功能肾功能受损，血肌酐、尿素氮增高6、血生化指标、血生化指标 血钙增高 血磷可以增高或正常 胆固醇可以增高或正常或减低（IGA型骨髓瘤胆固醇高，IGG型骨髓瘤胆固醇低）7 血清和尿液2微球蛋白、乳酸脱氢酶和C反应蛋白均可升高，常提示预后或预测治疗效果。8 放射学检查 骨骼破坏主要有三种表现类型：1弥漫性骨质疏松2.溶骨破坏 表现为虫噬样骨质缺损，主要见于头顶，锁骨，肋骨和骨盆3病理性骨折主要见于胸腰椎 骨质破坏骨质破坏依据增多的异常免疫球蛋白类型IgG型IgA型IgD型IgM型IgE型轻链型双克

11、隆型不分泌型依据轻链类型型型12分型分型特点特点IgG型骨髓瘤 约占MM的半数以上，并分为IgG1-IgG4亚类。该型易发生感染，但淀粉样变和高钙血症少见。IgG3亚类易导致高粘滞综合征。IgA型骨髓瘤 约占MM的25%，并分为IgA1与IgA2亚类。该型高钙血症、高粘滞综合征和淀粉样变的发生机会较多，易造成肾功能损害，预后差。IgD型骨髓瘤 占2%，轻链蛋白尿严重，肾衰竭、贫血、高钙血症、淀粉样变较常见，易转变为浆细胞白血病和髓外浆细胞瘤，生存期短，预后差。IgE型骨髓瘤 仅有数例报道，极为罕见。轻链型骨髓瘤 约占10%-20%，轻链型居多，溶骨性病变、肾功能不全、高钙血症及淀粉样变的发生率

12、高，预后差。非分泌型骨髓瘤 约占1%，血清及尿内不能检出M蛋白，M蛋白仅存在于浆细胞内，为不分泌型；极少数浆细胞内亦不能测得M蛋白，为不合成型。此类浆细胞在形态上更加幼稚，临床上患者相对年轻，骨质破坏更加突出。西安杨森制药有限公司，多发性骨髓瘤简介 主要标准：组织活检证明有浆细胞瘤或骨髓涂片检查：浆细胞30%，常伴有形态改变。单克隆免疫球蛋白（M蛋白）：IgG35g/L，IgA20g/L，IgM15g/L，IgD2g/L，IgE2g/L，尿中单克隆K或轻链1g/24小时，并排除淀粉样变。 次要标准：骨髓检查：浆细胞10%30%。单克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述标准。X线检查有溶骨性损

13、害和（或）广泛骨质疏松。 正常免疫球蛋白量降低：IgM0.5g/L, IgA1.0g/L, IgG6.0g/L。 凡满足下列任一条件者可诊断为MM： 主要标准第1项+第2项；或第1项主要标准+次要标准 中之一；或第2项主要标准+次要标准 中之一；或次要标准 +次要标准 中之一。骨髓单克隆浆细胞10%(或虽 10 g/dL 2 微球蛋白微球蛋白3.5mg/L血钙正常或血钙正常或12 mg/dL骨骼结构正常或仅有一处溶骨性病变骨骼结构正常或仅有一处溶骨性病变 白蛋白白蛋白3.5 g/dLM蛋白合成率低蛋白合成率低 IgG 5 g/dL IgA 3 g/dL 尿本周蛋白 4 g/24小时II期介于介

14、于I期和期和III期之间期之间 介于介于I期和期和III期之间期之间 III期符合下列至少任何一项：符合下列至少任何一项：血红蛋白血红蛋白 12 mg/dL溶骨性病变多于溶骨性病变多于3处处M蛋白合成率高蛋白合成率高 IgG 7 g/dL IgA 5 g/dL 尿本周蛋白 12 g/24 小时亚型 A：肾功能正常（血肌酐：肾功能正常（血肌酐 65岁） 不建议移植。 lVADT(长春新碱+阿霉素+地塞米松沙利度胺)lTD（沙利度胺+地塞米松）lBD(硼替佐米+地塞米松)lPAD (硼替佐米+阿霉素+地塞米松)lDVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松)lBTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)lV

15、AD (阿霉素+地塞米松长春新碱)lTD（沙利度胺+地塞米松）lPAD (硼替佐米+阿霉素+地塞米松)lDVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松)l以上方案lMP（马法兰+强的松）lM2（环磷酰胺+长春新碱+卡氮芥+马法兰+强的松）lMPV(马法兰+强的松+硼替佐米)lMPT(马法兰+地塞米松+沙利度胺)l诱导治疗期间每月（疗程）复查一次血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量，血细胞计数、BUN、肌酐、血钙、骨髓穿刺（若临床需要，可复查骨髓活检）；推荐检测血清游离轻链（如无新部位的骨痛发生或骨痛程度的加重，则半年以上可复查X光骨骼照片、MRI、PET/CT）。l一般化疗方案在34个疗程（含新药方案可提

