过滤工艺验证顿昕

1、会计学1过滤工艺验证顿昕过滤工艺验证顿昕第1页/共103页第2页/共103页第3页/共103页第4页/共103页第5页/共103页产品是否可以产品是否可以121湿热灭菌湿热灭菌15分钟分钟 产品是否可以湿热灭菌产品是否可以湿热灭菌F08分分钟，达到钟，达到SAL106产品处方是否可以通过产品处方是否可以通过微生物滞留过滤器过滤微生物滞留过滤器过滤（四）（四）使用无菌组分使用无菌组分配制和灌封配制和灌封（一）（一）使用高压灭使用高压灭菌锅菌锅12115分钟分钟（三）（三）无菌过滤和无菌过滤和无菌加工结合使用无菌加工结合使用否否是是否否是是否否是是（二）（二）使用湿热灭使用湿热灭菌菌F08分钟分钟

2、第6页/共103页过过度度杀杀灭灭法法Fo1210-6热稳定性好的产品热稳定性好的产品以杀灭微生物作为实现无菌的手段以杀灭微生物作为实现无菌的手段残存概残存概率法率法Fo810-6热稳定性一般产品热稳定性一般产品工艺过程将防止产品被耐热菌污染放在首位工艺过程将防止产品被耐热菌污染放在首位, ,而不是仅而不是仅依赖最终灭菌去消除污染依赖最终灭菌去消除污染 流通蒸流通蒸汽法汽法不不计计算算Fo0.1%热不稳定产品热不稳定产品以无菌生产工艺（除菌过滤）为基础，加热是除菌过以无菌生产工艺（除菌过滤）为基础，加热是除菌过滤的补充手段滤的补充手段除菌除菌过滤过滤法法LRV70.1%不能加热的产品不能加热的

3、产品LRV=log reduction value LRV=log reduction value 过滤对数下降值过滤对数下降值, ,一般上游一般上游为为10107 7下游为下游为1 1，则，则LRV=7LRV=7第7页/共103页第8页/共103页Processdesign过滤设计过滤设计FilterSterilisation过滤过滤器的器的灭灭菌菌TesterIQ OQ检测仪检测仪的的安装运行确安装运行确认认Bioburden Sterility 生物生物负负荷的降低荷的降低Bacteriaretention细细菌截留菌截留Physical characteristic物理性物理性质质Ad

4、sorption吸附性吸附性Productspecific产产品完整性品完整性测试测试,标标准及准及 方法方法FilterintegrityTest过滤过滤器的器的完整性完整性检测检测Compatibility兼容性兼容性Filterintegrity testoperator certification滤滤器操作者器操作者资资格格证书证书灭灭菌菌过过程程设计设计,标标准操作程序的培准操作程序的培训训Steritest school无菌培无菌培训训取取样设备样设备IQ OQ微生物方法微生物方法验证验证airsurfacesfluids灭灭菌菌过过程程设计设计,标标准准操作程序的制定操作程序的制

5、定,灭灭菌菌验证验证Filterabilitystudies过滤线过滤线的的设计设计Engineering施工施工,RegulatoryCompliance法法规规Sterility Assurance无菌无菌保保证证生物生物负负荷的确荷的确认认预过滤预过滤Extractables析出物析出物TrainingEducation培培训训Filterperformance过滤过滤器性能器性能第9页/共103页第10页/共103页消毒剂消毒剂灭菌设备灭菌设备干热干热灭菌灭菌水预水预处理处理纯蒸汽纯蒸汽发生器发生器高风险操作区域高风险操作区域混合混合灌装灌装其他其他VHP,EOVHP,EO发生器发生器

6、压缩空气压缩空气无菌检测无菌检测清洗清洗设备设备蒸汽蒸汽灭菌灭菌最终最终灭菌灭菌冻干机冻干机第11页/共103页第12页/共103页第13页/共103页第14页/共103页第15页/共103页1. 根据过滤对象根据过滤对象2. 根据亲水或疏水根据亲水或疏水3. 根据过滤阶段根据过滤阶段4. 根据孔径根据孔径 5. 根据材质根据材质 6. 选择过滤器形式选择过滤器形式7. 选择过滤面积选择过滤面积 0.22m12345第16页/共103页反反 渗渗 透透超超 滤滤微微 滤滤粒粒 子子 过过 滤滤常见常见第17页/共103页第18页/共103页n材材 质质纤维素材料(NC)n尼龙(Nylon)n亲

