中国药典化学药品修订ppt课件

1、其中，由于未找到样品而未修订的种类有345个，占保管上版种类17.5%例：注射用盐酸阿糖胞苷项目项目2019年版年版2019年版年版鉴别鉴别2项检查检查酸度干燥失重-含量测定含量测定UV吸收系数法化学药中由于未找到样品而未修订的种类有306个，占保管上版种类21.8%本版药典未收载本版药典未收载2019年版药典二部中的种类名单年版药典二部中的种类名单序号品种名称1硫酸苯丙胺 2硫酸苯丙胺片3硫酸苯丙胺注射液4注射用盐酸普鲁卡因5安乃近滴鼻液6安乃近滴剂7安乃近注射液8萘普生注射液9舒必利注射液10盐酸乙基吗啡11毒毛花苷K注射液12毒毛花苷K13洋地黄毒苷14洋地黄毒苷片序号品种名称15酚磺酞

2、16酚磺酞注射液17复方碘口服溶液18磺溴酞钠19磺溴酞钠注射液20硝酸士的宁 21硝酸士的宁注射液 22葛根素注射液23葛根素氯化钠注射液24葛根素葡萄糖注射液25莪术油注射液26莪术油葡萄糖注射液 27盐酸洛贝林注射液 28垂体后叶粉29垂体后叶注射液 2019年版 称号及编排，工程与要求，检验方法和限制，规范品、对照品，计量，准确度，试剂、试液、指示剂，动物实验，阐明书、包装、标签。 2019年版 总那么、正文、附录、称号及编排，工程与要求，检验方法和限制，规范品、对照品，计量，准确度，试剂、试液、指示剂，动物实验，阐明书、包装、标签。 总总 那么那么一、一、简称简称，根据，根据组织制定

3、和公布实施。组织制定和公布实施。 由一部、二部、三部及其增补本组成，内容分由一部、二部、三部及其增补本组成，内容分别包括凡例、正文和附录。别包括凡例、正文和附录。 本部为本部为二部。二部。二、国家药品规范由凡例与正文及其援用的附录共同构成。本部二、国家药品规范由凡例与正文及其援用的附录共同构成。本部药典收载的凡例、附录对药典以外的其他化学药品国家规范具药典收载的凡例、附录对药典以外的其他化学药品国家规范具同等效能。同等效能。五、正文中援用的药品系指本版药典收载的种类，其质量应符合五、正文中援用的药品系指本版药典收载的种类，其质量应符合相应的规定。相应的规定。总总 那么那么六、正文所设各项规定是

4、针对符合六、正文所设各项规定是针对符合的产的产品而言。任何违反品而言。任何违反GMP或有未经同意添加物质所消费的药品，或有未经同意添加物质所消费的药品，即使符合即使符合或按照或按照没有检出其添加物质或没有检出其添加物质或相关杂质，亦不能以为其符合规定。相关杂质，亦不能以为其符合规定。七、七、的英文称号为的英文称号为Pharmacopeia of the Peoples Republic of China；英文简称为；英文简称为Chinese Pharmacopoeia；英文缩写为英文缩写为Ch. P.。 正正 文文八、正文系根据药物本身的理化与生物学特性，按照同意的八、正文系根据药物本身的理化

5、与生物学特性，按照同意的处方来源、消费工艺、贮藏条件等所制定的、用以检测药处方来源、消费工艺、贮藏条件等所制定的、用以检测药质量量能否到达用药要求并衡量其质量能否稳定均一的技质量量能否到达用药要求并衡量其质量能否稳定均一的技术规定。术规定。附附 录录十、附录主要收载制剂通那么、通用检测方法和指点原那么。十、附录主要收载制剂通那么、通用检测方法和指点原那么。制剂通那么系按照药物剂型分类，针对剂型特点所规定的制剂通那么系按照药物剂型分类，针对剂型特点所规定的根本技术要求；通用检测方法系各正文种类进展一样检查根本技术要求；通用检测方法系各正文种类进展一样检查工程的检测时所应采用的一致的设备、程序、方

