医学免疫学：第六章 主要组织相容性复合体及其编码分子

1、主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体及其编及其编码分子码分子遗传学家的发现遗传学家的发现同基因的个体之间移植不排斥排斥现象符合孟德尔遗传规律免疫学家的发现免疫学家的发现 受体接受同一供体的再次移植时，排斥的更快受体体内可以检测到针对供体的抗体George Davis Snell Jean DaussetBaruj Benacerraf1980 年诺贝尔奖，人和小鼠的年诺贝尔奖，人和小鼠的MHC基因的发现基因的发现主要组织相容性主要组织相容性复合物复合物（major histocompatibility complex，MHC） ： 一组决定移植组织是否相容，与免疫应答密切相关，紧密连锁的基

2、因群。其编码产物为主要组织相容性抗原。哺乳动物具有。第一节第一节 HLA复合体复合体一一 HLA的定位及其结构的定位及其结构 定位定位 位于位于人6号染色体短臂号染色体短臂 6p21.31 分类分类 分为分为类、类、 类类,和和类类， Class IIClass IIIClass I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A D E F Class II Class III Class I第六对第六对 染色体染色体一）一）类基因区类基因区 1 经典的经典的HLA 类基因类基因（HLAa） ： 包括包括HLA-B，HLA-C，HLA-A，编码产物参，编码产物参 与

3、免疫应答的过程。与免疫应答的过程。 2 非经典的非经典的HLA类基因（类基因（HLAb） ： HLA-G，HLA-E，HLA-F，MIC 功能不清功能不清 二）二）类基因区（类基因区（每个基因包含两个座位）每个基因包含两个座位） 1 经典的经典的类基因类基因 包括包括HLA-DP，HLA-DQ， HLA-DR。编码产物参与免疫应答的过程。编码产物参与免疫应答的过程。 2 抗原加工提呈相关基因抗原加工提呈相关基因 抗原肽相关加工转抗原肽相关加工转 运体（运体（TAP）基因，）基因， TAPBP基因蛋白酶体亚基因蛋白酶体亚 单位单位8（PSMB8)，PSMB9基因，基因，三）三）类基因区类基因区

4、补体成分基因，炎症相关基因（补体成分基因，炎症相关基因（TNF， HSP70），），其他基因其他基因。 免疫功能相关基因：免疫功能相关基因： 除经典的HLA和HLA 类基因外，其他与免 疫功能相关的基因，包括血清补体成分，抗原加工相关基因，非经典的类基因，炎症相关基因等。二二 HLA复合体的遗传特征复合体的遗传特征 一）多基因性一）多基因性 区区 A,B,C，G,E,F 区区 DP，DQ，DR 区区 C4B，C4A，B，TNF 二）共显性表达二）共显性表达 在在一个个体一个个体内，同源染色体上的内，同源染色体上的 等位基因都能表达。等位基因都能表达。 三）三）多态性多态性 （polymorph

5、ism）：在）：在一个群体一个群体中，中， 单个基因座位有两个以上等位基因。单个基因座位有两个以上等位基因。每个个体内，有12种经典的HLA分子表达I 类 HLA 复 等 位 基 因 B C E A G复等位基因基因座 A*0101-0102 0201-0217 0301-0302 1101-1103 2301 2402-2410 2501 2601-2608 2901-2902 31012 3201 3301-3303 3401-3402 3601 4301 6601-6602 6801-6803 6901 7401 8001 E*0101-0104 B*0702-0706 0801-080

6、3 1301-1303 1401-1402 1501-1531 1801-1803 2701-2710 3501-3518 3701-3702 3801-3802 3901-3904 4001-4008 4101-4102 4201-4202 4402-4407 4501, 4601 4701 4801-4802 4901,5001 5101-5107 5301,5401 5501-5503 5601-5602 5701-5704 5801-5802 5901,6701 7301 7801-7802 8101,8201 Cw*0102-0103 0202 0302-0304 0401-0403

7、 0501 0602 0701-0705 0801-0803 1202-1203 1301 1402-1403 1502-1505 1601-1602 1701-1702 G*0101-0104HLA Class IGeneABCEFG Alleles2,995 3,760 2,553 17 22 50 Proteins2,112 2,789 1,799 6 4 16 Nulls140 122 80 0 0 2 家族II 类 HLA 复 等 位 基 因B2 A2 B1 A1 B A DP DMB2 A2 B1 A1 DQDR B1 B2 B3 B4 B5 ADPB1*0101 0201 020

8、2 0301 0401 0402 0501 0601 DRB1*0101-0104 0301-0308 0401-0423 0701 0801-0813 0901 1001 1101-1127 1201-1204 1301-1312 1401-1425 1501-1505 1601-1605 DQB1*0201-0203 0301-0306 0401-0402 0501-0504 0601-0611DRB3*0101 0201-0205 0301复等位基因基因座DPA1*0103 0104 0201 0202 0301 0401DQA1*0101-0105 0201 0301-0303 040

9、1 - 0501-0503 0601- DRB4*0101-0103 01011 01012N DRB5*0101-0105 0201-0203 0801-4101 4401-6501 126 23 81 34 559 23 3 HLA Class II GeneDRADRBDQA1DQB1DPA1DPB1DMADMBDOADOBAlleles 7 1,740 52 734 38 489 7 13 12 13 Proteins 2 1,276 32 486 19 402 4 7 3 5 Nulls 0 42 1 17 0 13 0 0 1 0四）四）单元型遗传单元型遗传 HLA单元型作为完整的

