作用于胆碱能受体的药物

1、 传出神经传出神经：神经冲动自中枢传向周围：神经冲动自中枢传向周围 植物神经植物神经 运动神经运动神经 交感神经交感神经副交感神经副交感神经 神神 经经 节节 换换 元元心肌心肌平滑肌平滑肌腺体腺体 骨骼肌骨骼肌节前纤维节前纤维节后纤维节后纤维传出神经系统的神经递质：传出神经系统的神经递质： 乙酰胆碱乙酰胆碱 去甲肾上腺素去甲肾上腺素传出神经根据所释放的递质不同，可以分为：传出神经根据所释放的递质不同，可以分为： 胆碱能神经胆碱能神经 肾上腺素能神经肾上腺素能神经囊泡囊泡(内有递质内有递质)胆碱酯酶胆碱酯酶受体受体乙酰胆碱乙酰胆碱AChAChE 乙酰胆碱（乙酰胆碱（Acetylcholine,

2、 ACh）是胆碱能神）是胆碱能神经递质，与胆碱能受体结合。经递质，与胆碱能受体结合。乙酰胆碱的灭活：乙酰胆碱的灭活：Ach（AchE）胆碱胆碱+乙酸乙酸胆碱酯酶胆碱酯酶 胆碱能受体胆碱能受体按对其天然生物碱毒蕈碱按对其天然生物碱毒蕈碱(Muscarine)或烟碱或烟碱(Nicotine)的敏感性不同，分为两类：的敏感性不同，分为两类： 毒蕈碱样胆碱受体，简称毒蕈碱样胆碱受体，简称M胆碱受体胆碱受体 烟碱样胆碱受体，简称烟碱样胆碱受体，简称N胆碱受体胆碱受体。 N胆碱受体胆碱受体主要分布在神经节细胞和骨骼肌细主要分布在神经节细胞和骨骼肌细胞处，又可分为胞处，又可分为N1和和N2两种亚型。两种亚型

3、。 M胆碱受体胆碱受体主主要分布在内脏平滑肌、各种腺体和瞳孔等处，也还要分布在内脏平滑肌、各种腺体和瞳孔等处，也还可分为可分为M15五种亚型。五种亚型。 临床应用的作用于胆碱能系统的药物有临床应用的作用于胆碱能系统的药物有： 拟胆碱药拟胆碱药 (激动剂激动剂)：胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂 抗胆碱药抗胆碱药(拮抗剂拮抗剂)：M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 N1胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 N2胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 拟胆碱药拟胆碱药主要主要用于治疗用于治疗青光眼、肠麻痹、腹气青光眼、肠麻痹、腹气胀、尿潴留、胀、尿潴留、重症肌无力重症肌无力、早老性痴呆

4、症、早老性痴呆症等。等。 （1）M受体受体拮抗剂：拮抗剂：用作用作解痉止痛药和解痉止痛药和散瞳药散瞳药 （2）N1受体拮抗剂：受体拮抗剂：用于用于治疗重症高血压病治疗重症高血压病。 （3）N2受体拮抗剂：用作受体拮抗剂：用作骨骼肌松弛药骨骼肌松弛药。7.1.1 胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂 7.1 拟胆碱药拟胆碱药乙酰胆碱的化学结构：乙酰胆碱的化学结构： 拟胆碱药又分为拟胆碱药又分为胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂和和乙酰胆碱酯乙酰胆碱酯酶抑制剂酶抑制剂（又称为抗胆碱酯酶药）（又称为抗胆碱酯酶药）乙酰胆碱本身不能成为治疗药物。乙酰胆碱本身不能成为治疗药物。 原因：无选择性；生物利用度低；稳定性差。

