环境化学物质的吸收分布排泄

1、污染物吸收、分布和排泄污染物吸收、分布和排泄污染物的生物转化污染物的生物转化污染物的代谢动力学污染物的代谢动力学第三章 环境污染物在体内的生物转运和生物转化生物转运、生物转化、代谢动力学n生物转运 外源化学物在体内的吸收、分布和排泄过程n 生物转化 外源化学物在机体内经多种酶催化的代谢转化 可使污染物发生化学结构和性质的改变，转变为新的代谢产物 n代谢动力学用数学方法研究毒物的吸收、分布、生物转化和排泄等代谢过程随时间变化的规律；研究毒物代谢的量变的经时过程污染物在体内的吸收、分布与排泄一、生物膜的结构与功能生物膜真核细胞质膜(细胞膜)：包围在细胞外的膜内膜：各种细胞器的膜 核膜、线粒体膜、内

2、质网膜等 生物膜的基本结构和功能 n生物机体对环境化学污染物的生物转运过程，均需要通过各种生物膜屏障才能进出细胞、组织和机体。n生物膜 细胞、细胞器和其环境接界的所有膜结构的总称。 细胞器是细胞质中具有一定结构和功能的微结构 n结构 脂质双分子层 主要成分为磷脂，每一脂质分子的一端为头部，由磷酸和碱基组成，具亲水性，朝向膜的内外表面；另一端为尾部，由两条脂肪酸链组成，具有疏水性，朝向膜的中部脂质的 蛋白质n结构 蛋白质 分布具有不对称性，有的镶嵌在膜表面，有的嵌入或横跨脂质双分子层。n生物膜具有流动性，膜蛋白和膜脂均可侧向运动一、生物膜的结构与功能生物膜的基本结构细胞膜表面存在有少量n糖类，形

3、成糖脂 糖和脂质结合所形成的物质的总称n糖蛋白 一种结合蛋白质，由短的寡糖链与蛋白质共价相连一、生物膜的结构与功能一、生物膜的结构与功能n脂质双分子层是生物膜的基本骨架，膜中脂类和蛋白质含量的变化与膜的功能有关。n镶嵌在脂质层中的蛋白质功能 物质转运的载体、接受化学物质的受体、能量转换器、具有催化作用的酶等。n生物膜功能 物质转运、能量转换、物质代谢、细胞识别及信息传递等过程中起着重要作用一、生物膜的结构与功能毒物通过生物膜的方式n外源化学物和内源化学物通过多次透过生物膜来完成生物转运过程n毒物通过生物膜的转运方式(生物转运过程的机理) 被动转运（passive transport） 简单扩散

4、(被动扩散)和滤过 特殊转运（specialized transport） 主动转运和易化扩散或称促进扩散 膜动转运（cytosis） 吞噬作用和胞吐一、生物膜的结构与功能毒物通过生物膜的方式n被动转运特点 在转运过程中生物膜不具有主动性，是一种纯物理化学过程，不需要消耗代谢能代谢能。 代谢能 细胞内物质代谢过程中释放的能力，如由ATP提供的能。 只能由浓度较高部位转运到浓度较低的部位。一、生物膜的结构与功能毒物通过生物膜的方式n被动扩散被动扩散(简单扩散简单扩散) 外源化学物可首先溶解于膜的脂质成分而后扩散到另一侧 大部分是具有一定脂溶性脂溶性的大分子有机化合物 水溶性的极性化合物和高度离解

5、的化学物一般不能借助此种方式转运 顺浓度梯度、不需要提供能量、没有膜蛋白协助一、生物膜的结构与功能毒物通过生物膜的方式n被动扩散被动扩散(简单扩散简单扩散)l驱动力：浓度梯度l转运物质：多数环境化学物/营养物质l转运速率（R）K-扩散常数 A-膜面积 (C1-C2)-浓度梯度 D-膜厚度一、生物膜的结构与功能毒物通过生物膜的方式n被动扩散被动扩散(简单扩散简单扩散)影响因素 生物膜两侧化学毒物浓度梯度 浓度相差越大，通过生物膜的速度越快。 毒物在脂质中的溶解度脂/水分配系数 脂/水分配系数：毒物在脂质中的溶解度与在水中的溶解度之比 脂溶性和水溶性均高的物质更容易透过 乙醇容易透过生物膜而被吸收

