恶性肿瘤相关静脉血栓栓塞性疾病

1、缪堃内容内容流行病学现状流行病学现状血栓形成血栓形成机制机制肺栓塞肺栓塞流行病学现状恶性肿瘤深静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的发生率约为1030新发VTE中，肿瘤所占比例可达1520活动性恶性肿瘤发生VTE的危险将提高46倍肿瘤患者在腋下和锁骨下静脉留置静脉导管则血栓形成的危险性增加肿瘤患者术后VTE形成几率比同样手术的非肿瘤患者约高2倍2006年首版NCCN指南、2007年ASCO与题讨论、2009年JCO与辑内容流行病学现状流行病学现状血栓形成血栓形成机制机制肺栓塞（肺栓塞（PE）发病机制发病机制发病机制肺栓塞的来源DVT 临床表现患肢肿胀、周径增粗、疼痛或压痛浅静脉扩张皮肤色素沉着行走后患

2、肢易疲劳或肿胀加重DVT也可完全无症状、体征 远端 近端DVT远端DVT-腓静脉型多无临床症状，有症状者40%-50%发生近端延展近端DVT（腘静脉或以上）可有患肢疼痛、肿胀等症状，其中40%50%发生PE内容流行病学现状流行病学现状血栓形成机制血栓形成机制肺栓塞（肺栓塞（PE）肺栓塞的自然病程肺栓塞的自然病程PE多发于深静脉血栓形成后37天；10患者死于PE症状出现后1小时内。510PE表现有休克或低血压；50患者没有休克但是伴有右室功能障碍或损伤的实验室证据；90死亡病例是未治疗过的，只有10死亡病例是被治疗的0.55的被治疗过的PE患者出现慢性血栓栓塞性肺高压未经抗凝治疗的有症状PE或D

3、VT患者有50在三个月内复发DeadspaceAlveolarventilation通气/血流比值失调严重低氧血症严重低氧血症通气受限表面活性物质减少生理死腔增大肺动脉高压血管阻力增加急性右心衰心输出量下降肺血管床减少心率加快血压下降2008年急性肺栓塞危险分层的主要指标年急性肺栓塞危险分层的主要指标临床特征临床特征休克休克低血压低血压a右心室功能不全右心室功能不全超声心动图示右心扩大超声心动图示右心扩大运动减弱或压力负荷过重表现运动减弱或压力负荷过重表现螺旋螺旋CT示右心扩大示右心扩大BNP或或NT-proBNP升高升高右心导管术示右心室压力增大右心导管术示右心室压力增大心肌损伤标志物心肌损

4、伤标志物心脏肌钙蛋白心脏肌钙蛋白T或或I阳性阳性a：低血压定义：收缩压：低血压定义：收缩压40mmHg达达15分分钟以上，除外新出现的心律失常、低血容量或败血症所致低血钟以上，除外新出现的心律失常、低血容量或败血症所致低血压。压。2008年急性肺栓塞危险分层年急性肺栓塞危险分层早期死亡风险早期死亡风险危险分层指标危险分层指标推荐治疗推荐治疗临床表现临床表现右心室功能不全右心室功能不全心肌损伤心肌损伤（休克或低血压）（休克或低血压）高危高危+a a溶栓或栓子切除术溶栓或栓子切除术(15%)中危中危+(3-15)+住院治疗住院治疗+低危低危(1%)早期出院或院外治疗早期出院或院外治疗a:当出现低血

5、压后休克时就不需要评估右心功能和心肌损伤当出现低血压后休克时就不需要评估右心功能和心肌损伤情况。情况。肺栓塞的临床表现肺栓塞的临床表现 症状 确诊 呼吸困难 80 胸痛 52 胸骨下疼痛 12% 咳嗽 20 咯血 11 晕厥 19 体征 确诊 呼吸加快 70 心动过速 26 DVT体征 26 发热 7 面色苍白 11 D-D二聚体静脉加压超声 (CUS)心脏超声肺通气/灌注核素扫描 (V/Q scan)CT扫描: SDCT 和MDCT肺动脉造影（PAA）CT肺动脉造影（CTPA）肺栓塞诊断方法肺栓塞诊断方法 （一）D二聚体 敏感性95，特异性40肿瘤、炎症、感染、组织坏死和主动脉夹层均可引起D