5、原因：无选择性；生物利用度低；稳定性差。 (1)对分子的内在活性和对受体的亲和力是必要对分子的内在活性和对受体的亲和力是必要的，的，三甲季铵结构具有最佳活性三甲季铵结构具有最佳活性，当三个甲基被，当三个甲基被较大基团较大基团例如例如乙基取代时乙基取代时，活性明显减弱，活性明显减弱。 (2)被被丙酰基等高级同系物取代时，活性下降丙酰基等高级同系物取代时，活性下降，如，如被被芳环等取代时则转变为芳环等取代时则转变为。乙酰基修饰为。乙酰基修饰为氨甲酰基氨甲酰基得到氯化氨甲酰基胆碱称为卡巴胆碱得到氯化氨甲酰基胆碱称为卡巴胆碱(Carbachol)作用强且较持作用强且较持久。久。 (3)改变时，改变时，

6、活性随链长度的增加而迅速下活性随链长度的增加而迅速下降。降。亚乙基桥链上的亚乙基桥链上的氢原子若被甲基取代氢原子若被甲基取代时由于空间位阻作用，时由于空间位阻作用，体内被胆碱酯酶水解速率慢，体内被胆碱酯酶水解速率慢，作用时间延长作用时间延长。乙酰胆碱的化学结构修饰：乙酰胆碱的化学结构修饰：胆碱受体激动剂主要有：胆碱受体激动剂主要有： 卡巴胆碱卡巴胆碱(Carbachol)是完全拟胆碱药，无选择是完全拟胆碱药，无选择性，既作用于性，既作用于M受体，又作用于受体，又作用于N受体。作用强且较受体。作用强且较持久，对乙酰胆碱酯酶较持久，对乙酰胆碱酯酶较ACh稳定，可以口服，选稳定，可以口服，选择性差，

7、毒副反应较大，临床仅用于治疗择性差，毒副反应较大，临床仅用于治疗青光眼。青光眼。 1.卡巴胆碱卡巴胆碱2.氯醋甲胆碱、氯贝胆碱氯醋甲胆碱、氯贝胆碱 氯醋甲胆碱氯醋甲胆碱(Methacholine)和和氯贝胆碱氯贝胆碱(Bethanechol Chloride)，由于甲基的空间位阻作用，由于甲基的空间位阻作用，体内被胆碱酯酶水解速率慢，体内被胆碱酯酶水解速率慢，作用时间延长作用时间延长，其，其S-(+)对映体对映体M样作用样作用与乙酰胆碱相当，与乙酰胆碱相当，N样作用大大减弱，样作用大大减弱，为为选择性选择性M胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂。氯醋甲胆碱临床上主要。氯醋甲胆碱临床上主要用于房性心动过

8、速。氯贝胆碱临床用于治疗术后尿潴用于房性心动过速。氯贝胆碱临床用于治疗术后尿潴留和腹气胀。留和腹气胀。 7.1.2 乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂，即乙酰胆碱酯酶抑制剂，即抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药。能抑制。能抑制乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase, AChE)的活的活性，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱不致被性，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱不致被AChE水解，导致乙酰胆碱浓度增高，使乙酰胆碱的作用水解，导致乙酰胆碱浓度增高，使乙酰胆碱的作用延长并增强。因此是延长并增强。因此是间接的拟胆碱药间接的拟胆碱药。 主要治疗青光眼、重症肌无力、老

9、年痴呆。主要治疗青光眼、重症肌无力、老年痴呆。水解水解乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱乙酰胆碱1. 乙酰胆碱酯酶抑制剂作用机理乙酰胆碱酯酶抑制剂作用机理 (1)乙酰胆碱酯酶的作用机理乙酰胆碱酯酶的作用机理水解乙酰胆碱水解乙酰胆碱 临床上使用的临床上使用的乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制乙酰胆碱抑制乙酰胆碱酯酶的过程酯酶的过程和和乙酰胆碱酯酶分解乙酰胆碱酯酶分解乙酰胆碱乙酰胆碱的过程的过程十分十分相似。相似。(2) 乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机理乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机理水解水解乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱乙酰胆碱不易水解不易水解抑制剂抑制剂结合基团结合基团2结合基团结合基团1抑制剂

