特殊药物的生物等效性评价

1、发布日期20130108栏化药药物评价 综合评价目标特殊药物的生物等效性评价题作杨劲1张玉琥者部化药药学二部门正1、引言文为指导药品研发，世界多国医药监管当局均制定内了相应的指导原则，这些指导原则是对药品研发过程中共性问容 题的解答。生物利用度和生物等效性指导原则是这些原则中的重要一类，是评价制剂是否具有可替换性的重要评价准则。按 照优选顺序，FDA将评价指标按如下分类川：药代动力学终点指标Pharmacokineticendpoint药效动力学终点指标Pharmacodynamicendpoint临床终点指标Clinical endpoint体夕卜终点指标 In vitro endpoint

2、其中，药代动力学终点指标最为常用，目前通用 的评价方法是置信区间法，当主要药代动力学参数对数转换后 几何均值比的90嘴信区间（90%C）在80-125%时，受试制 剂吸收的速度和程度与参比制剂相当，视为生物等效。药代动 力学参数采用非房室矩方法计算。单剂量给药时，这些评价参 数一般包括AUCt、AUC- s）、Cma. Tmax,可以额外报告终端消除 速率常数入z和t2 ；在稳态下测定常释制剂生物等效性的试验 中，这些参数包括AUC-小Gax,ss和Tmax,ss 。但是，上述指导原则并不能适用于所有药物，例 如前药、内源性药物、高变异药物、窄治疗窗药物等。这些特 殊药物的生物等效性评价，在检

3、测对象、试验设计（包括剂量 选择）、试验控制、评价指标等的选择上，各自存在特殊性， 各国监管当局已在研究和审评实践后形成了相应的指导原则， 而且有些还处在不断更新完善之中。本文对当前的进展详述如 下：2、特殊药物的生物等效性研究2.1 药物代谢物具有生物活性原则上，评价生物等效性应该基于母体化合物的测得浓度，因为相对代谢物的Cmax而言，母体化合物的Cmax对检 测剂型间吸收速率的差异通常更敏感2,3。但是，当药物的代谢 物具有生物活性时，以下情况代谢物的药代动力学参数也需要 监测3 ：1）母体药物在生物基质中的浓度过低，无法被准 确测定时，例如前体药物的吸收。此种情形下，生物等效性的 评估以

4、代谢物的浓度数据为依据，即受试药物和参比药物的代 谢物的AUCt、Cmax几何均数比的90%CI应在80-125阴。这可 能是用代谢物的浓度数据来确定生物等效性的唯一一种情况。 如坎地沙坦酯片4,5、阿司匹林、吗替麦考酚酯的生物等效性研 究。2）药物的活性代谢物经由胃壁代谢或者其他体循 环前代谢所形成，对药物的临床安全性和有效性有显著影响 时。如维拉帕米、地氯雷他定、洛沙坦6等。此时建议同时测 定母体和代谢物的浓度。与前体药物不同，此种情况下，代谢 物的浓度数据仅作为参考，生物等效性的评估依据依然为母体 药物的浓度数据，并计算置信区间。2.2 内源性药物内源性药物（如氨基酸、蛋白、脂类、激素等

5、） 的生物等效性评价需要注意的问题较多，某些问题仍存在争议 并亟待解决。2.2.1 基线校正对于内源性药物，由于体内存在一个基底值，进 行生物等效性时，应首先进行基线校正，以纠正本底水平引起 的偏差。具体的校正方法，视药物不同而不同。给药后，如果 药物的浓度水平远远高于基底值，可以不需要基线校正，但这 种情况比较少。一般的校正方法为，在给药前测定该物质的初始 浓度，在给药后再测定该物质的浓度，计算两者之差，即为药 物产生的净浓度。以校正后的药代动力学参数为基础，计算两 种制剂的几何均值比，并计算 90建信区间。初始浓度通常取 给药前空白样品浓度。如左甲状腺素钠7 ,以给药后的实测浓 度值减去给