7、水聚偏二氟乙烯(PVDF)n聚谜砜（PES)n聚丙烯（PP)n应应 用用n n 水, 缓冲液，培养基，药液第19页/共103页选择过滤方式选择过滤方式2 根据亲水或疏水根据亲水或疏水 Hydrophilic and Hydrophobic第20页/共103页培养基预培养基预过滤及除过滤及除菌过滤菌过滤澄清过滤澄清过滤除菌过滤除菌过滤预过滤预过滤第21页/共103页预过滤预过滤 : Milligard (CWSS) 最终过滤最终过滤 : 最终过滤最终过滤 Durapore HL (0.45 m) 或或(0.22 m)预过滤预过滤除菌过滤除菌过滤第22页/共103页NFF- BulkClarifi

8、cationTFF-ConcentrationFermentorSeedFermentorNFF-ClarificationNFF-ClarificationSolventExtractionCrystallizerMixerNFF- SterilizationTFF-DepyrogenationNFF-SterilizationNFF- Solvent Clarification气气 体体 除除 菌菌澄澄 清清 过过 滤滤预预 过过 滤滤有机溶剂有机溶剂萃取萃取发发 酵酵除除 热热 源源结结 晶晶切向流浓缩切向流浓缩种子培养种子培养除除 菌菌 过过 滤滤预预 过过 滤滤预预 过过 滤滤混混

9、和和层层 析析/活性碳活性碳/溶剂沉淀溶剂沉淀第23页/共103页 澄澄 清清 预预 滤滤 除除 菌菌根据过滤阶段根据过滤阶段 Filtration stage第24页/共103页n可能有纤维脱落可能有纤维脱落n截留率小于截留率小于95%n厚度厚度(3-30毫米毫米),通常通常有吸附有吸附n较大的承污能力较大的承污能力n例如例如-玻璃纤维玻璃纤维,线绕式线绕式,压板式压板式n压力承载范围压力承载范围根据过滤阶段根据过滤阶段 Filtration stage: clarification第25页/共103页n可以给出公称空径，均匀可以给出公称空径，均匀n较薄较薄(小于小于1毫米毫米),较小吸附较

10、小吸附n给出颗粒减少的比例给出颗粒减少的比例(95-99.9%)n例如例如-纤维素酯涂纤维或聚纤维素酯涂纤维或聚酯片酯片n多空聚合物铸造而成，可多空聚合物铸造而成，可以控制孔径，均匀的多，以控制孔径，均匀的多，可以预测截留情况可以预测截留情况根据过滤阶段根据过滤阶段 Filtration stage: prefiltration第26页/共103页n坚强，硬不易碎，更薄坚强，硬不易碎，更薄n曲折的通道曲折的通道n65%-75%开孔率开孔率n大小排除颗粒截流与流速大小排除颗粒截流与流速和压力无关和压力无关n无菌过滤器必须具有大于无菌过滤器必须具有大于99.99999%截流截流0.22um的意义的

11、意义根据过滤阶段根据过滤阶段 Filtration stage: Sterilizing filtration第27页/共103页双双层层膜的膜的问题问题第28页/共103页第29页/共103页过滤器的质量保证过滤器的质量保证第30页/共103页第31页/共103页第32页/共103页第33页/共103页time (min.)Traditional Flow Decay0246810120102030405060t/V (min/L)Vm axVm ax7 根据过滤面积根据过滤面积第34页/共103页1. 根据过滤对象根据过滤对象2. 根据亲水或疏水根据亲水或疏水3. 根据过滤阶段根据过滤阶段

12、4. 根据孔径根据孔径 5. 根据材质根据材质 6. 根据过滤器形式根据过滤器形式7. 根据过滤面积根据过滤面积 0.22m12 345第35页/共103页第36页/共103页Integrity Testing Theory完整性测试理论完整性测试理论 第37页/共103页为什么要对除菌滤器进行完整性测试？为什么要对除菌滤器进行完整性测试？完整性测试的方法有哪些？完整性测试的方法有哪些？为什么可以用起泡点的方法代替细菌挑战试验？为什么可以用起泡点的方法代替细菌挑战试验？什么时候进行完整性检测？什么时候进行完整性检测？起泡点测试原理是什么？起泡点测试原理是什么？扩散流测试原理是什么？扩散流测试原