10、抑制剂AChE抑制剂抑制剂YYYY乙酰胆碱酯酶被抑制乙酰胆碱酯酶被抑制 根据根据乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂与与乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶(AChE)结合后水解速率的快慢，可分为结合后水解速率的快慢，可分为可逆性可逆性和和不可逆性不可逆性乙乙酰胆碱酯酶抑制剂两类。酰胆碱酯酶抑制剂两类。 如果生成的酰化乙酰胆碱酯酶如果生成的酰化乙酰胆碱酯酶水解过程十分缓慢，水解过程十分缓慢，则在相当长的一段时间内造成乙酰胆碱酯酶的全部抑则在相当长的一段时间内造成乙酰胆碱酯酶的全部抑制，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡制，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡不可逆的胆碱酯酶抑制剂不可逆的胆碱酯酶抑制

11、剂(如有机磷毒药如有机磷毒药) ； 如果所生成的酰化乙酰胆碱酶如果所生成的酰化乙酰胆碱酶在一定时间内可以在一定时间内可以水解水解生成原来有活性的胆碱酯酶生成原来有活性的胆碱酯酶可逆性的乙酰胆可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂。碱酯酶抑制剂。2. 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制可逆性乙酰胆碱酯酶抑制 毒扁豆碱毒扁豆碱(Physostigmine) 是一种生物碱，为是一种生物碱，为用于临床的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。化学结构用于临床的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。化学结构中中甲氨基甲酸酯甲氨基甲酸酯部分是抑酶作用的必要结构，当与部分是抑酶作用的必要结构，当与AChE的催化部位结合后，生成无活性的的催化部位结合后，生成

12、无活性的甲氨基甲酰甲氨基甲酰化的化的AChE，其水解速率较乙酰化的其水解速率较乙酰化的AChE慢得很多，慢得很多，但最终还是可以被水解，释放出活性的但最终还是可以被水解，释放出活性的AChE，因此，因此为可逆性的抑制剂。为可逆性的抑制剂。 目前主要用于治疗青光眼。目前主要用于治疗青光眼。 对毒扁豆碱进行结构改造发现：对毒扁豆碱进行结构改造发现： 三环结构并不是必需的，可以用芳香胺代替，三环结构并不是必需的，可以用芳香胺代替，引入季铵离子可以增强其与胆碱酯酶的结合，同时可引入季铵离子可以增强其与胆碱酯酶的结合，同时可降低中枢作用。降低中枢作用。 毒扁豆碱的酯基水解后，则失去抑酶活性，因毒扁豆碱的

13、酯基水解后，则失去抑酶活性，因此此甲氨基甲酸酯部分是抑酶活性所必需。甲氨基甲酸酯部分是抑酶活性所必需。 由于由于N-甲基氨基甲酸酯不够稳定，易水解，甲基氨基甲酸酯不够稳定，易水解，改改成成N,N二甲基氨基甲酸酯，二甲基氨基甲酸酯，则稳定性增加，不易水解。则稳定性增加，不易水解。 因此，找到了疗效更好的合成代用品。因此，找到了疗效更好的合成代用品。溴新斯的明溴新斯的明(Neostigmine Bromide) 化学名：溴化化学名：溴化-N,N,N-三甲基三甲基-3-(二甲氨基二甲氨基)甲酰氧甲酰氧基基苯胺苯胺 用途：用途： 抗胆碱酯酶药。用于抗胆碱酯酶药。用于重症肌无力重症肌无力，手术后，手术后