6、分布全身一、生物膜的结构与功能毒物通过生物膜的方式n被动扩散被动扩散(简单扩散简单扩散)影响因素 化学物的解离度和体液的pH离解或电离状态 一种化合物分子在水溶液中分解成为带电荷的微粒即离子的过程离解或电离 物质在体液中的解离度愈大，就愈难透过生物膜 许多化学物如弱酸、弱碱性物质，在溶液中呈离子状态时脂溶性低，不易透过生物膜的脂质结构区；相反非离子状态的化学物，易透过生物膜。 化学物在体液中的离解状态受体液酸碱度的影响一、生物膜的结构与功能毒物通过生物膜的方式n被动扩散被动扩散(简单扩散简单扩散)影响因素 化学物质的解离度和体液的pH离解或电离状态血液口腔胃十二指肠空肠回肠7.3-7.56.2

7、-7.21.0-3.04.8-8.26.3-7.37.6结肠直肠脑液尿液汗水母乳7.8-8.07.87.3-7.44.8-7.54.0-6.86.6-7.0人体体液pH一、生物膜的结构与功能毒物通过生物膜的方式n被动扩散被动扩散(简单扩散简单扩散)影响因素 膜两侧体液中的蛋白质浓度及与之结合的亲和力大小一、生物膜的结构与功能毒物通过生物膜的方式n滤过(Filtration) 水溶性物质随同水分子经生物膜的孔状结构(亲水性孔道)而透过生物膜的过程。 细胞膜上有一些亲水性孔道或间隙，它们由嵌入脂质双分子层的蛋白质结构中某些亲水性氨基酸构成l驱动力：流体静压或渗透压；l转运物质：分子直径膜孔的化学物

8、一、生物膜的结构与功能毒物通过生物膜的方式n滤过影响因素膜孔大小：一般4 nm；毛细血管和肾小球细胞膜上有较大的膜孔70 nm分子量100-200的化合物可通过4nm孔，如Pb、Mn、Cd盐；肾小球滤过：除蛋白质外，其余溶于血浆中的物质均可滤过一、生物膜的结构与功能毒物通过生物膜的方式n特殊转运特殊转运 不溶于脂质的水溶性大分子化合物、离子和极性物质(不溶于脂质-不能简单扩散，分子量过大-不能从膜孔滤过) 须借助载体或运载系统来运行，可理解为载体转运 有一定的选择性和主动性(主动选择某种机体需要或由机体排出的物质进行转运) 具有较强的专一性(只能转运具有一定结构的化合物) 可分为主动转运和易化

9、扩散或称促进扩散一、生物膜的结构与功能n主动转运主动转运(active transport) 化学物伴随能量的消耗能量的消耗，利用载体载体转运以透过生物膜的过程l驱动力：驱动力：代谢能量特点：特点：需要有载体；可逆浓度梯度转运；载体具有一定选择性；载体有一定容量；相似结构底物可发生竞争性抑制许多外源化学物的代谢产物经由肾脏和肝脏排出；某些糖类、氨基酸、核酸和无机盐等机体需要的某些营养物质由肠道吸收进入血液。n易化扩散(Facilitated diffusion) 利用载体利用载体由高由高浓度处向低向低浓度处移动的过程，又称帮助扩散或载体扩散。 特点特点 需要载体； 不消耗代谢能量； 具有一定的