6、-二聚体升高，因此阳性预测值不高对于临床低中可能性的PE患者，D二聚体500ug/L可排除诊断，不需进一步影像学检查对于临床高可能性的PE患者， D二聚体正常也不能排除诊断 对诊断DVT的敏感性达90，特异性达95%直接征象：静脉不能被压陷或静脉内无血流信号 间接征象:下肢深静脉瓣膜功能不全或深静脉血流速度缓慢、淤滞及云絮状回声单层螺旋CT阴性或对造影剂过敏或肾功能不全的可疑PE患者，建议行下肢CUS，进一步排除诊断（2 2）静脉加压超声（静脉加压超声（CUSCUS）检查）检查（3 3）超声心动图）超声心动图l对可疑非高危PE的诊断意义不大，敏感性只有6070%，而且阴性结果也不能排除PE；但

7、能检测有无右室功能障碍，利于危险分层，也可排除部分心血管疾病l对于高危PE伴有休克或低血压的患者，超声可显示肺动脉高压或右室负荷过重的间接征象，若不能进行其他检查，可根据超声作出PE诊断（4 4）通气通气- -血流灌注显像血流灌注显像(V/Q scan)(V/Q scan) 具有重要的PE诊断或排除诊断意义，其特异性高，检测结果正常或接近正常时可基本排除PE；V/Q扫描高度可能时PE可能性也高，但应进一步检查明确诊断。肺通气显像与肺灌注显像不匹配（mismatch）灌注显像正常可排除肺栓塞 l可作出段以上肺栓塞诊断单层螺旋CT(SDCT）l特异性达90%，但敏感性只有70%，因此SDCT阴性者

8、，必须行下肢静脉加压超声排除诊断多层螺旋CT（MDCT）l特异性96%，敏感性达83%，可作为PE的一线确诊手段 （5）CTCTl是诊断PE的“金标准”，但是其为有创检查，易导致致命性的并发症，目前很少使用，并被CTPA取代。（6）肺动脉造影（PAA）直接征象为：肺动脉中充盈缺损；中心型、偏心型、附壁型或漂浮型； 直接征象阳性可确诊PTE间接征象有：（1）胸膜增厚及胸腔积液；（2）肺内基底贴近胸膜的多发楔形、三角形、线形和棘状小病灶；（3）边界不清尖端指向肺门的楔形或三角形透光度减低区；（4）肺内实变影；（5）“马赛克”征可疑高危急性肺栓塞患者（伴低血压或休克）可疑高危急性肺栓塞患者（伴低血压

9、或休克）是否具备立即进行肺动脉增强是否具备立即进行肺动脉增强MDCTMDCT检检 否否 是是 超声心动图超声心动图 右心负荷右心负荷 增强增强CTCT检查检查 不增加不增加 增加增加 阳性阳性 阴性阴性 具备增强具备增强CTCT检查条件检查条件 且病情稳定且病情稳定 按肺栓塞治疗按肺栓塞治疗 寻找其他病因寻找其他病因寻找其他病因寻找其他病因 缺乏其他检查缺乏其他检查 考虑溶栓或血栓切除考虑溶栓或血栓切除 或病情不稳定或病情不稳定 诊断策略诊断策略1 1 可疑高危急性肺栓塞患者诊断流程可疑高危急性肺栓塞患者诊断流程可疑非高危急性肺栓塞患者（不伴低血压或休克）可疑非高危急性肺栓塞患者（不伴低血压或