10、遗单元型作为完整的遗 传单位由亲代传给子代。传单位由亲代传给子代。 父母ABDR五）非随机分布与连锁不平衡五）非随机分布与连锁不平衡HLA-A alleles, sorted by allele frequencyLocusAlleleYearCWDFreqRegionsMapAA*24021992CWD0.1881611AA*02011985CWD0.1528411AA*11011987CWD0.1166111AA*01011988CWD0.0484311AA*03011984CWD0.0427211AA*31011989CWD0.0409311AA*33031993CWD0.0408110

11、AA*02061986CWD0.034698AA*26011989CWD0.0335410单元型频率（）A B D观察值 期望值A1B89.82.1A3B75.42.1B8Dw38.61.4B7Dw23.91.8第二节第二节 HLA 分分子子一一 MHC类分子类分子 链链+2微球蛋微球蛋白白 链：胞外区分为链：胞外区分为1，2，3，其中，其中， 1与与2 折折 叠叠形成抗原的结合区。形成抗原的结合区。 跨跨膜区，胞内区：膜区，胞内区： 信号传导。信号传导。 2微球蛋白：微球蛋白：由非由非MHC基因编码基因编码，与，与3通过二硫键相连。通过二硫键相连。 MHC 类分子表达于所有有核细胞表面类分子

12、表达于所有有核细胞表面 (滋养层细胞除外）滋养层细胞除外） 二二 MHC 类分子类分子 （一）由（一）由链和链和链构成，都有胞外区，跨膜区，胞内链构成，都有胞外区，跨膜区，胞内 多肽结合部位：多肽结合部位：1和和1折叠形折叠形成成 CD4 结合区结合区： 2和和2折叠而成折叠而成 跨膜区和胞内区：完成信号传导。跨膜区和胞内区：完成信号传导。MHC 类分子主要分布于类分子主要分布于专职的抗原提呈细胞专职的抗原提呈细胞表面和表面和活化活化的的T细胞细胞，胸腺上皮细胞，某些情况下也见于内皮细，胸腺上皮细胞，某些情况下也见于内皮细胞胞 MHC 类分子的表达是抗原提呈能力的标志。类分子的表达是抗原提呈能

13、力的标志。 MHC MHC MHC2微球蛋白微球蛋白MHCMHC表表 6 6- -1 1 人人M MH HC C- -I I 与与M MH HC C- -I II I 分分子子的的组组成成与与结结构构MHC-IMHC-II肽肽链链2m分分子子量量（k kD Da a）分分子子式式2m（）胞胞外外区区结结构构域域、m、肽肽结结合合单单位位C CD D4 4/ /C CD D8 8 结结合合部部位位H HL LA A 编编码码基基因因座座A、B、CDRA、DPA、DQADRB、DPB、DQB组组织织分分布布所有有核细胞巨噬细胞、树突细胞、胸腺上皮细胞、B 细胞和活化 T 细胞 三 MHC的功能 1

14、 抗原提呈抗原提呈 MHC MHC CD4+T CD8+TMHC限制性：限制性：T细细胞在识别抗原肽的胞在识别抗原肽的时候必须同时识别时候必须同时识别MHC分子分子1） MHC途径：由肿瘤细胞，病毒感染的细胞途径：由肿瘤细胞，病毒感染的细胞 等将等将内源性抗原内源性抗原处理并呈递给处理并呈递给CD8+ T细胞的过细胞的过程，激活程，激活CTL，杀伤靶细胞。是杀伤肿瘤细胞和，杀伤靶细胞。是杀伤肿瘤细胞和胞内微生物感染的主要方式胞内微生物感染的主要方式.2）MHC 途径：专职的抗原提呈细胞将途径：专职的抗原提呈细胞将外源性外源性抗原抗原呈递到表面，活化呈递到表面，活化CD4+辅助性辅助性T细胞细胞

15、（Th），），辅助抗体的产生及杀伤性辅助抗体的产生及杀伤性T细胞的活化。细胞的活化。 返回2 其他生物学功能其他生物学功能 （1）参与对免疫应答的遗传控制）参与对免疫应答的遗传控制 （2）调节免疫应答）调节免疫应答 （3）NK细胞活性的调节细胞活性的调节 （4）参与调控）参与调控T细胞的发育细胞的发育第三节第三节 HLA在医学上的意义在医学上的意义一一 HLA与器官移植的关系与器官移植的关系 常用匹配位点：常用匹配位点：HLA-A，B，C，DRB1 血清学分型：依据不同血清学分型：依据不同HLA蛋白分子的抗原性不同蛋白分子的抗原性不同 基因分型：基因分型： 直接比较基因的序列直接比较基因的序列

16、 二二 HLA与输血反应的关系与输血反应的关系 白细胞溶血由白细胞携带的白细胞溶血由白细胞携带的HLA不同导致不同导致三三 HLA与疾病的相关性与疾病的相关性 四四 HLA与法医与法医 利用利用HLA的多态性进行亲子鉴定和身份确认的多态性进行亲子鉴定和身份确认疾疾 病病HLA抗原抗原相对风险率相对风险率强直性脊柱炎强直性脊柱炎B27 55376急性前葡萄膜炎急性前葡萄膜炎B2710.0肾小球性肾炎咯血综肾小球性肾炎咯血综合征合征DR215.9多发性硬化症多发性硬化症DR24.8乳糜泻乳糜泻DR310.8突眼性甲状腺肿突眼性甲状腺肿DR3 3.7系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮DR3 5.8胰岛素依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病DR3/DR425.0类风湿性关节炎类风