6、药前0h、0.25h、0.5h的药物浓度均值作为真实值。 具有昼夜节律特点的内源性药物，如激素类药物，可以采用点 对点的校正。即在与给药后相同的采血时间点上，对服药前药 物的基线水平予以测定，以给药前后相应时间点的浓度差作为 药物产生的净浓度。以上两种浓度校正容易出现的问题是过度校正， 即出现负值。出现负值的原因有两个8 :基线变化本身较大; 外源性类似物的给药可能会影响内源性物质的产生水平，导 致服药后基线降低。欧盟生物等效性指导原则9指出，基线校 正还可以用每一个给药后的 AU8别减去与之对应的基础水平 的AUC采用基线校正的AUCffi行生物利用度计算，可以减少 因血药浓度的基线过度校正

7、产生负值所带来的较大误差。如药 物辅酶Q10软胶囊的人体药代动力学及相对生物利用度研究 10,该文献同时采用了血药浓度基线校正和 AUCS线校正的方 法来评价辅酶Q10软胶囊的相对生物利用度。在进行生物等效性评价前，应事先规定基线校正 的方法。对于缺乏文献报道参考的，建议预试验时至少采用两 种校正方法，根据试验结果进行讨论，并从中优选 8。目前已 逐渐认识到基线校正的局限性，可采用的方法是在统计模型 中，将相关的基线协变量纳入模型，提供能够比较的生物利用 度的精确估计。虽然它目前不是一个标准的方法，验证也还需 要证明，但已经引起广泛关注8。2.2.2 给药方案设计特殊药物的生物等效性试验时，剂

8、量以及给 药次数应该结合药物的本底水平、检测能力、变异水平等，综 合考虑。以耐受性良好为前提，可以多剂量给药或单次给药超 过临床治疗剂量9。单次给药剂量超过临床用量的，以左甲状 腺素钠为例，左甲状腺素钠是一种内源性物质，其本底水平高, 而且低剂量给药时，变异比高剂量给药时要大，FDAJ旨导原则11指出单剂量的生物等效性评价时，为避免本底干扰以及高变 异，给药剂量应为600 w g （用法用量）。2.2.3 饮食和环境条件的标准化饮食和环境条件的标准化在生物等效性评价中是 常规方法。对于内源性物质的生物等效性判断来说，试验过程 中受试者的饮食摄入、身体损耗的变化以及内环境的稳定更为 重要8。为了

9、最大程度的减少非药源性物质对测定的影响，应 统一并标准化饮食，包括饮食量和饮食时间的统一，如辅酶 Q1012。氯化钾缓释胶囊的生物等效性研究是环境条件标 准化原则的典型范例13。每个试验周期包括饮食平衡期（4天）、 基线期（2天）以及给药期（2天），整个试验的关键环节是 受试者给予标准化饮食，其中钾含量、钠含量、热量以及饮水 量均控制并可知，除此之外，应保证受试者处在气候可控的环 境中，尽量保证处在室内，并限制活动，避免过多出汗导致的 钾流失；给药后，受试者应保持直立体位至少 3小时。另一个例子是叶酸的生物等效性研究。叶酸的血 药浓度水平也受饮食的影响。由于食物中广泛含有叶酸，必须 尽量标准化

10、叶酸的摄入。另外，由于个体差异，每个人体内叶 酸含量不尽相等。在叶酸的生物利用度研究过程中，不仅要检 测体内叶酸的本底浓度，还需要采取叶酸预饱和的方法，预先 给予每个受试者37天叶酸（5mg/天，饱和剂量），以便每个受 试者体内的本底相近。文献数据表明，预饱和给药后停药2天,叶酸在体内即可迅速清除至本底2.2.4 消除或抑制内源性物质的分泌消除或者抑制内源性物质的分泌，是评价其生物 等效性最直接的方法，这种方法可以直接降低基线水平对外源 性药物的影响。例如重组人生长激素制剂的生物等效性研究14中，皮下注射药物前2h开始持续输入生长抑素，以抑制内源 性激素的分泌，输液速率为120p gh-1,并