14、腹气胀及尿潴留等。腹气胀及尿潴留等。 加兰他敏加兰他敏(Galanthamine)是从石蒜科植物中提是从石蒜科植物中提取的一种生物碱：取的一种生物碱： 用于治疗小儿麻痹后遗症、肌肉萎缩及重症肌无用于治疗小儿麻痹后遗症、肌肉萎缩及重症肌无力等。还可用于治疗老年性痴呆。力等。还可用于治疗老年性痴呆。 开发新型的胆碱酯酶抑制剂是寻找抗老年痴呆药的开发新型的胆碱酯酶抑制剂是寻找抗老年痴呆药的研究热点。研究热点。近年来，相继有许多新型的可逆性胆碱酯酶近年来，相继有许多新型的可逆性胆碱酯酶抑制剂被开发出来，用于治疗和减轻阿尔茨海默病抑制剂被开发出来，用于治疗和减轻阿尔茨海默病(AD)的某些症状。的某些症状

15、。 他克林他克林(Tacrine)(Tacrine)为氨基吖啶类化合物，其抑制胆碱为氨基吖啶类化合物，其抑制胆碱酯酶的强度比毒扁豆碱弱，但对酯酶的强度比毒扁豆碱弱，但对AD症状有惊人的改善，症状有惊人的改善，1993年被美国年被美国FDA批准，成为第一个用于治疗批准，成为第一个用于治疗AD症的症的药物。药物。 多萘培齐多萘培齐(Donepezil)(Donepezil)、雷沃斯的明雷沃斯的明(Rivastigmine)(Rivastigmine)于于1997年获年获FDA批准，成为第二个、第三个用于治疗批准，成为第二个、第三个用于治疗AD症的胆碱酯酶抑制剂。症的胆碱酯酶抑制剂。7.2 抗胆碱药

16、抗胆碱药(胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂) 胆碱能神经过度兴奋引起的病理状态可用胆碱能神经过度兴奋引起的病理状态可用抑制抑制乙酰胆碱的生物合成或释放乙酰胆碱的生物合成或释放阻止乙酰胆碱受体的作阻止乙酰胆碱受体的作用的方法治疗。目前主要是第二种。用的方法治疗。目前主要是第二种。 抗胆碱药与胆碱受体结合但无内在活性，因而抑抗胆碱药与胆碱受体结合但无内在活性，因而抑制了制了ACh或拟胆碱药与受体结合，产生抗胆碱作用或拟胆碱药与受体结合，产生抗胆碱作用. 按照对按照对M和和N胆碱受体选择性不同，可分为胆碱受体选择性不同，可分为M胆碱胆碱受体拮抗剂和受体拮抗剂和N1、N2胆碱受体拮抗剂。胆碱受体拮抗剂。

17、M受体拮抗剂：用作解痉止痛药和散瞳药受体拮抗剂：用作解痉止痛药和散瞳药 N1受体拮抗剂：用于治疗重症高血压病。受体拮抗剂：用于治疗重症高血压病。 N2受体拮抗剂：用作骨骼肌松弛药。受体拮抗剂：用作骨骼肌松弛药。7.2.1 解痉药（解痉药（M胆碱受体拮抗剂）胆碱受体拮抗剂） 解痉药解痉药(antispasmodics agents)为为M胆碱受体胆碱受体拮抗剂，是指与乙酰胆碱可逆性竞争阻断节后胆碱拮抗剂，是指与乙酰胆碱可逆性竞争阻断节后胆碱能神经能神经(主要是副交感神经的纤维主要是副交感神经的纤维)受体并拮抗其活性受体并拮抗其活性的化合物。的化合物。 主要的药理作用为松弛血管、内脏和括约肌平主要