6、法及限制；工程的检测时所应采用的一致的设备、程序、方法及限制；指点原那么系为执行药典、调查药质量量、起草与复核药指点原那么系为执行药典、调查药质量量、起草与复核药品规范等所制定的指点性规定。品规范等所制定的指点性规定。工程与要求工程与要求十七、第二段对于消费过程中引入的有机溶剂，应在后十七、第二段对于消费过程中引入的有机溶剂，应在后续的消费环节予以有效去除。除正文已明确列有续的消费环节予以有效去除。除正文已明确列有“残留溶残留溶剂剂检查的种类必需依法进展该项检查外，其他未在检查的种类必需依法进展该项检查外，其他未在“残残留溶剂留溶剂项下明确列出的有机溶剂与未在正文中列有此项项下明确列出的有机溶

7、剂与未在正文中列有此项检查的种类，如消费过程中引入或产品中残留有机溶剂，检查的种类，如消费过程中引入或产品中残留有机溶剂，均应按本版药典附录均应按本版药典附录“残留溶剂测定法残留溶剂测定法检查并应符合相检查并应符合相应溶剂的限制规定。应溶剂的限制规定。l 药品通用称号药品通用称号 原料药原料药l 按照按照INN规范了药品通用称号：如胸腺法新曾用名为胸腺规范了药品通用称号：如胸腺法新曾用名为胸腺肽肽1 l 根据药物构造式区分了通用称号根据药物构造式区分了通用称号 ：2019版版“樟脑樟脑，2019版分为樟脑天然和樟脑合成两个种类，前者为光学版分为樟脑天然和樟脑合成两个种类，前者为光学纯右旋，后者

8、为消旋体。纯右旋，后者为消旋体。 l 药品通用称号药品通用称号 制剂制剂l 规范并真正反映药品的组成和剂型特点，明确了剂型的亚类，与制剂规范并真正反映药品的组成和剂型特点，明确了剂型的亚类，与制剂通那么一致。通那么一致。l 将胶丸一致修正为软胶囊将胶丸一致修正为软胶囊l 硫糖铝片改硫糖铝咀嚼片。硫糖铝片改硫糖铝咀嚼片。l 替硝唑注射液均为大容量规格改名为替硝唑氯化钠注射液替硝唑注射液均为大容量规格改名为替硝唑氯化钠注射液l 把甲硝唑注射液中大容量规格改名为甲硝唑氯化钠注射液把甲硝唑注射液中大容量规格改名为甲硝唑氯化钠注射液l 明确了处方组成，添加浸透压检查，使归类更科学合理明确了处方组成，添加

9、浸透压检查，使归类更科学合理l 构造式：构造式：l 对于光学纯原料药，明确立体构型。对于光学纯原料药，明确立体构型。l 英文名英文名l 与与INN一致一致l 含量限制含量限制 原料药原料药l 为了能正确反映药品的含量，普通应换算成枯燥品或无水物计的为了能正确反映药品的含量，普通应换算成枯燥品或无水物计的含量。含量。l 按检查项下所规定的按检查项下所规定的“枯燥失重枯燥失重或或“水分水分，分别写成，分别写成1“按枯燥品计算按枯燥品计算或或2“按无水物计算按无水物计算；l 如含挥发性有机溶剂且有机溶剂量明显影响含量结果时，也写明如含挥发性有机溶剂且有机溶剂量明显影响含量结果时，也写明扣除，扣除，

10、3“按无水物与无溶剂物计算按无水物与无溶剂物计算，但所含挥发性有机，但所含挥发性有机溶剂如已包括在枯燥失重之内，那么仅写明溶剂如已包括在枯燥失重之内，那么仅写明“按枯燥品计算按枯燥品计算而而不再扣除溶剂。不再扣除溶剂。l 性状性状 原料药原料药l 色：样品的色泽应按照白色、类白色、微黄色、淡黄色：样品的色泽应按照白色、类白色、微黄色、淡黄色、浅黄色、黄色这样的顺序陈列以黄色举例，色、浅黄色、黄色这样的顺序陈列以黄色举例，假设两个色阶相邻，可用假设两个色阶相邻，可用“或或来描画，如类白色或来描画，如类白色或微黄色结晶性粉末。假设色阶之间相隔两个以上，应微黄色结晶性粉末。假设色阶之间相隔两个以上，