10、主动性和选择性；但因只能从高浓度处向低浓度处转运，故又属于扩散性质。一、生物膜的结构与功能葡萄糖、某些氨基酸、甘油、嘌呤碱等亲水化合物一、生物膜的结构与功能化学物质通过生物膜的方式n膜动转运（Cytosis） 颗粒物和大分子物质的转运常伴有膜的运动 特点 在转运过程中生物膜结构发生变化 转运过程具有特异性 主动选择性并消耗一定的能量 可分为胞吞作用和胞吐作用 将细胞表面的颗粒物转运入细胞内的过程一、生物膜的结构与功能化学物质通过生物膜的方式n膜动转运胞吞作用 对颗粒状物质和液粒，细胞可通过细胞膜的变形移动和收缩，把他们包围起来最后摄入细胞内，这就是吞噬作用或胞饮作用。 在胞吞作用中，如果被摄入

11、的物质为固体颗粒物，称为吞噬作用，如为液滴称为胞饮作用。n不是主要转运形式；在机体的某些部位，如肺泡巨噬细胞，可通过吞噬作用将烟和粉尘等颗粒物质转运进入细胞。n入侵机体细胞的细菌、病毒、死亡的细菌、组织碎片、偶氮色素都可通过吞噬作用被细胞清除。 一、生物膜的结构与功能化学物质通过生物膜的方式n膜动转运胞吐作用胞吞作用一、生物膜的结构与功能化学物质通过生物膜的方式 n 定义：环境化学物经各种途径透过机体的生物膜而进入血液的过程称为吸收（absorption） 。消化道皮肤呼吸道环境化学物注射毒理学试验消化道 吸收污染物质最主要的途径；呼吸道 吸收大气污染物的主要途径；皮肤 不少污染物质进入机体的

12、途径；消化道：n主要吸收途径n吸收的物质 饮水、由大气、水、土壤进入食物链中的环境毒物 经呼吸道的毒物咽入胃肠道消化道：n口腔咽食管胃(十二指肠、空肠、回肠)大肠(盲肠、结肠、直肠)胃肠道吸收面积比较组织口腔胃小肠大肠直肠面积（m2)0.020.1-0.21000.5-10.04-0.07n消化道吸收特点 大多数毒物以简单扩散方式吸收 口腔粘膜 吸收极少停留时间短； 胃 重要部位； 酸度高酸性物质呈不离解状态，脂溶性大，易被吸收n消化道吸收特点 小肠 主要吸收部位简单扩散 吸收面积大； pH趋于中性或弱碱性-弱碱类物质呈脂溶状态易被吸收； 滤过吸收M10 m，大部分沉积在上呼吸道； 5-10

13、m，大部分阻留在气管和支气管； 1-5 m，可到达呼吸道深部，部分到达肺泡； 1m，在肺泡内沉积。（二）呼吸道吸收气溶胶和颗粒物的吸收气溶胶和颗粒物的吸收 n溶解度大的或可溶性化合物，在沉积部位被吸收n溶解度小的颗粒物呼吸系统清除机制 黏液-纤毛运载系统 沉积在支气管内的颗粒物咳出或咽下 肺泡清除：沉积在肺泡内的颗粒物的归宿 吸收进入血液； 随黏液咳出或咽入胃肠道 ； 进入淋巴系统； 长期存留在肺泡肺泡灰尘病灶或结节。（三）皮肤吸收n经皮吸收 是指毒物透过皮肤进入血液的过程n环境毒物主要经呼吸道和胃肠道吸收；也有些毒物可通过皮肤吸收而引起全身作用n亲脂性高的化合物皮肤吸收全身性中毒。 多数有机

14、磷农药，可透过完整皮肤引起中毒或死亡；CCl4经皮肤吸收引起肝损害等。n皮肤通透性较弱屏障；n皮肤的结构 分为3层：表皮、真皮及皮下组织； 3层的总厚度为1.25 mm（三）皮肤吸收n表皮表皮 最上层，平均厚度为0.07mm-2mm； 主要功能是屏障作用； 从外向内分别为表皮可分为5层。n角质层 表皮的最外层，对人体起保护作用；防止化学物质及微生物等进入体内，能吸收一定量的紫外线，保护内部组织。 n透明层 位于角质层下，只有手掌、足底等角质层厚的部位皮肤才有此层。透明层由2-3层扁平无核的透明死细胞构成，呈无色透明状，光线可透过。（三）皮肤吸收n颗粒层 2-4层菱形细胞构成；这些细胞几乎接近死

