兽医药理学化学合成药物课件

1、兽医药理学化学合成药物第二节第二节 化学合成抗菌药化学合成抗菌药synthetic antimicrobial agentsn磺胺类及其增效剂磺胺类及其增效剂 n喹诺酮类喹诺酮类 n喹噁啉类喹噁啉类 n其他其他o硝基呋喃类硝基呋喃类 o硝基咪唑类硝基咪唑类兽医药理学化学合成药物一、磺胺类及其增效剂一、磺胺类及其增效剂n磺胺类磺胺类(sulfanamides)：抗菌谱广，性质：抗菌谱广，性质稳定，使用方便，价格低廉，不消耗粮稳定，使用方便，价格低廉，不消耗粮食，国内能大量生产，与增效剂有协同食，国内能大量生产，与增效剂有协同作用。作用。 n增效剂增效剂(sulfanamide combinati

2、ons)：能：能增强磺胺药和多种抗生素的效力。增强磺胺药和多种抗生素的效力。兽医药理学化学合成药物n与磺胺增效剂甲氧苄啶合用，使疗效与磺胺增效剂甲氧苄啶合用，使疗效明显增强，抗菌范围增大。明显增强，抗菌范围增大。n1935, Gerhard Domark1935, Gerhard Domark发现发现ProntosilProntosil对链球菌性小鼠有治疗作用，体外无活性。对链球菌性小鼠有治疗作用，体外无活性。n由于疗效良好，使用方便、性质稳定、价由于疗效良好，使用方便、性质稳定、价格低廉等优点，故在畜禽抗感染药物中仍格低廉等优点，故在畜禽抗感染药物中仍占一定地位。占一定地位。 兽医药理学化学

3、合成药物（一）磺胺类药物（一）磺胺类药物n化学结构化学结构n构效关系构效关系n理化性质理化性质v基本结构为对氨基苯磺酰胺（磺胺）基本结构为对氨基苯磺酰胺（磺胺）vR1被杂环取代：内服易吸收用于全身感染，如被杂环取代：内服易吸收用于全身感染，如SD、 SMZ。 vR2被酰胺化：失去抗菌活性。被酰胺化：失去抗菌活性。 v对位氨基对位氨基H原子被其他基团取代：内服难吸收，用原子被其他基团取代：内服难吸收，用 于肠道感染。于肠道感染。兽医药理学化学合成药物n 分类分类 1.1.肠道易吸收类肠道易吸收类: : (1) (1)短效类短效类:SIZ:SIZ (2) (2)中效类中效类:SD:SD，SMZSM

4、Z (3) (3)长效类长效类:SMD:SMD，SMM SMM 2.2.肠道难吸收类肠道难吸收类:SG, PST, SST:SG, PST, SST3.3.外用磺胺类外用磺胺类:SA, SD-Ag, SML:SA, SD-Ag, SML兽医药理学化学合成药物 抗菌谱抗菌谱 n抗菌范围广抗菌范围广, ,具有抑菌作用具有抑菌作用, ,敏感菌有敏感菌有: :(1)(1)对对G G+ +、G G- -球菌球菌, ,大部分大部分G G- -杆菌、溶血杆菌、溶血 性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌 、淋球菌、志贺菌属、大肠杆菌、淋球菌、志贺菌属、大肠杆菌、 伤寒杆菌、产气杆菌、变

5、形杆菌伤寒杆菌、产气杆菌、变形杆菌 (2)(2)其它其它: :少数真菌、衣原体、原虫少数真菌、衣原体、原虫 （疟原虫、弓形体、球虫）有效（疟原虫、弓形体、球虫）有效. .兽医药理学化学合成药物药理作用：药理作用：n广谱慢作用型抑菌药，对大多数革兰氏广谱慢作用型抑菌药，对大多数革兰氏阳性菌、阴性菌，某些原虫和衣原体有阳性菌、阴性菌，某些原虫和衣原体有效，对螺旋体、立克次氏体无效。效，对螺旋体、立克次氏体无效。n抗菌作用强度顺序为：抗菌作用强度顺序为： SMMSMZSDSDMSMDSM2 兽医药理学化学合成药物作用机制作用机制n抑菌药，磺胺药的结构和抑菌药，磺胺药的结构和PABAPABA相似，因相