11、应采用采用“至至来描画，如类白色至淡黄色结晶性粉末。来描画，如类白色至淡黄色结晶性粉末。l 引湿性：更多种类中添加了对引湿性的描画中国药引湿性：更多种类中添加了对引湿性的描画中国药典典2019年版二部附录年版二部附录XIX J“药物引湿性指点原那么。药物引湿性指点原那么。实验时是关键信息。实验时是关键信息。l 溶解度溶解度 原料药原料药l 对收录溶剂进展了适当的取舍，原那么是首选规范中用到对收录溶剂进展了适当的取舍，原那么是首选规范中用到的溶剂及重结晶溶剂；选择常用试剂，思索环保要素；对的溶剂及重结晶溶剂；选择常用试剂，思索环保要素；对于难溶的样品，应思索特殊溶剂，如酸性溶液和碱性溶液于难溶的

12、样品，应思索特殊溶剂，如酸性溶液和碱性溶液或二甲基亚砜和二甲基甲酰胺等对实验有协助的溶剂。或二甲基亚砜和二甲基甲酰胺等对实验有协助的溶剂。l 今后应加强对多晶型药物不同晶型溶解度的调查。今后应加强对多晶型药物不同晶型溶解度的调查。l 熔点原料药熔点原料药l 普通情况下删去了大部分普通情况下删去了大部分200以上且熔融分解的种以上且熔融分解的种类的熔点。类的熔点。l 例：丁酸氢化可的松，达那唑，泼尼松，泼尼松龙例：丁酸氢化可的松，达那唑，泼尼松，泼尼松龙l 有些存在多晶景象的样品在研磨过程中容易呵斥晶型有些存在多晶景象的样品在研磨过程中容易呵斥晶型转变，对于这类原料应留意察看转晶过程能否能稳定转

13、变，对于这类原料应留意察看转晶过程能否能稳定重现，转晶能否完全，熔点的测定结果能否稳定，如重现，转晶能否完全，熔点的测定结果能否稳定，如稳定应定入规范；否那么可思索删除熔点项。稳定应定入规范；否那么可思索删除熔点项。l 应关注晶型和药效的关系。如确需利用熔点作为控制应关注晶型和药效的关系。如确需利用熔点作为控制晶型的手段，那么规范中应收入。晶型的手段，那么规范中应收入。l 比旋度原料药比旋度原料药l 主要区别比旋度和旋光度两个工程。比旋度作为光学异构体的物理性主要区别比旋度和旋光度两个工程。比旋度作为光学异构体的物理性质，列在质，列在“性状性状项下；旋光度作为检查外消旋体混合物中两对映异项下；

14、旋光度作为检查外消旋体混合物中两对映异构体的比例的简易方法，列在构体的比例的简易方法，列在“检查检查项下，限制普通定为项下，限制普通定为+0.1-0.1。l 比旋度测定时所选择的溶剂尽量与欧美药典或相关文献一致，使最终比旋度测定时所选择的溶剂尽量与欧美药典或相关文献一致，使最终限制具备可参考性，另外关于测定温度，附录要求为限制具备可参考性，另外关于测定温度，附录要求为20，假设测定，假设测定温度不同于温度不同于20，应在个论项下明确测定温度如：葡萄糖的测定，应在个论项下明确测定温度如：葡萄糖的测定l 吸收系数原料药吸收系数原料药l 并非一切种类均收载了吸收系数。通常在同种类制剂的并非一切种类均

15、收载了吸收系数。通常在同种类制剂的含量测定、溶出度和含量均匀度测定时假设采用吸收系含量测定、溶出度和含量均匀度测定时假设采用吸收系数法时，测定原料的吸收系数。测定吸收系数应采用对数法时，测定原料的吸收系数。测定吸收系数应采用对照品级的原料药。上版多为定值，现版普通修订为范围。照品级的原料药。上版多为定值，现版普通修订为范围。l 例：烟酰胺添加此工程例：烟酰胺添加此工程l 常用方法：化学反响、UV、IR、色谱法等。l 收载原那么：要求专属性较强、重现性好、灵敏度高，以及操作简便、快速等。毒性大的、放射性强的、有悖于环保的化学反响，删除。衍生化物熔点鉴别反响，删除。部分种类列出了两种组合供选择。l