15、亡，正要蜕变成角化细胞；细胞内含有细小颗粒状物，有折射线作用，可以减少紫外线射入体内。n棘层 由48层带棘的多角形细胞构成，是表皮中最厚的一层；细胞之间的棘突相连，细胞间隙中有组织液，为细胞提供营养；棘层中有许多感觉神经末梢，可以感知外界各种刺激。n基底层 表皮的最下层，与真皮波浪式相接，由基底细胞和黑色素构成。（三）皮肤吸收n真皮 位于皮肤的中央层；厚度约为表皮厚度的10倍 可分为上下两层，上层为乳头层，下层为网状层n乳头层 位于真皮浅层，主要由胶原纤维构成； 内含丰富的毛细血管网和感觉神经末梢。n网状层 位于真皮深层，主要由胶原纤维和弹力纤维构成，纤维束大，排列方向与皮肤表面平行，交织成网

16、状； 此层含有丰富的血管、淋巴管、神经。 （三）皮肤吸收n皮下组织 一层脂肪，其厚度约为真皮层的5倍； 含有丰富的血管、淋巴管、神经、汗腺和深部毛囊等； 具有保温防寒、缓冲外力、保护皮肤等作用。皮肤组织结构示意图（三）皮肤吸收n吸收途径：吸收途径： 表皮脂质屏障主要的吸收途径 毒物角质层透明层颗粒层生发层和基膜真皮 通过许多细胞层血液 皮肤附属器(汗腺、皮脂腺和毛囊)真皮 附属器的面积仅占表皮面积的0.1%1% 不占主要地位 有些电解质和某些金属可此途径被少量吸收n表皮吸收主要方式：简单扩散（三）皮肤吸收毒物经皮吸收的两个不同阶段毒物经皮吸收的两个不同阶段n第一阶段第一阶段穿透相穿透相 毒物表

17、皮真皮 简单扩散透过表皮角质层 穿透速度：与脂溶性相关 脂溶性越大穿透性越强； 非脂溶性物质滤过方式(角质层细胞通道有限，且皮脂腺分泌物有疏水性，阻止亲水性物质通过，故非脂溶性物质不易通过表皮，分子量大于300的更不易通过)（三）皮肤吸收毒物经皮吸收的两个不同阶段毒物经皮吸收的两个不同阶段n第二阶段第二阶段吸收相吸收相 毒物由真皮进入乳头层毛细血管 扩散速度：取决于水溶性 真皮组织疏松，毛细血管壁细胞具有较大的膜孔，血流的主要成分是水毒物在这阶段的扩散速度取决于本身的水溶性。n经完整皮肤吸收，毒物必须具有脂溶性又具有水溶性。油/水分配系数接近1的化合物最容易经皮吸收。影响皮肤吸收的因素影响皮肤

18、吸收的因素z化学物本身的分子结构，分子小、无侧链的更易进入；z物种，皮肤结构的差异吸收的能力不同；z表皮屏障的完整性，外伤、灼伤及某些皮肤疾患提高环境化学物的通透性，加速毒物的吸收； 环境条件在高强度或高温条件下，皮肤血流量增加，有利于吸收。（三）皮肤吸收环境污染物在动物体内的运输途径环境污染物在动物体内的运输途径 n在动物体内远距离运输的主要途径是循环系统，其通道由血管和淋巴管构成。以高等动物为例n经消化道吸收的外源化学物首先进入肝门静脉，再被输送到肝脏进行生物转化。n经呼吸道吸收的外源化学物的运输特点是他们不先经肝脏解毒，而是经肺循环直接进入循环系统而分布于全身组织细胞。n由皮肤吸收的外源