18、的药理作用为松弛血管、内脏和括约肌平滑肌，同时多有减少腺体分泌和散瞳等作用。临床滑肌，同时多有减少腺体分泌和散瞳等作用。临床主要用于治疗各种内脏绞痛、散瞳和溃疡病的辅助主要用于治疗各种内脏绞痛、散瞳和溃疡病的辅助治疗。治疗。 用于临床的解痉药分为：用于临床的解痉药分为：颠茄生物碱类颠茄生物碱类和和合成的合成的解痉药解痉药。7.2.1.1 颠茄生物碱类颠茄生物碱类 从茄科植物颠茄、莨菪等分离出的从茄科植物颠茄、莨菪等分离出的颠茄颠茄生物碱生物碱（莨（莨菪生物碱）菪生物碱）用于临床的有用于临床的有阿托品阿托品(Atropine,()-莨菪碱莨菪碱)、(-)-东莨菪碱东莨菪碱( (-)-Scopol

19、amine) 、山莨菪碱山莨菪碱(Anisodamine)和和樟柳碱樟柳碱(Anisodine)。 这类生物碱都是由不同的有机酸与这类生物碱都是由不同的有机酸与莨菪醇莨菪醇(tropine)形成的酯。形成的酯。8-甲基甲基-8-氮杂二环氮杂二环3.2.1辛烷辛烷 莨菪醇莨菪醇的基本结构骨架为的基本结构骨架为莨菪烷莨菪烷(Tropane, 托烷托烷) ，莨菪烷为二环桥烃。莨菪烷为二环桥烃。内消旋结构内消旋结构茄科生物碱类构效关系：茄科生物碱类构效关系： 上述生物碱的化学结构相似，均为上述生物碱的化学结构相似，均为氨基醇酯类化合氨基醇酯类化合物，物，差异仅在于分子结构中差异仅在于分子结构中6,7位

20、间位间氧桥氧桥的存在，使分的存在，使分子的子的亲脂性增强，易透过血脑屏障，增强中枢作用。亲脂性增强，易透过血脑屏障，增强中枢作用。而而6位或莨菪酸位位或莨菪酸位 羟基羟基的存在，使的存在，使分子的亲水性增强，分子的亲水性增强，中枢作用减弱。中枢作用减弱。因此中枢作用：因此中枢作用： 东莨菪碱东莨菪碱 阿托品阿托品 樟柳碱樟柳碱 山莨菪碱山莨菪碱 。 667 硫酸阿托品硫酸阿托品(Atropine Sulfate) 化学名：化学名：-(羟甲基羟甲基)苯乙酸苯乙酸8-甲基甲基-8-氮杂二环氮杂二环3,2,1-3-辛醇酯硫酸盐一水合物辛醇酯硫酸盐一水合物 性质：性质： （1）阿托品碱性较强，可与酸成

21、盐。硫酸阿托品）阿托品碱性较强，可与酸成盐。硫酸阿托品水溶液呈中性。水溶液呈中性。 （2）稳定性稳定性：阿托品化学结构为：阿托品化学结构为氨基醇酯氨基醇酯类，在类，在碱性条件下易被水解生成莨菪醇和消旋莨菪酸，其水碱性条件下易被水解生成莨菪醇和消旋莨菪酸，其水溶液在弱酸性，近中性较稳定，最稳定。溶液在弱酸性，近中性较稳定，最稳定。 莨菪醇莨菪醇莨菪酸莨菪酸 （3）阿托品水解产生的托品酸具有特征性显色反阿托品水解产生的托品酸具有特征性显色反应应。 （4）阿托品为从茄科植物中提取而来的生物碱，其）阿托品为从茄科植物中提取而来的生物碱，其水溶液能与多种生物碱显色试剂和沉淀剂反应。水溶液能与多种生物碱显

22、色试剂和沉淀剂反应。 阿托品为阿托品为M胆碱受体拮抗剂，能解除平滑肌痉胆碱受体拮抗剂，能解除平滑肌痉挛，挛，用于治疗各种类型的内脏绞痛用于治疗各种类型的内脏绞痛，麻醉前给药及，麻醉前给药及散瞳等；还可以抑制腺体分泌，可用于治疗盗汗；散瞳等；还可以抑制腺体分泌，可用于治疗盗汗；还有抗心律失常和抗体克作用，临床用于治疗各种还有抗心律失常和抗体克作用，临床用于治疗各种感染中毒性休克和心动过缓；另外，还可以用于有感染中毒性休克和心动过缓；另外，还可以用于有机磷中毒时的解救。机磷中毒时的解救。 氢溴酸东莨菪碱（氢溴酸东莨菪碱（Scopolamine Hydrobromide） 用途：抗胆碱药。为用途：抗