10、休克）评估肺栓塞临床可能性（根据临床经验或评分规则）评估肺栓塞临床可能性（根据临床经验或评分规则） 低度或中度可能低度或中度可能 高度可能高度可能 D D二聚体二聚体 增强增强MDCTMDCT 阴性阴性 阳性阳性 无肺栓塞无肺栓塞 有肺栓塞有肺栓塞 不治疗不治疗 增强增强MDCT MDCT 不治疗不治疗 治疗治疗 或进一步寻找其他原因或进一步寻找其他原因 无肺栓塞无肺栓塞 有肺栓塞有肺栓塞 不治疗不治疗 治疗治疗诊断策略诊断策略2 2 可疑非高危急性肺栓塞诊断流程可疑非高危急性肺栓塞诊断流程肺栓塞肺栓塞(PE)(PE)治疗治疗PEPE治疗治疗一般处理一般处理呼吸循环支持治疗呼吸循环支持治疗容栓

11、治疗容栓治疗抗凝治疗抗凝治疗肺动脉血栓摘除术肺动脉血栓摘除术经静脉导管破碎和抽吸血栓经静脉导管破碎和抽吸血栓静脉滤器静脉滤器仅用于有溶栓绝对仅用于有溶栓绝对禁忌症或溶栓失败禁忌症或溶栓失败的高危的高危PE患者患者PEPE治疗：一般处理治疗：一般处理重症监护，检测呼吸、心率、血压、静脉压、心电图重症监护，检测呼吸、心率、血压、静脉压、心电图及血气的变化及血气的变化防止栓子再次脱落，绝对卧床，保持大便通畅，避免防止栓子再次脱落，绝对卧床，保持大便通畅，避免用力用力适当使用镇静药物缓解焦虑和惊恐症状适当使用镇静药物缓解焦虑和惊恐症状胸痛者予以止痛胸痛者予以止痛呼吸支持呼吸支持l经鼻导管或面罩吸氧经鼻

12、导管或面罩吸氧l严重呼衰者，可经面罩无创机械通气或经气管插管严重呼衰者，可经面罩无创机械通气或经气管插管机械通气机械通气 注：呼吸末正压会降低静脉回心血量，加重右心衰注：呼吸末正压会降低静脉回心血量，加重右心衰l避免做气管切开以免溶栓或抗凝过程中局部大出血避免做气管切开以免溶栓或抗凝过程中局部大出血PEPE治疗：呼吸循环支持治疗治疗：呼吸循环支持治疗循环支持循环支持l右心功能不全，心排血量降低右心功能不全，心排血量降低l血压正常者，可予具有一定肺血管扩张作用和正血压正常者，可予具有一定肺血管扩张作用和正性肌力作用的多巴酚丁胺和多巴胺性肌力作用的多巴酚丁胺和多巴胺 (IIa-B(IIa-B）l血

13、压下降者，可使用其他血管加压药物，如间羟血压下降者，可使用其他血管加压药物，如间羟胺或肾上腺素胺或肾上腺素 （1C)1C)；l扩容治疗会加重右室扩大，减低心排出量，不建扩容治疗会加重右室扩大，减低心排出量，不建议使用，液体负荷量控制在议使用，液体负荷量控制在500ml500ml内。（内。（IIIB)IIIB)PEPE治疗：呼吸循环支持治疗治疗：呼吸循环支持治疗PEPE治疗：溶栓治疗治疗：溶栓治疗20082008年溶栓建议年溶栓建议u心源性休克及心源性休克及/ /或持续低血压的高危肺栓塞患者，如无绝对禁或持续低血压的高危肺栓塞患者，如无绝对禁忌证，溶栓治疗是一线治疗。忌证，溶栓治疗是一线治疗。(