11、持续到给药后24h 通过抑制人体生长激素的分泌，可以使结果更真实地反映试验 药物的药动学特征。总之，由于受体内转运、反馈和体外影响因素较 多，内源性药物的血药浓度变化比较复杂，其生物等效性的研 究一直是国内外关注的热点。2.3 局部作用药物局部作用药物，与通过全身血液循环起效的药物（图1）不同,未经血液循环，即可在作用部位起效，如皮肤外用药，对于此 类药物，血药浓度不一定能反映药效活性，见图2。而且，如果药物同时存在全身吸收，进入血液循环的比例增加，可能意 味着作用于起效部位的药物会减少，药效降低。I ITt i r图 1、Systemic acting drugsDuse图 2、Locall

12、y acting GI drugs对于许多这类药物，FDA建议采用临床疗效终点(Clinical endpoint )作为终点指标进行等效性评价15。1)阿卡波糖生物等效性试验阿卡波糖是一种治疗糖尿病的-糖甘酶抑制剂, 其作用靶点在胃肠道，血药浓度与其临床疗效无直接关系。类 似药物还有伏格列波糖、米格列醇等。基于阿卡波糖特殊的作 用机制，FDA在阿卡波糖生物等效，性评价的指导草案16中，推 荐以药效动力学指标进行生物等效性研究。由于阿卡波糖是降 血糖药物，所以可以采用血清血糖的变化作为效应指标。效应 指标及获取方法如下：A.给药之前，应测定给予75g蔗糖后的血糖基线 值：禁食一夜后，受试者服用

13、蔗糖水(75g蔗糖溶于150ml水 中)，采血点为服糖水后的0-4h。第二天，阿卡波糖与75g蔗 糖同服，采血点与前一天相同。B.给予阿卡波糖后血糖的最大降幅可能出现在1h内，因此此时间段内应密集采血。C.阿卡波糖生物等效性的评价应基于与基线相比血糖的降低值。主要有两个指标： C SG,max,血清葡萄糖浓度降低幅度的最大值(Maximum reduction in Serum Glucose concentration)AUEC4h),血清葡萄糖浓度减少量经时曲线下 4 小时内的面积，AUE(0-4h) = A AU(SG,(0-4h) =AUCG,(0-4h)(服阿卡波糖前 只服蔗糖水的)

14、-AUGG,(0-4h)(蔗糖/阿卡波糖同服的)。等效性标准为：受试制剂和参比制剂 C SG,max和AUE&)均值比的90嘴信区间应落在生物等效性的 80%-125%内。同时，FDAK为检测血液中阿卡波糖的药物浓度没有必要。FDW旨南中推荐的试验设计方案为随机、平衡的双 交叉设计，清洗期为一周。在正式试验前必须进行预试验，预 试验的目的有两个：一个是由低到高探索正式试验中阿卡波糖 的剂量，另一个是确定正式试验中能获得足够功效的受试者例 数。正式试验的剂量应该是与血糖本底水平相比，能产生降血 糖药效的最低剂量，这个剂量应该避开阿卡波糖量效曲线的坪 剂量，初始剂量应为制剂的最小规格，如果无效，剂

15、量递增。本文作者主持的阿卡波糖的生物等效性试验17 ,按照FDAfif导 原则进行设计，探索了剂量50m酢口 100mg并选择了 100mgPJ 量作为正式试验剂量。该剂量下，与只服蔗糖比较，阿卡波糖 可以明显降低血糖浓度。正式试验中受试者例数为40名。统计结果表明，FDA推荐的两个参数中，SG,max是一个可以采用 的评价指标。另外一个参数AUEC4h）由于血糖调节机制的存在， 导致大约30%fc右的受试者出现负值，不能作为阿卡波糖生物 等效性评价的指标，作者探索了新的生物等效性评价指标，以 血糖的坪浓度和波动水平作为联合指标进行了生物等效性评 价，效果良好。其中波动水平不能采用相对的波动度

16、DF = (CakCmin)/C55而应该采用 fAUC (degree of fluctuation of serum based onAUC作为基于血糖AUC勺血糖波动度，该参数计算公式及示意图如下:f AUC=AUC(CG5)+AUC(GC C55)1irilt|h|t该试验中还探讨了其他表示波动度的参数，效果 和fAUC类似，和坪浓度一起能有效反映阿卡波糖的临床效应， 成功地用于阿卡波糖生物等效性评价。2）硫糖铝生物等效性研究除了阿卡波糖，抗溃疡药物硫糖铝也是一个在胃 肠道作用的典型例子。硫糖铝是蔗糖硫酸酯的碱性铝盐，与损 伤的粘膜接触后，分解成硫酸化蔗糖和氢氧化铝，并与胃粘膜 的粘蛋