6、似，因而可与而可与PABAPABA竞争二氢叶酸合成酶，阻碍竞争二氢叶酸合成酶，阻碍二氢叶酸的合成，从而影响核酸的生成，二氢叶酸的合成，从而影响核酸的生成，抑制细菌生长繁殖。抑制细菌生长繁殖。兽医药理学化学合成药物磺胺类磺胺类甲氧苄啶类甲氧苄啶类(-)(-)兽医药理学化学合成药物 抗菌特点抗菌特点 1.1.为为慢效抑制剂慢效抑制剂2.2.必须足够的剂量疗程必须足够的剂量疗程, ,首次剂量加倍首次剂量加倍3.3.易受脓液坏死组织或普鲁卡因代谢物易受脓液坏死组织或普鲁卡因代谢物PABAPABA的的 影响影响, ,使磺胺药效下降使磺胺药效下降, ,故在局部感染故在局部感染应清创应清创 排脓排脓, ,且

7、且不应与普鲁卡因合用不应与普鲁卡因合用. .4.4.哺乳动物可利用外原性叶酸哺乳动物可利用外原性叶酸, ,故对人毒性小故对人毒性小. .兽医药理学化学合成药物耐药性耐药性n通过基因突变或质粒介导产生耐药性。通过基因突变或质粒介导产生耐药性。n合成过量的合成过量的PABA； n产生低亲和性的二氢叶酸合成酶；产生低亲和性的二氢叶酸合成酶； n降低膜的通透性；降低膜的通透性； n改变代谢途径而直接利用外源性叶酸。改变代谢途径而直接利用外源性叶酸。n各磺胺药间有交叉耐药性各磺胺药间有交叉耐药性兽医药理学化学合成药物n 体内过程体内过程 1.1.吸收吸收 用于全身性感染的药物用于全身性感染的药物, ,口

8、服后吸收迅口服后吸收迅速而完全速而完全,4,4小时达高峰小时达高峰, ,难吸收药物难吸收药物, ,肠肠道内浓度高道内浓度高, ,可用于肠道感染可用于肠道感染. .兽医药理学化学合成药物2 2、分布、分布 吸收后吸收后, ,全身各组织和体液均可分布，在全身各组织和体液均可分布，在血中以三种形式存在：血中以三种形式存在：(1)(1)游离型游离型( (有抗菌作用有抗菌作用) )(2)(2)结合型结合型( (丧失作用丧失作用, ,不透过血脑屏障不透过血脑屏障, , 血清蛋白结合多血清蛋白结合多, ,不易从肾排出不易从肾排出. .(3)(3)代谢物型代谢物型 兽医药理学化学合成药物4、排泄、排泄: 以原

9、形或乙酰化物从肾排出以原形或乙酰化物从肾排出,内服难的内服难的吸收主要经粪排出。吸收主要经粪排出。3、代谢、代谢:主要在肝内代谢主要在肝内代谢,代谢方式有乙酰化、羟基代谢方式有乙酰化、羟基化、葡萄糖苷酸结合、杂环断裂、氧化作用化、葡萄糖苷酸结合、杂环断裂、氧化作用等。主要是磺胺乙酰化等。主要是磺胺乙酰化,乙酰化物溶解度降低乙酰化物溶解度降低,在肾小管中尤其尿液呈酸性时易析结晶。在肾小管中尤其尿液呈酸性时易析结晶。兽医药理学化学合成药物临床应用临床应用n全身感染全身感染：肌注、静注或内服。一般与：肌注、静注或内服。一般与TMP合合用，可提高疗效，缩短疗程，常用药物有用，可提高疗效，缩短疗程，常用