16、前）时需对疾病进行疗效评价，疗效达MR以上时（达不到MR以上者则为原发耐药或NC，需更换治疗方案）可用原方案继续治疗，各指标稳定在3个月以上疾病转入平台期 l严格意义的完全缓解（sCR）l完全缓解(CR)l接近完全缓解(nCR)l非常好的部分缓解(VGPR)l部分缓解(PR)l微小缓解(MR)l无变化(NC)l平台期l疾病进展(PD)l完全缓解后复发l必须符合以下所有条件：l血清和尿M蛋白免疫固定电泳均为阴性；l软组织浆细胞瘤消失；l溶骨病变在范围或数量上没有增加；l骨髓浆细胞5（如对不分泌型骨髓瘤，需至少二次至少间隔6周或以上骨髓检查，其浆细胞均5）。 sCR在CR的基础上，血清游离轻链比值

17、正常和骨髓（免疫组化或免疫荧光法）未发现克隆性浆细胞。 nCR除免疫固定电泳阳性以外，其它各项指标均达到CR标准。 VGPR：血M蛋白下降90和尿轻链100mg/24h但又未达到CR标准。PR：必须符合以下所有条件l血清M蛋白下降50（对不分泌型骨髓瘤，要求骨髓浆细胞下降50）；l24h尿轻链下降90或小于200mg/24h；l软组织浆细胞瘤缩小50；l溶骨病变在范围或数量上没有增加。必须符合以下所有条件：l血清M蛋白水平下降2549（不分泌型骨髓瘤的骨髓中浆细胞下降2549）；l24h尿轻链下降5089但大于200mg/24h；l软组织浆细胞瘤缩小2549；l溶骨病变在范围或数量上没有增加。

18、 NC：介于微小缓解和疾病进展之间。 平台期：无进行性骨髓瘤相关性器官或功能损害的证据以及M蛋白和24h尿轻链分泌水平变化基线水平的25和/或绝对值增加5g/L；l24h尿轻链分泌增加基线水平的25和/或绝对值增加200mg；l骨髓浆细胞比例增加基线水平的25，绝对值增加10；l原有的溶骨损害或软组织浆细胞瘤体积较前增大；l出现新的溶骨病变或软组织浆细胞瘤；l出现其他原因不能解释的高钙血症（校正后的血清钙2.8mmol/L或11.5mg/dL）。在曾经完全缓解的患者中出现以下一项或多项情况：l血清免疫固定电泳或蛋白电泳重新发现M蛋白；l骨髓浆细胞比例5；l出现新的溶骨性病变；l软组织浆细胞瘤；

19、l不能用其他原因解释的高钙血症（校正后的血清钙2.8mmol/L）。维持治疗时机：不进行干细胞移植的患者在取得最佳疗效后再巩固2疗程后进行自体造血干细胞移植后达到VGPR及以上疗效后进行维持治疗药物：反应停50200mg/d，QN强的50mg/d,QOD干扰素3MU, QOD 维持阶段如无ROTI的证据l第一年每3个月复查以上指标；l第二年以上每6个月复查以上指标。l自体造血干细胞移植常在在有效化疗后3-4疗程后进行；有可能进行自体造血干细胞移植的患者避免使用含烷化剂和亚硝基脲类药物。l第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以下疗效的患者，可进行第二次自体干细胞移植，第二次移植一般在第一次移植后

20、6月内进行。l第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以上疗效的患者，可以进行观察或维持治疗，也可以试验进行二次自体干细胞移植，但病人不一定获益。l对多发性骨髓瘤患者可以进行自体-降低预处理方案的异基因干细胞移植；降低预处理方案的异基因干细胞移植一般在自体干细胞移植后半年内进行。l清髓性异基因干细胞移植移植可在年轻患者中进行。换用未用过的新的方案进行继续治疗；换用新的方案治疗后如能获得PR及以上疗效者，可考虑行自体干细胞移植；符合临床试验者，进入临床试验。化疗后复发:缓解后半年以内复发，换用以前未用过的新方案缓解后半年以上复发，可以试用原诱导缓解的方案；无效者，换用以前未用过的新方案。进行干细胞移植（自体、异基因）移植后复发:异基因移植后复发：供体淋巴细胞输注，使用以前未使用的、含新药的方案