17、白结合，形成保护膜覆盖于溃疡面起屏障作用，可保护 胃粘膜免受胃酸和胆汁的伤害，也直接与胃蛋白酶结合，发生 沉淀而抑制其分泌蛋白的活性，阻止对胃粘膜的进一步损伤。 1998年，美国药品评价研究中心（CDER通过了 Ratiopharm 公司硫糖铝片的仿制药申请18,19。该公司除了辅助以 Carafate阅Tablet为参比制剂下，硫糖铝片的体外崩解数据外， 通过8周的在十二指肠溃疡患者中进行的临床试验，确定了受试制剂与参比制剂的疗效等效，从而确定了制剂的生物等效 性。3)皮质类固醇激素类皮肤外用药皮质类固醇激素类皮肤外用药也是通过临床终点 (Clinical endpoint )来进行生物等效

18、性评价的。此类药物 通过渗透，顺序性地作用于皮肤角质层、表皮层和真皮层中的 一层或几层起效，不须经过全身吸收就可以到达作用部位。对 于皮质类固醇激素药物，FDAf旨导原则( 1995)提出利用体内 药效法即以药效动力学终点(Pharmacodynamic endpoint)来 研究其生物等效性20。局部皮肤外用药，属于局部作用药物中的一种， 整体药物暴露水平并不能真正反映药物的疗效。药物只有在皮 肤局部达到一定的浓度并维持一定的时间才能发挥理想的药 理活性。皮肤局部药物浓度的测定方面，目前有不少新技术和 新方法在积极探索和应用之中21 ,如体外扩散法(In vitro diffusion)、皮

19、肤贴片法、微透析技术、近红外光谱技术等。 临床试验是在其他体外、体内等方法都没有充分证据效力时的 最后选择。4)喷鼻剂喷鼻剂分为溶液喷鼻剂和混悬喷鼻剂两类，对于 前者，生物等效性用体外测试来确定，而对于混悬喷鼻剂，除了体外测试外，还要求药品的有效性和全身吸收等同。5) 口腔吸入剂口腔吸入剂分为气雾吸入剂和干粉吸入剂，其生 物等效性的基本原则和喷鼻剂是一样的，不同的是，两种吸入 剂均需通过一系列体外和体内的测试结果来证明生物等效性。 目前FD虹在进行这些方法的探索和研究。2.4 以效应指标(Pharmacodynamic endpoint ) 为等效性评价指标的药物除了局部起效的药物可以采用效应

20、指标作为生物 等效性评价的依据外，还有一些全身起效的药物也可以采用， 例如硫酸软骨素和干扰素IFN- % -con-1。2.4.1 硫酸软骨素生物等效性试验硫酸软骨素片是一种治疗关节炎(OA的药物， 硫酸软骨素制剂吸收后，存在多个代谢物，但是并没有证据表 明这些成分的血药浓度与临床疗效有关，因此，评价硫酸软骨 素片生物等效性最直接的方法就是通过比较硫酸软骨素制剂 的临床效应22。硫酸软骨素的效应-时间方程符合Hill方程， 如下式：Emax XTyE=Eo T50y+ Ty其中E是测得的效应，T为对应的时间，Eo是基础 效应，Emax是最大效应，T50是达到最大效应一半所需要的时间， 丫为陡度

21、因子。临床效应采用 Lequesne指数(Lequesne index)、Huskinson 100mm视觉模拟评分法(visual analogue scale , VAS痔指标进行表示。在整个实验 90天周期内，至少 测定9个效应点。评价相同剂量的不同口服制剂的生物等效性， 即可通过比较Emax, T50, 丫的值来完成。计算Emax,(或Enax/E。)、 T50, 丫的90嘴信区间，只有这些置信区间均在在 0.8-1.25 的范围内时，这两种制剂才能被认为生物等效。按照该方案进 行的硫酸软骨素生物等效性研究已经获得FDA的认可。2.4.2 重组组合干扰素-con-1生物等效性研究重组组