10、药物有SD、SM2、SMZ、SMD、SMM等。等。n 肠道感染肠道感染：选用肠道内服难吸收的磺胺类，一：选用肠道内服难吸收的磺胺类，一般与般与DVD合用，常用药物有合用，常用药物有SG、PST、SST等。等。 n泌尿道感染泌尿道感染：选用作用强、排泄快、乙酰化率：选用作用强、排泄快、乙酰化率低、尿中药物浓度高的药物，如低、尿中药物浓度高的药物，如SMM、SMD、SM2等，与等，与TMP合用。合用。兽医药理学化学合成药物n局部软组织和创伤感染局部软组织和创伤感染：SNSN、SD-AgSD-Ag。n原虫感染原虫感染：SQSQ、磺胺氯吡嗪、磺胺氯吡嗪、SMSM2 2、SMMSMM、SDMSDM等，用

11、于球虫病、鸡卡氏白细胞虫病、等，用于球虫病、鸡卡氏白细胞虫病、猪弓形体病等。猪弓形体病等。 n其他其他：脑部细菌性感染：脑部细菌性感染-SD-SD；乳腺炎；乳腺炎-SM-SM2 2兽医药理学化学合成药物不良反应不良反应n急性中毒急性中毒：静注过快或剂量过大，出现神经症状。：静注过快或剂量过大，出现神经症状。n慢性中毒慢性中毒：剂量较大或连续用药：剂量较大或连续用药1周以上，主要周以上，主要症状为：症状为： （ 1）结晶尿、血尿、蛋白尿；）结晶尿、血尿、蛋白尿； （2）消化道障碍和多发性肠炎；）消化道障碍和多发性肠炎； （3）造血机能破坏，贫血、凝血延长、毛细血）造血机能破坏，贫血、凝血延长、毛

12、细血管渗血；管渗血； （4）幼畜、幼禽免疫系统抑制；）幼畜、幼禽免疫系统抑制； （5）家禽增重减慢、产蛋下降、畸形蛋增多。）家禽增重减慢、产蛋下降、畸形蛋增多。兽医药理学化学合成药物使用注意事项使用注意事项n足够的剂量和疗程，首次量加倍。足够的剂量和疗程，首次量加倍。 n充分饮水，以增加尿量，促进排出。充分饮水，以增加尿量，促进排出。 n选用疗效高、作用强、溶解度大、乙酰选用疗效高、作用强、溶解度大、乙酰化率低的磺胺药。化率低的磺胺药。 n与碳酸氢钠同服以碱化尿液，促进排出。与碳酸氢钠同服以碱化尿液，促进排出。n蛋鸡产蛋期禁用磺胺药。蛋鸡产蛋期禁用磺胺药。兽医药理学化学合成药物（二）抗菌增效剂

13、（二）抗菌增效剂n结构：二氨基嘧啶类（结构：二氨基嘧啶类（DiaminopyrimidineDiaminopyrimidine） n主要药物：主要药物： TMPTMP、DVDDVD OMP OMP（ormetoprim,ormetoprim,奥美普林，二甲氧甲基苄啶）奥美普林，二甲氧甲基苄啶） ADPADP（aditoprim,aditoprim,阿地普林）阿地普林） BQPBQP（baquiloprim,baquiloprim,巴喹普林巴喹普林, ,在牛的消除半衰在牛的消除半衰期是期是10 h10 h）。）。 抗菌谱与磺胺类相似而较强抗菌谱与磺胺类相似而较强, ,单用易产生抗药单用易产生抗药

14、性性, ,故常与磺胺药合用故常与磺胺药合用兽医药理学化学合成药物磺胺类磺胺类甲氧苄啶类甲氧苄啶类(-)(-)作用机理作用机理兽医药理学化学合成药物作用机理作用机理(1)(1)能选择性地抑制二氢叶酸还原酶能选择性地抑制二氢叶酸还原酶, ,使二氢叶酸使二氢叶酸 不能还原为四氢叶酸不能还原为四氢叶酸, ,阻止细菌核酸的合成而。阻止细菌核酸的合成而。(2)(2)与磺胺合用与磺胺合用, ,可使菌体叶酸遭可使菌体叶酸遭双重阻断双重阻断, ,作用作用 增强数倍至数十倍增强数倍至数十倍, ,且减少用药剂量并降低抗且减少用药剂量并降低抗 药性药性, ,使抑菌变为杀菌。使抑菌变为杀菌。 兽医药理学化学合成药物作用