19、化学物进入毛细血管网和淋巴管网，也不先进入肝脏解毒。三、环境污染物在生物体内的分布环境污染物在生物体内的分布n分布（distribution） 环境化学物通过吸收进入体液后，经循环系统、输导组织或其他途径分散到机体各组织细胞的过程 同一种环境化学物在体内各组织器官的分布不均匀，不同的化学物在体内的分布也不一样三、环境污染物在生物体内的分布环境污染物在生物体内的分布n影响分布的因素 血流量血流量 血液化学物少数呈游离状态，大部分外源物与血浆蛋白结合，随血液流动到达全身各器官和组织 分布的开始阶段，供血丰富的器官，初始分布浓度高 如肝脏，肺 三、环境污染物在生物体内的分布环境污染物在生物体内的分布

20、n影响分布的因素 外源物与器官的亲和力外源物与器官的亲和力 随着时间的延长，分布受到化学物与组织器官亲和力的影响，形成化学物的再分布过程。 染毒铅2h后，约50%剂量的铅分布在肝脏内，一个月后，体内残留的铅90%分布在骨中。 化学物在体内组织器官的起始分布取决于血流量，最终分布取决于亲和力。三、环境污染物在生物体内的分布环境污染物在生物体内的分布影响分布的因素n体内屏障 是导致环境化学物在生物体内分布不均匀的一重要因素 对于动物而言，皮肤是机体最大的屏障 一些器官也存在阻止环境化学物通过的屏障，如血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障、血睾屏障等可减少外源化学物对这些器官的损害。 三、环境污染物在生物体

21、内的分布环境污染物在生物体内的分布影响分布的因素n血脑屏障(blood-brain barrier)指脑毛细血管阻止某些物质(多半是有害的)由血液进入脑组织的结构。可使脑组织少受甚至不受循环血液中有害物质的损害，从而保持脑组织内环境的基本稳定，对维持中枢神经系统正常生理状态具有重要的生物学意义。 毛细血管内皮连接很紧密，几乎无空隙； 毛细血管周围被星状胶质细胞紧密包围； 化学物必须通过这些屏障才能进入大脑。三、环境污染物在生物体内的分布环境污染物在生物体内的分布影响分布的因素n血脑屏障(blood-brain barrier)透过速率与脂水分配系数成正比关系；离解的极性化学物脂溶性很低，不易透

22、过血脑屏障给大鼠注射硫酸汞和甲基汞，后者更容易进入大脑组织。新生儿和初出生的动物，血脑屏障尚未完全建立有许多环境化学物对其毒性高于对成年的机体，如吗啡和铅。三、环境污染物在生物体内的分布环境污染物在生物体内的分布影响分布的因素n胎盘屏障(Placental barrier) 是由位于母体血液循环系统与胚胎之间的几层细胞构成的。 胎盘胎盘具有在母体与胎儿间进行营养物质和代谢产物交换的功能，还具有阻止一些外源化学物由母体透过胎盘进入胚胎、保护胎儿正常生长发育的作用。 外源化学物容易透过较薄的胎盘。 营养物质主动转运；外源化学物简单扩散三、环境污染物在生物体内的分布环境污染物在生物体内的分布污染物的

23、贮存n机体的主要贮存库机体的主要贮存库( (蓄积部位蓄积部位) )是是血浆蛋白、肝和肾、脂血浆蛋白、肝和肾、脂肪组织和骨骼。肪组织和骨骼。n有的化学物对其积聚的部位可直接产生毒性作用，该部位称为靶部位，即靶组织或靶器官(target organ） 甲基汞CH3Hg积聚于脑，百草枯积聚于肺均可引起这些组织的病变n有的器官虽然积聚了高浓度的某种化学物，但并不显示毒性，因此称其为该化学物的储存库 铅蓄积于骨骼，其作用部位是造血系统、神经系统和胃肠道三、环境污染物在生物体内的分布环境污染物在生物体内的分布n有些污染物质的蓄积部位与毒性作用部位相同。有些污染物质的蓄积部位与毒性作用部位相同。 百草枯在肺