14、1A)(1A)u高危患者存在溶栓禁忌时可采用导管碎栓或外科取栓。高危患者存在溶栓禁忌时可采用导管碎栓或外科取栓。(IIb-C)(IIb-C)u导管内溶栓与外周静脉溶栓效果相同。导管内溶栓与外周静脉溶栓效果相同。u对非高危对非高危( (中危、低危）患者不推荐常规溶栓治疗。中危、低危）患者不推荐常规溶栓治疗。(IIb-B)(IIb-B) 对于一些中危患者全面权衡出血获益风险后可给予溶栓治疗。对于一些中危患者全面权衡出血获益风险后可给予溶栓治疗。u低危患者不推荐溶栓治疗。低危患者不推荐溶栓治疗。 (IIIB) (IIIB)溶栓指针l肺栓塞发生14天以内并有以下一项者l栓塞面积超过2个肺叶血管者l休克

15、或低血压（收缩压180 mmHg)180 mmHg)u 晚期肝病晚期肝病u 感染性心内膜炎感染性心内膜炎u 活动性消化性溃疡活动性消化性溃疡 溶栓药物及溶栓方案溶栓药物及溶栓方案链激酶：链激酶：2525万万IUIU静脉负荷，给药时间静脉负荷，给药时间3030分钟，继以分钟，继以1010万万IU/hIU/h 维持维持12-2412-24小时小时 快速给药：快速给药：150150万万IUIU静点静点2 2小时小时尿激酶：尿激酶：4400IU/Kg4400IU/Kg静脉负荷量静脉负荷量10min10min，继以，继以4400IU/Kg/h4400IU/Kg/h维维 持持12-2412-24小时小时

16、快速给药：快速给药：300300万万IUIU静点静点2 2小时小时rt-PArt-PA： 100mg 100mg静点静点2 2小时小时 或或0.6mg/Kg0.6mg/Kg静点静点1515分钟（最大剂量分钟（最大剂量50mg50mg）经导管肺动脉内局部注入经导管肺动脉内局部注入rtPA未显示比静脉溶栓有任何优势。因未显示比静脉溶栓有任何优势。因此这种给药方式应尽量避免，因其可增加穿刺部位出血风险此这种给药方式应尽量避免，因其可增加穿刺部位出血风险栓治疗有效的主要指标（1）症状减轻，特别是呼吸困难好转；(2)呼吸频率和心率减慢，血压升高，脉压增宽；(3)动脉血气分析，Pa02上升，PaC02回升

17、，pH下降，合并代谢性酸中毒者pH回升；(4)心电图示急性右心室扩张的表现减轻，如电轴左移，不完全性或完全性右束支传导阻滞，或l至3波挫折，粗顿消失；胸前导联波倒置多加深，也可直立或不变；(5)胸部线平片显示，肺血管纹理减少或稀疏区血流变多，肺血分布不匀改善；(6)超声心动图表现：室间隔左移减轻；右心房室内径变小；右心室运动机能改善；测定的肺动脉压下降；三尖瓣反流减轻。 最明确的溶栓疗效评价指标是核素肺灌注显像、螺旋电子束及肺动脉造影。溶栓治疗监护l实验室监测：每2-4小时测定一次凝血酶原时间（PT）或活化部分凝血激酶时间（APTT），低于正常值2倍，开始抗凝治疗u初始抗凝治疗初始抗凝治疗目的

18、是目的是减少减少死亡及再发栓塞事件死亡及再发栓塞事件。u长期抗凝治疗长期抗凝治疗目的是目的是预防预防致死性及非致死性静脉血栓栓塞事件致死性及非致死性静脉血栓栓塞事件。u禁忌证：活动性出血、凝血功能障碍、血小板减少、未经控制的严重高血压PEPE治疗：抗凝治疗治疗：抗凝治疗u怀疑急性肺栓塞的患者等待进一步确诊过程中即应开始怀疑急性肺栓塞的患者等待进一步确诊过程中即应开始抗凝治疗。抗凝治疗。(1C)(1C)u高危患者溶栓后序贯抗凝治疗。（高危患者溶栓后序贯抗凝治疗。（1A1A）u中、低危患者抗凝治疗是基本的治疗措施。（中、低危患者抗凝治疗是基本的治疗措施。（1A1A）PEPE抗凝治疗抗凝治疗常用的抗