23、胆碱药。为M胆碱受体拮抗剂。胆碱受体拮抗剂。中枢作中枢作用强于阿托品，用强于阿托品，临床用作镇静药，用于全身麻醉前临床用作镇静药，用于全身麻醉前给药，还可用于晕动病、震颤麻痹等。给药，还可用于晕动病、震颤麻痹等。 性质：性质： （1）具左旋光性，遇稀碱易发生）具左旋光性，遇稀碱易发生外消旋化反应外消旋化反应。 （2）稳定性：稳定性：与稀酸或稀碱加热时被水解，先生与稀酸或稀碱加热时被水解，先生成的莨菪品（东莨菪醇），由于成的莨菪品（东莨菪醇），由于6，7位间的三元氧位间的三元氧环不稳定，经异构化反应转变为莨菪灵（异东莨菪环不稳定，经异构化反应转变为莨菪灵（异东莨菪醇）。醇）。 （3）显托烷生物碱

24、类鉴别反应。）显托烷生物碱类鉴别反应。 7.2.1.2 合成解痉药合成解痉药 合成解痉药分为半合成解痉药和全合成解痉药。合成解痉药分为半合成解痉药和全合成解痉药。1. 半合成解痉药半合成解痉药 天然颠茄碱脂溶性大，对中枢副作用大。为降天然颠茄碱脂溶性大，对中枢副作用大。为降低中枢副作用，将叔氮原子低中枢副作用，将叔氮原子季铵化季铵化，制成季铵盐，制成季铵盐，不易透过血脑屏障，可以降低中枢副作用。不易透过血脑屏障，可以降低中枢副作用。如如溴甲溴甲阿托品阿托品(胃疡平胃疡平)，甲溴东莨菪碱甲溴东莨菪碱，丁溴东莨菪碱丁溴东莨菪碱等等药物胃肠道平滑肌解痉作用增强，用作解痉药，治药物胃肠道平滑肌解痉作用

25、增强，用作解痉药，治疗胃肠道痉挛、胆绞痛等。疗胃肠道痉挛、胆绞痛等。 分析阿托品和乙酰胆碱的结构：分析阿托品和乙酰胆碱的结构：2. 全合成解痉药全合成解痉药 发现两者有相似性，都有发现两者有相似性，都有氨基醇酯结构氨基醇酯结构，只是阿托品，只是阿托品的酰基部分带有较大取代基的酰基部分带有较大取代基苯基，这对苯基，这对M受体阻受体阻断功能十分重要。断功能十分重要。后来发现后来发现酯键并不是抗胆碱活性所酯键并不是抗胆碱活性所必需，必需，可以去掉，而氨基部分可以是叔胺也可以是季可以去掉，而氨基部分可以是叔胺也可以是季铵，因此设计合成了铵，因此设计合成了取代乙酸取代乙酸氨基醇酯类氨基醇酯类、氨基酰胺氨

26、基酰胺类类、氨基醇类氨基醇类、氨基醚类氨基醚类等等多种全合成抗胆碱药。多种全合成抗胆碱药。氨基醇酯类全合成抗胆碱药氨基醇酯类全合成抗胆碱药氨基酰胺类全合成抗胆碱药氨基酰胺类全合成抗胆碱药氨基醇类全合成抗胆碱药氨基醇类全合成抗胆碱药氨基醚类全合成抗胆碱药氨基醚类全合成抗胆碱药 盐酸苯海索盐酸苯海索(Trihexyphenidyl Hydrochloride) 化学名化学名-环己基环己基-苯基苯基-1-哌啶丙醇盐酸盐。哌啶丙醇盐酸盐。 用途：抗胆碱药。为中枢用途：抗胆碱药。为中枢M胆碱受体拮抗剂。临胆碱受体拮抗剂。临床用作抗震颤麻痹药，为老年人帕金森症的常用床用作抗震颤麻痹药，为老年人帕金森症的常