16、 1原料药：普通收入3-5个鉴别，普通情况下红外光谱是必不可少的，兼顾功能团的化学鉴别和光谱及色谱鉴别。l 2制剂：普通收2-3个鉴别，以化学反响、色谱和紫外光谱鉴别为主，部分制剂采用了红外光谱鉴别。根据辅料对样品提取结果的影响不同，采用了全谱比较或限定特征波数两种方式。l 化学反响化学反响l 要选用反响明显、专属性较强的方法，且试剂要选用反响明显、专属性较强的方法，且试剂易得、毒性较低。毒性大的、放射性强的、有易得、毒性较低。毒性大的、放射性强的、有悖于环保的，删除。悖于环保的，删除。l 衍生化物熔点鉴别反响，删除。衍生化物熔点鉴别反响，删除。l 红外光谱红外光谱l 红外光谱集，将出第四卷，

17、谱号是独一性的，如第四卷重新收录了上红外光谱集，将出第四卷，谱号是独一性的，如第四卷重新收录了上卷已收录种类的图谱，那么上卷图谱作废。卷已收录种类的图谱，那么上卷图谱作废。l 红外光谱广泛运用于原料药的鉴别中，红外光谱广泛运用于原料药的鉴别中，2019年版药典添加了红外光年版药典添加了红外光谱在制剂鉴别中的运用。如样品制备方法可以较好地排除辅料的干扰，谱在制剂鉴别中的运用。如样品制备方法可以较好地排除辅料的干扰，那么采用全谱比较法；如不能，那么采用了特征波数法。那么采用全谱比较法；如不能，那么采用了特征波数法。l 对于具有同质异晶景象的药品，应选用有效晶型的图谱，或分别与同对于具有同质异晶景象

18、的药品，应选用有效晶型的图谱，或分别与同晶型对照品晶型对照品/光谱比较；晶型不一致，需求转晶的，应规定转晶条件，光谱比较；晶型不一致，需求转晶的，应规定转晶条件，给出处置方法和重结晶所用溶剂。给出处置方法和重结晶所用溶剂。l红外光谱红外光谱l供试品的制备：辅料的干扰供试品的制备：辅料的干扰l采用了全谱的种类采用了全谱的种类l采用了特征波数的种类采用了特征波数的种类l 色谱法色谱法l 普通多用于制剂，液相色谱和薄层色谱均有运用。特普通多用于制剂，液相色谱和薄层色谱均有运用。特别是检查或含量测定项下已采用色谱法，可附带援用。别是检查或含量测定项下已采用色谱法，可附带援用。薄层色谱和液相色谱可选做其

19、一。薄层色谱和液相色谱可选做其一。l 例：十一酸睾酮注射液和软胶囊例：十一酸睾酮注射液和软胶囊颜色与廓清度、细菌内毒素、无菌、微生物限制、无机离子等残留溶剂残留溶剂有关物质有关物质高聚物高聚物抑菌剂的控制抑菌剂的控制制法要求制法要求其它平安性工程其它平安性工程平安性ONHONHOSOOCH3OH374.5, 375,347OONH2ONHSOOCH3346.5 347,268OONHCH3OONHSOOCH3388.5, 389,347艾拉莫德杂质的定性分析电喷雾离子化源ESI，正离子检测关注杂质的来源l 有关物质关于分别及检测方法有关物质关于分别及检测方法ICGCCEPC普通采用色谱法TLC

20、HPLC反相、正相、凝胶l 有关物质关于分别及检测方法有关物质关于分别及检测方法l 色谱柱：有色谱柱：有C18、C8等，以等，以C18为最常用，目前为最常用，目前C18色谱柱类型也很多，不同基质、不同载碳量、色谱柱类型也很多，不同基质、不同载碳量、不同封端处置方式、不同纯度、不同粒径、孔径、不同封端处置方式、不同纯度、不同粒径、孔径、柱长等，影响要素较多；特殊填料在各论中予以柱长等，影响要素较多；特殊填料在各论中予以注明。其它的填料也有采用，如离子色谱填料等。注明。其它的填料也有采用，如离子色谱填料等。对部分种类各论中列出了引荐牌号的色谱柱，但对部分种类各论中列出了引荐牌号的色谱柱，但同时注明