22、合干扰素a -con-1 (IFN- a -con-1 )为例。 IFN- a -con-1是一种合成的，非天然存在的I型干扰素。依据 现有的干扰素测定方法，在人用剂量范围内，IFN-%-con-1浓 度不能达到可检测血清水平。有日本研究者通过测定经IFN- a -con-1活化的抗病毒蛋白2 -5 OAS(寡腺甘酸合成 酶)和(3 2-巨球蛋白的浓度，并计算 AUC Gax、Tmax,两者的数 据都提示AUCF口 Cmax的剂量-反应相互关系23。以临床效应为指标进行生物等效性研究，则效应 指标的选择是试验设计的重点，必须能充分反应临床疗效，同 时能反应一定的药物作用机理，以前一个目的为主。

23、效应指标 的选择必须和审评当局充分磋商。2.5 高变异性药物(High Variable Drugs,HDV) 生物等效性研究，等效标准是主要药动学参数的 几何均值比的90嘴信区间在80-125阴，但是，对于部分药 物，由于个体内差异较大，达到生物等效性要求所需例数有时 候会变得很大，甚至会达到100例以上。通常认为药动学参数 (AUC和/或 CmaJ 的个体内差异(within-subject variability , CWr)大于30%寸，该药物即被视为高变异药物。如果已经上市 的参比制剂自身就有较大的变异，那么要求受试制剂达到很窄 的等效标准就超越了临床需求，加大了注册申请人的申报难

24、度，使得高变异药物的仿制药上市门槛增加。高变异药物并不 是少见现象。在2003至2005年度内申报至FDA的212个生物 等效性试验中，有33个试验AUCF 口/或Cnax的CV30%高变异药物的生物等效性的评价方法一直是国内 国际会议的重要议题。早期，注册申请人通常采用增加受试者 例数、重复交叉设计和多剂量稳态评价和放宽 90%CI限制的方法，以减小误判制剂生物不等效的几率。经过数年多方国际组织的反复讨论，FDA最终选择比例标化平均生物等效性法(Scaled Average Bioequivalence , SABe ,并于 2010年出台了埃索美拉嘎的生物等效性研究指南草案24。在该指南中

25、， 注册申请人可以选择经典的生物等效性方法进行评价，也可以 选才I SAB访法进行评价。指南要求试验采用单剂量、随机、 三交叉设计，受试者随机按照 RTR TRR RRT勺顺序给药，利 用两次服用参比制剂的血药浓度数据计算参比制剂的个体内变异(CWr),再依据该变异来决定生物等效性评价标准25,26 c 该方法的核心是放宽生物等效标准，标准放宽的程度取决于参 比制剂的变异。Period123Sequence1TRR2RTR3RRT参比制剂变异越大，等效性标准越宽。等效标准具体计算方法如下：当CV30%寸(0、BE Lnufstr. lower) = EXP 17 wO)其中(tw=0.25o但

26、是这种方法对受试制剂和参比制剂几何均值比 的差别缺乏敏感性，因此FDA建议在比例标化平均生物等效性 法的基础上，加入对参数点估值的限值，以减少I型错误的概 率。要求受试制剂/参比制剂的几何均值的比值在士 20啾。同时FDA要求，试验中受试者例数不得少于 24例。欧洲药品管理局(EMA也采用了类似的方法进行生物等效性评价，唯一的区别在于(tw=0.294。0.294来源于CV=30%勺换算公式：s代表方差分析中试验的偶然标准变异，S2表达 偶然变异。两种等效标准比较如下：(界)sl-INn wuNldwuuwo目前已有文献报导的高变异药物有埃索美拉晚、 氯丙嗪、法莫替丁、硝苯地平等。2.6 高毒

27、性和/或治疗窗窄药物(Critical Dose Drugs, CD/ Narrow Therapeutic Index Drugs , NTI)目前对于一些高毒性和/或治疗窗窄的药物，例如 环抱素、地高辛、华法林等，由于其毒性大、治疗窗窄，所以 仿制药替换原研药，病人会面临一定的额外的风险。目前对于 该类仿制药物的生物等效性究究竟如何评价，一些要点问题尚 存在很大的争议，例如高毒性和/或治疗窗窄的药物的定义、 采用哪种等效标准、标准的范围如何确定等等。目前，澳大利 亚、加拿大、欧洲、日本、南非等国家和地区陆续出台了相关 的指南或意见，其中2012年2月加拿大卫生部治疗产品局 (TPD颁布了新