27、用药。药。 氨基醇类氨基醇类 溴丙胺太林溴丙胺太林(Propantheline Bromide) 化学名：溴化化学名：溴化N-甲基甲基-N-(1-甲基乙基甲基乙基)-N-2-(9H-呫吨呫吨-9-甲甲酰氧基酰氧基)乙基乙基-2-丙铵。又名丙铵。又名普鲁苯辛普鲁苯辛 性质：溴丙胺太林加氢氧化钠溶液加热，酯键被性质：溴丙胺太林加氢氧化钠溶液加热，酯键被水解，生成呫吨酸钠，用酸中和生成呫吨酸白色沉水解，生成呫吨酸钠，用酸中和生成呫吨酸白色沉淀。呫吨酸遇硫酸即显亮黄色或橙黄色，并显微绿淀。呫吨酸遇硫酸即显亮黄色或橙黄色，并显微绿色荧光。色荧光。 用途：抗胆碱药。为用途：抗胆碱药。为M胆碱受体拮抗剂。临

28、床用胆碱受体拮抗剂。临床用作治疗胃肠平滑肌痉挛等。作治疗胃肠平滑肌痉挛等。 2氨基醇酯类氨基醇酯类3. 解痉药构效关系解痉药构效关系M受体拮抗剂的基本结构下：受体拮抗剂的基本结构下： ()氨基部位通常为季铵或叔胺结构氨基部位通常为季铵或叔胺结构，季铵活性，季铵活性较大，中枢副作用较小。在生理较大，中枢副作用较小。在生理pH条件下，条件下，N上均带上均带有正电荷，可与有正电荷，可与M受体的负离子部位结合，对形成药受体的负离子部位结合，对形成药物受体复合物起重要作用。物受体复合物起重要作用。N上取代基通常为甲基、上取代基通常为甲基、乙基、丙基或异丙基，也可以形成杂环。乙基、丙基或异丙基，也可以形成

29、杂环。 ()多数抗胆碱药结构中的多数抗胆碱药结构中的x为为酯键酯键COO，但酯基，但酯基并不是抗胆碱活性所必需，且易水解代谢失活。应用并不是抗胆碱活性所必需，且易水解代谢失活。应用电子等排原理，以电子等排原理，以醚键醚键、烷基烷基代替酯键，疏水性增大，代替酯键，疏水性增大，中枢作用增强，用于治疗帕金森病。中枢作用增强，用于治疗帕金森病。 ()中间碳链长度中间碳链长度n一般在一般在24个碳原子之间，以个碳原子之间，以n=2为最好为最好，延长碳链则活性下降或消失。，延长碳链则活性下降或消失。 ()R1和和R2为碳环或杂环为碳环或杂环，当两个环不同时常常活，当两个环不同时常常活性更好。在体内与性更好

30、。在体内与M受体上的疏水区通过范德华力或疏受体上的疏水区通过范德华力或疏水作用结合，阻碍乙酰胆碱与受体接近和结合而起到抗水作用结合，阻碍乙酰胆碱与受体接近和结合而起到抗M胆碱的作用。胆碱的作用。但环状基团太大，则活性消失但环状基团太大，则活性消失，可能是，可能是由于立体位阻效应妨碍了药物和受体的结合。由于立体位阻效应妨碍了药物和受体的结合。 R3可以是可以是H、0H、CH20H或或CONH2。当。当R3为为0H或或CH20H时，可与时，可与M受体形成受体形成氢键氢键，结合力增强，因此抗，结合力增强，因此抗胆碱作用增强，所以胆碱作用增强，所以多数多数M受体拮抗剂的受体拮抗剂的R3含含0H。 总之