19、凝药物常用的抗凝药物u常用的抗凝药物常用的抗凝药物u非口服抗凝药：普通肝素、低分子量肝素、非口服抗凝药：普通肝素、低分子量肝素、磺达肝磺达肝素素u口服抗凝药：华法林口服抗凝药：华法林 注：阿司匹林和氯比格雷不推荐应用于治疗静脉血注：阿司匹林和氯比格雷不推荐应用于治疗静脉血栓。栓。普通肝素普通肝素抗凝治疗抗凝治疗u普通肝素应用指征普通肝素应用指征u肾功能不全患者（因普通肝素经网状内皮系统清除，肾功能不全患者（因普通肝素经网状内皮系统清除，不经肾脏代谢）。不经肾脏代谢）。u高出血风险患者（因普通肝素抗凝作用可迅速被中高出血风险患者（因普通肝素抗凝作用可迅速被中和）。和）。u对其他急性肺栓塞患者，低

20、分子量肝素可替代普通肝素。对其他急性肺栓塞患者，低分子量肝素可替代普通肝素。普通肝素抗凝治疗方法普通肝素抗凝治疗方法 普通肝素普通肝素: :静脉滴注，首剂负荷量为静脉滴注，首剂负荷量为80U/kg80U/kg（一般（一般300030005000U)5000U)，继之，继之7007001 000U/h1 000U/h或或18U/kg/h18U/kg/h维持。维持。用普通肝素治疗需要监测激活的部分凝血活酶时间用普通肝素治疗需要监测激活的部分凝血活酶时间（APTTAPTT）,APTT,APTT至少要大于对照值的至少要大于对照值的1.51.5倍（通常是倍（通常是1.51.5倍倍2.02.0倍）。倍）。

21、 根据根据APTTAPTT调整普通肝素用量的方案调整普通肝素用量的方案 APTT APTT 肝素剂量的调节肝素剂量的调节 秒秒 控制倍数控制倍数 首剂负荷量首剂负荷量8080IU/kgIU/kg静脉推入静脉推入, , 随后随后1818IU/(kg.h)IU/(kg.h)维持维持 35 1.2 8035 90 3.0 90 3.0 停药停药1 1h,h,随后减量随后减量 3 3IU/(kg.h)IU/(kg.h)继续给药继续给药低分子量肝素低分子量肝素给药方案给药方案药物药物剂量剂量间隔时间间隔时间Enoxaparin Enoxaparin 1.0 mg/kg1.0 mg/kg 皮下注射皮下注射

22、 q12hq12h（依诺肝素）（依诺肝素） or 1.5 mg/kg or 1.5 mg/kg 皮下皮下注射注射 qd qdTinzaparin Tinzaparin 175 175 I IU/kg U/kg 皮下注射皮下注射 qdqd（亭扎肝素）（亭扎肝素）DalteparinDalteparin 200 IU/Kg 200 IU/Kg 皮皮下注射下注射 qd qd（达肝素（达肝素钠钠）与普通肝素比，低分子量肝素具有同样的抗凝效果,且无需监测APTT。口服抗凝药抗凝治疗口服抗凝药抗凝治疗 华法令低分子肝素应用23天后或普通肝素应用后APTT稳定在正常对照的1.52.0倍后加用华法林华法林的起始剂量为5-15mg PO qd,主要根据INR调整剂量，两者重叠使用至INR稳定在2.03.0之间时停用肝素。一般肝素应用710天，其中与华法林重叠37天华法令监测：达治疗水平前，每日测INR；后2周每周测23次，以后每周测1次；长期治疗者，每4周测1次INR华法令疗程华法林至少应用36个月，部分患者可能需要终身服用抗凝治疗。疗程的长短主要取决于患者的危险因素是否可以改变和消除、