28、版相对生物利用度研究指南，明确了高毒性 和/或治疗窗窄药物的生物等效性研究要求27。首先，TPD的指南明确了 CD勺定义：剂量或浓度 的较小变化从而导致剂量或浓度依赖性的治疗失败和/或出现严重ADR勺药物。严重AD谭指ADR寺久、不可逆或恢复缓慢、 危及生命、导致患者住院或需延长住院时间、持久或重大残疾、 致残，甚至死亡等。需药物干预以预防上述事件发生的AD他被列为严重ADR目前被TPDU可的C苗物包括：环抱素、地 高辛、氟卡尼、锂制剂、苯妥英、西罗莫司、他克莫司、茶碱、华法林。TPD对该类药物BE试验的一般要求：受试制剂的AUC在参比制剂的90.0-111.0 %范围内。受试制剂的 Cmax

29、在参比制剂的80.0-125.0 %范围内。以上参数在空腹和进食状态下必须同时满足。另 外，通常情况下无须进行多次给药达稳态情况下生物利用度研 究，但是特殊情况下，如果需要进行稳态研究，受试制剂的Cmin 亦必须在参比制剂的 80.0-125.0 %范围内。该类药物BE试验注意事项：基于C苗物的不良反应的严重性，受试者最好 采用已经服用该药物的患者。为突出药品间的差异，减少受试者例数，受试 者的疾病状态应尽可能一致。对于临床需要长期给药的药物，在给药达稳态 后，研究一个给药间隔内的生物利用度是可行的。由于这类病 人通常不能中断用药，所以临床试验开始后，病人从治疗药品 替换成试验药品，必须至少给

30、药五个半衰期以上才能采血，以清洗前期治疗药品对试验药品的影响。研究条件标准化程度（每天的给药时间需要固 定，受试者状态尽量相近）对结果影响很大。出于伦理学方面的考虑，要求试验采用平行设计，而不是交叉设计。欧洲药品管理局(EMA人用医疗产品委员会(CHMP,Committee for Human Medicinal Products) 委托药动学工作组(PKWP Pharmacokinetics Working Party) 发布的Questions & Answers: Positions on specific questionsaddressed to the Pharmacokineti

31、cs working party 文件中， 对于窄治疗窗的他克莫司和环抱素提出了明确的的生物等效性要求。对于他克莫司，AUC勺等效性标准为90-111%,单剂 量给药时的Cmax的等效性标准为80-125%。对于环抱素，要求在饮食和空腹条件下 AUC Gax均满足90-111%等效性标准。FDA对于窄治疗窗药物的等效性评价采用了另外一种思路。2012年12月FDAH台了华法令生物等效性评价指南草案2明确表明采用全重复交叉试验设计(fullyreplicated crossover design) ,等效性的标准采用前述比例标化平均生物等效性法，同时还要比较参比制剂和受试制剂的 个体内变异。后一

32、个目的就只能采用全重复交叉试验设计，而不能采用部分重复交叉试验设计。Period1234Sequence1TRTR2RTRT治疗指数窄的药物，通常只能是低变异药物，否则安全性就不可控。此时90建信区间一般很窄，例如85-90% 或115-120%,依然落在等效标准80125%围内。这种情况下，患者在治疗过程中替换药物(interchangeability ,Switchability),可能会导致安全性或有效性问题。所以，对 于窄治疗窗药物，需要在严格等效性界值的基础上(FDA将等效 界值从80%125缩窄至95%105%最终确定为90%111%关 于此等效性界值，FD曲学和临床药理专业咨询委