15、机理作用机理(3)(3)临床上常与磺胺类合用临床上常与磺胺类合用, ,两者除双重阻断作用两者除双重阻断作用 外外, ,因体内过程因体内过程, ,半衰期大致相同半衰期大致相同, ,血浓度稳定血浓度稳定 , ,可以发生协同作用可以发生协同作用. .(4)(4)可与抗生素如庆大霉素、四环素合用可与抗生素如庆大霉素、四环素合用, ,也有增也有增 强作用强作用兽医药理学化学合成药物TMP（trimethoprim,甲氧苄啶）n药动学：药动学：内服吸收内服吸收迅速而完全，分布广迅速而完全，分布广泛，主要从尿中排出。泛，主要从尿中排出。 n作用：广谱，与磺胺类相似而效力较强，作用：广谱，与磺胺类相似而效力较

16、强，单用易产生耐药性。单用易产生耐药性。n还可增强四环素、庆大霉素等抗生素的还可增强四环素、庆大霉素等抗生素的抗菌作用。抗菌作用。兽医药理学化学合成药物n应用：应用：1：5与磺胺药制成复方与磺胺药制成复方制剂使用制剂使用 n不良反应：孕畜和初生仔畜易不良反应：孕畜和初生仔畜易引起叶酸摄取障碍。引起叶酸摄取障碍。兽医药理学化学合成药物nTMPTMP常与常与SMZSMZ或或SDSD合用，治疗呼吸道感合用，治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染和脑膜炎、染、尿路感染、肠道感染和脑膜炎、败血症等。对伤寒、副伤寒疗效不低败血症等。对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林。于氨苄西林。 兽医药理学化学合成药物二甲氧苄

17、啶二甲氧苄啶（diaveridine,DVD）n药动学：药动学：内服吸收少内服吸收少，主要从粪便中排，主要从粪便中排出。适宜于作肠道抗菌增效剂。出。适宜于作肠道抗菌增效剂。 n作用与应用：较作用与应用：较TMPTMP弱，其复方制剂用于弱，其复方制剂用于防治球虫病及畜禽肠道感染。防治球虫病及畜禽肠道感染。兽医药理学化学合成药物二、氟喹诺酮类二、氟喹诺酮类(fluroquinolones)n人工合成的含人工合成的含4-4-喹诺酮基本结构，对细喹诺酮基本结构，对细菌菌DNADNA螺旋酶（螺旋酶（DNA gyraseDNA gyrase）具有选择）具有选择性抑制作用的抗菌药物。性抑制作用的抗菌药物。F

18、兽医药理学化学合成药物构效关系构效关系n抗菌活性必须结构：羧基、羰基。抗菌活性必须结构：羧基、羰基。n6 6位引入位引入F F抗菌作用明显增强。抗菌作用明显增强。 n7 7位引入哌嗪环抗绿脓杆菌。位引入哌嗪环抗绿脓杆菌。 n8 8位引入位引入F F或或ClCl内服生物利用度增加，提高抗革内服生物利用度增加，提高抗革兰氏阳性菌和厌氧菌的活性。兰氏阳性菌和厌氧菌的活性。 n1 1位引入苯环或环状基团抗菌作用增强。位引入苯环或环状基团抗菌作用增强。 n氟喹诺酮类结构特征：氟喹诺酮类结构特征：6 6位位F F，7 7位哌嗪环。哌位哌嗪环。哌嗪环上引入甲基或乙基可提高内服生物利用度嗪环上引入甲基或乙基可

19、提高内服生物利用度和组织药物浓度。和组织药物浓度。兽医药理学化学合成药物主要药物主要药物n恩诺沙星（恩诺沙星（enrofloxacin）：动物专用，代谢物）：动物专用，代谢物为环丙沙星。为环丙沙星。n诺氟沙星（诺氟沙星（norfloxacin）：吸收不完全。）：吸收不完全。 n环丙沙星环丙沙星(ciprofloxacin)，抗菌活性最强。，抗菌活性最强。 n达氟沙星（达氟沙星（danofloxacin, 单诺沙星）：动物专用，单诺沙星）：动物专用，主要用于呼吸道感染。主要用于呼吸道感染。 n其他动物专用：沙拉沙星其他动物专用：沙拉沙星(sarafloxacin)、二氟沙、二氟沙星星(diflo