31、，总之，M胆碱受体拮抗剂的结构具有以下胆碱受体拮抗剂的结构具有以下共同特点共同特点: 分子的一端为正离子基团，分子的一端为正离子基团，与受体的负离子部位与受体的负离子部位结合结合； 分子的另一端为较大的环状基团，该基团可通过分子的另一端为较大的环状基团，该基团可通过范德华力或疏水力和受体结合，范德华力或疏水力和受体结合，阻断乙酰胆碱与受体阻断乙酰胆碱与受体的结合的结合； 这两端由这两端由一定长度一定长度的结构单元的结构单元(如酯基如酯基)相连接；相连接； 分子中存在分子中存在羟基羟基可以增强药物和受体的结合力。可以增强药物和受体的结合力。7.2.2 N1胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 N1胆碱受

32、体拮抗剂又称胆碱受体拮抗剂又称神经节阻断药神经节阻断药，主要是阻，主要是阻断断N1胆碱受体，切断神经冲动的传导，使血管舒张，胆碱受体，切断神经冲动的传导，使血管舒张，导致血压下降，导致血压下降，用于高血压的治疗用于高血压的治疗。由于近年来出现。由于近年来出现了许多优秀的抗高血压药，神经节阻断药物已较少使了许多优秀的抗高血压药，神经节阻断药物已较少使用。用。 N2受体拮抗剂作用于受体拮抗剂作用于神经肌肉接头处神经肌肉接头处的胆碱受体，的胆碱受体，常被称为常被称为外周神经肌肉阻断剂外周神经肌肉阻断剂(Neuromuscular blocking agent)又称骨骼肌松弛药又称骨骼肌松弛药(Ske

33、letal muscular relaxants)，简称，简称肌松药肌松药，临床上与全麻，临床上与全麻药合用，药合用，用作辅助麻醉。用作辅助麻醉。7.2.3 肌肉松弛药（肌肉松弛药（N2胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 ）1生物碱类：生物碱类： 较早用作肌松药的较早用作肌松药的d-氯化筒氯化筒箭毒碱箭毒碱是产于南美洲防己科植物是产于南美洲防己科植物中的一种生物碱，化学结构属双中的一种生物碱，化学结构属双-1-苄基四氢异喹啉类苄基四氢异喹啉类季铵化合季铵化合物，有两个手性中心，肌松作用物，有两个手性中心，肌松作用强、时间长，但有使心律减慢，强、时间长，但有使心律减慢，血压下降及麻痹呼吸肌等副作用，血

34、压下降及麻痹呼吸肌等副作用，已少用已少用。 我国开发的生物碱类肌松药我国开发的生物碱类肌松药有氯甲左箭毒、汉肌松、锡肌有氯甲左箭毒、汉肌松、锡肌松。松。2合成类合成类 分析上述生物碱类肌松药的结构特点，均为双季分析上述生物碱类肌松药的结构特点，均为双季铵结构，两个季铵氮原子相隔铵结构，两个季铵氮原子相隔1012个原子，而且个原子，而且多数还含有多数还含有苄基四氢异喹啉苄基四氢异喹啉的结构，因此设计并合成的结构，因此设计并合成了一系列了一系列对称的对称的1-苄基四氢异喹啉苄基四氢异喹啉类药物。类药物。阿曲库铵苯磺酸盐阿曲库铵苯磺酸盐(Atracurium Besylate) 阿曲库铵苯磺酸盐对心血管系统无影响，可用阿曲库铵苯磺酸盐对心血管系统无影响，可用于肾衰病人，副作用小。于肾衰病人，副作用小。临床上用作全身麻醉的辅临床上用作全身麻醉的辅