33、员会的观点 已有多次变化和反复)，再根据参比制剂的变异放宽等效标准。 另外，还必须求算(TW/(TWR的90嘴信区间，其上限必须小于 等于2.5。计算公式详见文献27。FDA关于华法令的生物等效 性指导原则草案的出台，事实上是对1999年FDA的指导原则草案 Statistical Approaches to EstablishingBioequivalence 的补充修订，明确表明等效统计过程中不再 考虑受试者X制剂的交互变异。2.7 特殊缓控释制剂的新型评价参数 对于缓控释制剂的生物等效性评价，对于参数AUC Cmax要求等效，并加上相近的Tmax。但是有些药物以上三者 等效/相近并不能保

34、证药物的安全性和有效性。盐酸噪毗坦为催眠药物，吸收快，起效迅速。但 是，由于消除斗衰期平均为2.4小时，作用仅可维持6小时。 开发盐酸噪毗坦口服缓释制剂，能有效延长睡眠时间。此时如果仅仅要求参数AUC Cmax生物等效，Tmax相近，并不能保证患 者快速入眠和延长睡眠时间两个目的同时达到。快速入眠，就 要求药时曲线在达峰前就有比较高的浓度，FDA为此提出了新的药动学参数“部分 AUC(Partial AUC , pAUC)来表征。FDA 最近制定的噪毗坦口服缓释制剂的生物等效性指南中，要求空 腹状态下如下参数等效：Gax、AUC面、AUQh-t、AUCo,采用 AUC向来表征入睡时间，采用 A

35、UQh-t表征睡眠维持时间。停 用参数AUG。等效标准依然是80125%以上参数能保证启 动睡眠的速度与参比制剂相当；保证睡眠稳定性；不会引 起后遗效应。采用01.5h的药时曲线下面积作为睡眠时间启 动表征参数，是通过回顾性分析插值点，发现1.5h后90%勺病 人进入睡眠状态。在实验设计中要特别注意如下几点：在 1.5h前 采样点要比较密集，5个点是比较好的选择；由于 AUG.5h变异较大，所以双交叉设计时生物等效性研究大概需要100个受试者才能决定受试制剂和参比制剂是否等效。此时可以考虑 通过前述高变异药物生物等效性评价方法进行评价：采用参比 制剂重复研究的三交叉设计，并采用参比制剂比例标化

36、平均生 物等效性方法进行评价28,29。2.8 具有首剂效应的药物氯氮平在健康受试者和病人中的不良反应情况差别巨大18。主要原因是这类药物在健康人和初治患者中存在首 剂效应(first dose effect )。首剂效应往往是由于机体对 药物作用尚未适应而引起难以耐受的强烈反应。多次低剂量给 药后，由于代偿和反馈机制，患者能够耐受更高的剂量。这类 药物在说明书中也都明确，临床给药应逐步增加给药剂量，而 且需要停止治疗时不能立即停药，应该逐步减量。这类药物还 有罗匹尼罗、普拉克索等。FDA2005年六月制定了修订的氯氮 平生物等效性指导原则，采用稳态、多剂量、随机、双周期、 双处理、双序列交叉

37、试验等剂量设计，以精神分裂症患者为试 验对象；连续给药10天，100m厂天两次至稳态；分别于第8、 9、10天早晨服药前采血，测定谷浓度以确定血药浓度是否达到稳态；第10天服药后0.25,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,4.0,5.0,6.0,8.0,10.0,12.0h采血。两周期之间不设清洗期。设计的依据是多剂量给 药10天后血药浓度达稳态，而第一周期的后遗效应对第二周 期第10天的药时曲线并无大的影响，且精神病患者在治疗期 间不能随意停药30,31。3结论特殊药物的生物等效性评价方法备受关注。特定 药物的生物等效性研究，应通过合理的试验设计，从药代动力 学终点指标

38、、效应动力学终点指标、临床终点指标、体外终点指标中选择一种，作为生物等效性的依据。另外，在剂量设计、 受试者选择、给药周期、单次/多次给药、等效标准等方面也有所不同，都要纳入进行考虑。生物等效性试验作为一种高效的保证临床治疗等效方法，还在不断完善和改进中，加强对试验设计、药动学基础理论的学习，按照药物的不同情况，设计出高效可靠的实验， 以保证临床病人用药的安全性和可靠性。参考文献I.U.S. Department of Health and Human Services, FDA., Guidance for Industry: Bioavailability andBioequivalenc

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