20、xacin)、麻保沙星、麻保沙星(marbofloxacin)、奥比、奥比沙星沙星(orbifloxacin)、依巴沙星等。、依巴沙星等。兽医药理学化学合成药物氟喹诺酮类特点氟喹诺酮类特点n抗菌谱广抗菌谱广 G G- -( (绿脓绿脓),G),G+ +( (金菌金菌),),结核结核, ,支原体支原体, ,衣原体衣原体, ,厌氧菌厌氧菌 n杀菌力强杀菌力强n吸收快，分布广泛吸收快，分布广泛 口服吸收良好口服吸收良好, ,体内分布体内分布广组织浓度高广组织浓度高, ,半衰期长半衰期长, ,血浆蛋白结合率低血浆蛋白结合率低, ,尿中浓度高尿中浓度高 n抗菌作用独特抗菌作用独特；与其它抗菌药无交叉耐药

21、性与其它抗菌药无交叉耐药性n使用方便，不良反应小使用方便，不良反应小兽医药理学化学合成药物药理作用药理作用n广谱杀菌性抗菌药，对革兰氏阳性菌、广谱杀菌性抗菌药，对革兰氏阳性菌、阴性菌、绿脓杆菌、支原体、衣原体均阴性菌、绿脓杆菌、支原体、衣原体均敏感。敏感。 兽医药理学化学合成药物作用机理作用机理n通过抑制通过抑制DNADNA螺旋酶（螺旋酶（DNA gyraseDNA gyrase）作用，）作用，阻碍阻碍DNADNA合成而导致细菌死亡，合成而导致细菌死亡，n氟喹诺酮类药对人体细胞拓朴异构酶氟喹诺酮类药对人体细胞拓朴异构酶（topoisomerase topoisomerase ）影响较小）影响较

22、小 。n抑制拓扑异构酶抑制拓扑异构酶，干扰，干扰DNADNA复制。复制。 n利福平、氯霉素可导致氟喹诺酮类药物利福平、氯霉素可导致氟喹诺酮类药物作用降低。作用降低。兽医药理学化学合成药物兽医药理学化学合成药物细菌耐药机制细菌耐药机制n耐药机理研究证实主要是染色体突变，不存在耐药机理研究证实主要是染色体突变，不存在质粒介导的耐药性。质粒介导的耐药性。n 耐药机制耐药机制： 细菌细菌DNADNA螺旋酶的改变，主要由于螺旋酶的改变，主要由于gyrAgyrA基因基因突变突变所致，与细菌高浓度耐药有关；所致，与细菌高浓度耐药有关； 细菌细胞膜孔蛋白通道的改变或缺失，对药细菌细胞膜孔蛋白通道的改变或缺失，

23、对药物通透性下降，与低浓度耐药有关。物通透性下降，与低浓度耐药有关。 细菌体内细菌体内药物泵药物泵出作用被激活。出作用被激活。 与其他药与其他药物无交叉耐药性，本类药物间存在交叉耐药性物无交叉耐药性，本类药物间存在交叉耐药性。兽医药理学化学合成药物药动学药动学n内服及肌注吸收迅速和较完全，分布广内服及肌注吸收迅速和较完全，分布广泛，血药浓度及组织中药物浓度高；泛，血药浓度及组织中药物浓度高；n消除缓慢，血浆半衰期相对较长，血浆消除缓慢，血浆半衰期相对较长，血浆蛋白结合率低（蛋白结合率低（14%14%30%30%），主要通过），主要通过肾脏在尿中排泄，尿中浓度高；肾脏在尿中排泄，尿中浓度高；兽医

24、药理学化学合成药物应用应用n消化道、呼吸道、泌尿生殖道、消化道、呼吸道、泌尿生殖道、骨、骨、关节、关节、皮肤软组织感染及支原体感皮肤软组织感染及支原体感染均有良效。染均有良效。兽医药理学化学合成药物不良反应不良反应（1）影响负重关节软骨组织生长影响负重关节软骨组织生长（2）尿中结晶）尿中结晶（3）胃肠道反应）胃肠道反应（4）中枢神经反应）中枢神经反应（5）肝细胞损害）肝细胞损害 (6)其他其他兽医药理学化学合成药物药物相互作用药物相互作用n可抑制茶碱类、咖啡因和口服抗凝血药可抑制茶碱类、咖啡因和口服抗凝血药在肝中代谢，使上述药物浓度升高引起在肝中代谢，使上述药物浓度升高引起不良反应。以依诺沙星