24、及百草枯在肺及COCO在红细胞中血红蛋白的蓄积在红细胞中血红蛋白的蓄积n有些污染物质的蓄积部位与毒性作用部位不相一致。有些污染物质的蓄积部位与毒性作用部位不相一致。 DDTDDT在脂肪组织中蓄积，而毒性作用部位是神经系在脂肪组织中蓄积，而毒性作用部位是神经系统及其他脏器；统及其他脏器； 铅蓄积于骨骼，而毒性作用部位在造血系统、神经铅蓄积于骨骼，而毒性作用部位在造血系统、神经系统及胃肠道。系统及胃肠道。三、环境污染物在生物体内的分布环境污染物在生物体内的分布污染物的贮存n主要贮存库主要贮存库血浆蛋白 与血液中的蛋白质，特别是白蛋白（血浆中含量最多的蛋白质）发生结合不易透过细胞膜进入靶器官产生毒作

25、用。 与血浆蛋白的亲和力高的外源物可取代亲和力低的化合物。 解离部分与结合部分的毒物在血浆中呈动态平衡(当解离部分分布到其他组织或被肾小球滤过，而使其在血中的浓度降低时，平衡被打破，与血浆蛋白结合的毒物就可逐渐地解离出来)三、环境污染物在生物体内的分布环境污染物在生物体内的分布污染物的贮存n主要贮存库主要贮存库 肝和肾 毒物在其中的浓度远远高于血浆中的浓度 Cd在肝中浓度可高于血浆浓度100-700倍 存在特殊的结合蛋白，能与某些毒物结合 一些重金属都能在肝或肾细胞内与含巯基的蛋白结合，形成金属硫蛋白，保护机体不受损害三、环境污染物在生物体内的分布环境污染物在生物体内的分布污染物的贮存n主要贮

26、存库主要贮存库 脂肪组织 脂溶性污染物易蓄积于脂肪组织中 在脂肪中贮存的毒物往往不具有活性，对脂肪代谢无影响 氯丹、DDT、多氯联苯等均易贮存于脂肪中三、环境污染物在生物体内的分布环境污染物在生物体内的分布污染物的贮存n主要贮存库主要贮存库 骨骼组织 骨骼是代谢活性较低的惰性组织 骨中某些成分对环境化学物有特殊亲和力 F、Pb、Sr等金属易与骨基质结合 体内的铅90%贮存在骨组织中F-可取代羟基磷灰石中的OH-；Pb、Sr可取代Ca 骨骼贮存身体重要的矿物质钙和磷 血液血液肝肝脑脑肌肉肌肉骨骨肾肾脂肪脂肪狄氏剂狄氏剂126.33.32-158Pb11.71.1-776.6-Hg(NO3)212

27、8506.737-3960-Hg(CH3)+11.50.80.7-1.7-Hg(C6H5)2136004.783-2400-一些化学物在体内的相对累积三、环境污染物在生物体内的分布环境污染物在生物体内的分布狄氏剂：高毒有机氯杀虫剂狄氏剂：高毒有机氯杀虫剂Hg(C6H5)2：二苯基汞：二苯基汞，用于有机合成用于有机合成三、环境污染物在生物体内的分布环境污染物在生物体内的分布n体内贮存的毒理学意义体内贮存的毒理学意义 急性中毒的解毒机制 储存库使毒物在体液中的浓度迅速降低，减少了到达靶部位的毒物量； 毒物的二次供给源 储存库可能成为一种体内毒物来源，具有使生物体慢性中毒的潜在危害。 铅的毒作用部位在软组织，储存于骨内有保护作用，但在缺钙、体液pH值下降或甲状旁腺激素分泌增多等促进溶骨作用的情况下，骨质破坏而使骨内储存的铅释放入血而引起慢性中毒。四、环境污染物的排泄环境污染物的排泄 (excretion )n排泄 环境化学物及其代谢