13、理是什么？自动完整性测试仪自动完整性测试仪第38页/共103页u除菌工艺需要：除菌工艺需要：u滤器性能滤器性能u过滤线的设计与滤器灭菌过滤线的设计与滤器灭菌u完整性测试标准的确定完整性测试标准的确定u法规要求及贸易需要法规要求及贸易需要u出口认证（出口认证（FDA，COS, EDMF)uSDA检查检查第39页/共103页分类分类测试名称测试名称测试实施者测试实施者破坏性破坏性细菌挑战测试细菌挑战测试制造商制造商非破坏性非破坏性起泡点测试，扩起泡点测试，扩散测试散测试制造商及制造商及使用使用者者第40页/共103页破坏性和非破坏性测试破坏性和非破坏性测试两者必须建立关联两者必须建立关联第41页/

14、共103页应该在什么时候做完整性测试应该在什么时候做完整性测试?灭菌前？灭菌前？灭菌后，过滤前使用前？灭菌后，过滤前使用前？过滤后？过滤后？第42页/共103页第43页/共103页第44页/共103页应该在什么时候做完整性测试应该在什么时候做完整性测试?第45页/共103页起泡点测试原理起泡点测试原理压力压力P P2 2空气空气WaterWaterd d 第46页/共103页起泡点可表达为起泡点可表达为: 4 . k . . cos BP = - d 这里这里k =形状校正因子形状校正因子 = 表面张力表面张力 = 接触角接触角d = 孔径孔径P P1 1P2P2AirAirWaterWate

15、rd d 第47页/共103页第48页/共103页 冲洗冲洗 加压加压增加压力直到连续起泡在下游出现增加压力直到连续起泡在下游出现第49页/共103页施施 加加 压压 力力P0PLALP P1 1P P2 2AirAirWaterWaterd d 第50页/共103页上上 游游 压压 力力压缩空气压缩空气下游监测气下游监测气流速度流速度第51页/共103页02.6bar02.6barP atmP atm02.6bar02.6bar01020Time (min.)Install dry cartridge装上装上干的滤芯干的滤芯Fill upstream w/ water在上在上游充满水游充满水

16、apply pressureand hold加压并保持加压并保持Measure pressureDecay测量压力衰减测量压力衰减Pressure causes pleats to compact - resulting in apparent water flow压力导致折叠式滤膜进一步压力导致折叠式滤膜进一步压缩压缩现象是有一定的水流现象是有一定的水流第52页/共103页替换过滤柱并且替换过滤柱并且退回膜去分析退回膜去分析再湿润过滤器，使再湿润过滤器，使用两倍于初次湿润用两倍于初次湿润压或冲洗量或浸泡压或冲洗量或浸泡时间或者使用高压时间或者使用高压差在过滤器两边差在过滤器两边再测试再测试过

17、滤器是否过滤器是否通过测试通过测试完整性测试评完整性测试评估是否改变估是否改变否否是是使用前使用前是否边是否边缘失败缘失败是是否否你能否重装你能否重装过滤柱过滤柱用标准程序重装用标准程序重装和冲洗过滤器和冲洗过滤器记录价值和程序记录价值和程序能能否否再测试再测试是是否否使用后使用后测试在使用前还是使用后测试在使用前还是使用后是否边是否边缘失败缘失败冲洗过滤器，使冲洗过滤器，使用两倍冲洗量或用两倍冲洗量或者浸泡时间者浸泡时间再测试再测试过滤器是否过滤器是否通过测试通过测试冲洗过滤器冲洗过滤器，使用两倍，使用两倍于初次湿润于初次湿润压或者使用压或者使用高压在过滤高压在过滤器两边器两边记录价值和程序

18、记录价值和程序完整性测试评完整性测试评估是否接近规估是否接近规范值范值70/30异丙醇润异丙醇润湿，检测湿，检测是是否否是是否否否否是是第53页/共103页第54页/共103页第55页/共103页第56页/共103页第57页/共103页第58页/共103页第59页/共103页nEquivalency of alternate filters过滤器的一致性过滤器的一致性第60页/共103页Protocol方案方案VMP验证验证总总体体计计划划AccessQuestionnaire调查调查表表Report报报告告ValidationMaster file 验证验证总总文件文件第61页/共103页定