25、的作用最强，其不良反应。以依诺沙星的作用最强，其次是环丙沙星、培氟沙星，氧氟沙星无次是环丙沙星、培氟沙星，氧氟沙星无明显影响。明显影响。 n与阳离子同时应用，可形成络合物而减与阳离子同时应用，可形成络合物而减少吸收，应避免合用。少吸收，应避免合用。 n利福平、氯霉素类使本类药物抗菌作用利福平、氯霉素类使本类药物抗菌作用降低降低兽医药理学化学合成药物三、喹噁啉类三、喹噁啉类quinolines1、乙酰甲喹（乙酰甲喹（maquindox,痢菌净）痢菌净） n药动学：肌注、内服易吸收；消除快；多以原药动学：肌注、内服易吸收；消除快；多以原形从尿中排出。形从尿中排出。 n药理作用：广谱抗菌，抗革兰氏阴

26、性杆菌、阳药理作用：广谱抗菌，抗革兰氏阴性杆菌、阳性球菌等，对猪痢疾密螺旋体作用尤其突出；性球菌等，对猪痢疾密螺旋体作用尤其突出；抑制抑制DNA合成。合成。n应用：猪密螺旋体性痢疾的首选药，猪黄痢、应用：猪密螺旋体性痢疾的首选药，猪黄痢、白痢，鸡白痢、大肠杆菌病，犊牛副伤寒。不白痢，鸡白痢、大肠杆菌病，犊牛副伤寒。不作促生长剂。作促生长剂。 n不良反应：毒性小，家禽敏感，剂量过大或长不良反应：毒性小，家禽敏感，剂量过大或长时间应用可致中毒或死亡。时间应用可致中毒或死亡。兽医药理学化学合成药物2、喹乙醇喹乙醇（olaquindox） n药动学：内服吸收迅速，生物利用度高。药动学：内服吸收迅速，生

27、物利用度高。 n药理作用：抗菌促生长作用，促进蛋白药理作用：抗菌促生长作用，促进蛋白同化同化 、提高饲料转化率、加快增重；、提高饲料转化率、加快增重；广谱抗菌作用。广谱抗菌作用。 n应用：育成猪应用：育成猪(35 kg)促生长，宰前促生长，宰前35d停药，禁用于禽。停药，禁用于禽。 n不良反应：禽敏感，易中毒不良反应：禽敏感，易中毒兽医药理学化学合成药物四、其他四、其他n硝基呋喃类硝基呋喃类(nitrofurans) 主要药物有呋喃唑酮主要药物有呋喃唑酮(furazolidon)、呋、呋喃妥因喃妥因(nitrofurantoin)、呋喃西林、呋喃西林(furacillin)； 有致癌和致突变作

28、用，已禁用于食品动有致癌和致突变作用，已禁用于食品动物。物。 兽医药理学化学合成药物n硝基咪唑类硝基咪唑类(nitroimidazoles)：具抗原虫：具抗原虫和抗菌活性，禁用于促生长。和抗菌活性，禁用于促生长。甲硝唑（灭滴灵、甲硝咪唑）：原虫感染（鞭甲硝唑（灭滴灵、甲硝咪唑）：原虫感染（鞭 毛虫、毛滴虫、组织滴虫），厌氧菌感染。毛虫、毛滴虫、组织滴虫），厌氧菌感染。地美硝唑（二甲硝咪唑）：用于组织滴虫病、地美硝唑（二甲硝咪唑）：用于组织滴虫病、 猪密螺旋体性痢疾、肠道和全身厌氧菌感染。猪密螺旋体性痢疾、肠道和全身厌氧菌感染。 鸡敏感，产蛋鸡禁用。鸡敏感，产蛋鸡禁用。兽医药理学化学合成药物五、抗微生物药的合理应