19、定义义工工艺艺条件及流程条件及流程确定操作条件,指定验证方案完整性完整性检测检测方法方法析出物，兼容性，析出物，兼容性，吸附吸附微生物挑微生物挑战战试验试验，毒性，毒性压压力，流速，力，流速，温度温度验证验证指南指南产产品品使用使用说说明明最差条件最差条件第62页/共103页验证验证指南指南第63页/共103页4000350030002500200015001000W avenum ber cm -1FTI R Ref er ence Spect r um ofPol ycar bonat e Chemical化学性能化学性能wCompatibilitywExtractables兼容性析出物兼

20、容性析出物第64页/共103页第65页/共103页ABCABC酸和碱酸和碱汽油汽油LNR乙酸乙酸 (5%)RRR甘油甘油RRR硼酸硼酸RRR己烷己烷LNR浓盐酸浓盐酸RRR双氧水双氧水(3%)RRR氢氟酸氢氟酸RNN异丁醇异丁醇RRR浓硝酸浓硝酸NNN异丙酸乙酯异丙酸乙酯RNR浓硫酸浓硫酸NNR异丙醇异丙醇RRR氨水氨水 (6N)NRR煤油煤油LNR浓氢氧化钠浓氢氧化钠NRR甲醇甲醇RRR溶剂溶剂二氯甲烷二氯甲烷LNR丙酮丙酮NNR甲乙酮甲乙酮LNRA-Durapore CVGL滤滤柱柱B-硅胶硅胶O形圈形圈C-不不锈钢过滤锈钢过滤器外壳器外壳化学兼容性化学兼容性第66页/共103页第67页/

21、共103页第68页/共103页第69页/共103页第70页/共103页0. 0000. 0050. 0100. 0150. 0200. 0250. 0300. 0350. 0400. 0450. 050012345678910111213141516A A U U F FS S 2 21 14 4 n nm mWater controlDrug productWater extract第71页/共103页第72页/共103页第73页/共103页第74页/共103页第75页/共103页第76页/共103页第77页/共103页第78页/共103页Actual drug productinocula

22、ted with B. diminuta在药品中加入缺陷性在药品中加入缺陷性假单孢菌假单孢菌Sterilizing-Grade Test Filter 除菌级过滤器除菌级过滤器(47 mm Durapore0.22 m disc)MicrobialAssay Filter集菌集菌滤滤器器(47 mm MEC)Plate MEC47 mm discon TSAIncubate 7 days, Inspect for Growth培养培养7天，天，观观察有无菌生察有无菌生长长Waste第79页/共103页再验证周期及条件：再验证周期及条件：1 process parameters工艺参数：工艺参数

23、： A pressure 压力压力 B flow rate流速流速 C temperature温度温度 D others其他其他2 过滤器：过滤器： A materials材质材质 B type型号型号 C filtration area面积面积第80页/共103页第81页/共103页Processdesign过滤设计过滤设计FilterSterilisation过滤过滤器的器的灭灭菌菌TesterIQ OQ检测仪检测仪的的安装运行确安装运行确认认Bioburden Sterility 生物生物负负荷的降低荷的降低Bacteriaretention细细菌截留菌截留Physical charac

24、teristic物理性物理性质质Adsorption吸附性吸附性Productspecific产产品完整性品完整性测试测试,标标准及准及 方法方法FilterintegrityTest过滤过滤器的器的完整性完整性检测检测Compatibility兼容性兼容性Filterintegrity testoperator certification滤滤器操作者器操作者资资格格证书证书灭灭菌菌过过程程设计设计,标标准操作程序的培准操作程序的培训训Steritest school无菌培无菌培训训微生物方法微生物方法验证验证airsurfacesfluids灭灭菌菌过过程程设计设计,标标准准操作程序的制定操作程序的制定,灭灭菌菌验证验证Filterabilitystudies过滤线过滤线的的设计设计Engineering施工施工,RegulatoryCompliance法法规规Sterility Assurance无菌