21、同时注明“或效能相当或效能相当。 药典注释药典注释l 有关物质关于分别及检测方法有关物质关于分别及检测方法l 流动相：在保证灵敏度的前提下，普通以恒组成洗脱为主；但假设色流动相：在保证灵敏度的前提下，普通以恒组成洗脱为主；但假设色谱图记录时间太长必然会损失灵敏度，必要时可采用梯度洗脱方式。谱图记录时间太长必然会损失灵敏度，必要时可采用梯度洗脱方式。l 流动相以挥发性流动相为好，普通情况下尽量不加离子对试剂。流动相以挥发性流动相为好，普通情况下尽量不加离子对试剂。l 例：荧光素钠例：荧光素钠l 例：法莫替丁氯化钠注射液例：法莫替丁氯化钠注射液法莫替丁氯化钠注射液有关物质M inutes01020

22、3040506070mAU05101520mAU051015205.2165.9318.44812.18113.17318.10158.0481: 254 nm , 8 nm10-t1002R etention Tim eAU0.0000.0100.0200.0300.0400.050Minutes0.002.004.006.008.0010.0012.0014.0016.0018.0020.0022.0024.002.9033.4794.0694.6776.0376.5198.2948.9609.39912.76614.56914.79215.27315.48516.050原国家规范方法恒组

23、成洗脱结果：23.6%拟定规范方法梯度洗脱结果：28.3%厂家批号拟定标准原国家标准最大杂质含量%有关物质总量%最大杂质含量%有关物质总量%黑龙江中桂060301A1.70.81.8 060301B1.70.92.0 060301C1.90.91.9 黑龙江乌苏里江0604091.70.93.0 0604151.80.92.9 0604161.90.82.6 重庆迪康060214012.50.71.7 060214022.51.01.7 060214032.50.91.7 江西东亚201903080110.29.023.6 20190218039.98.322.9 201902180414.8

24、9.727.9 扬子江060721010.6060817010.6060815010.6山东新华06030161.70.51.5 06030171.80.51.3 06030181.60.71.6 有关物质关于分别及检测方法有关物质关于分别及检测方法检测器：普通采用检测器：普通采用UV，可采用蒸发光检测器、电，可采用蒸发光检测器、电化学检测器与荧光检测器。加强了对检测器参数化学检测器与荧光检测器。加强了对检测器参数的选择。波长的选择更加关注杂质的最大吸收或的选择。波长的选择更加关注杂质的最大吸收或最正确检测参数，以提高杂质的检测灵敏度。如最正确检测参数，以提高杂质的检测灵敏度。如难以兼顾杂质及

25、样品可选择多波长检测。难以兼顾杂质及样品可选择多波长检测。 谨慎选谨慎选用蒸发光检测器，必要时对主要实验参数进展描用蒸发光检测器，必要时对主要实验参数进展描画。画。 盐酸多巴丁胺有关物质分别及紫外吸收图Minutes0.02.55.07.510.012.515.017.520.022.525.027.530.0010020030040001002003004003.5048.16112.22516.1961: 280 nm, 8 nmydfld002Retention TimeSpectrum at time 3.50 min.nm200250300350mAU0250500750mAU025

26、05007503.50 minSpectrum at time 8.10 min.nm200250300350mAU0250500mAU02505008.10 minSpectrum at time 12.20 min.nm200250300350mAU0100200mAU010020012.20 minSpectrum at time 16.10 min.nm200250300350mAU0200400mAU020040016.10 minl 有关物质关于系统适用性实验要求：分别度有关物质关于系统适用性实验要求：分别度l 加强了分别度要求，经过分别度的限制来保证分别的重加强了分别度要求，经过

27、分别度的限制来保证分别的重现性。由于规范趋向于对单个杂质的控制，那么杂质和现性。由于规范趋向于对单个杂质的控制，那么杂质和主成分、杂质之间的分别度均要得到良好保证。主成分、杂质之间的分别度均要得到良好保证。l 1采用杂质对照品；采用杂质对照品；l 荧光素钠，溴丙胺太林荧光素钠，溴丙胺太林l 尼莫地平，要求杂质尼莫地平，要求杂质I与主峰分别度应大于与主峰分别度应大于3.0；l 枸橼酸氯米芬有关物质中要求其顺反异构体的分别度不枸橼酸氯米芬有关物质中要求其顺反异构体的分别度不得低于得低于1.3。 呫吨酸9羟基溴丙胺太林呫吨酮溴丙胺太林l 有关物质关于系统适用性实验要求：分别度有关物质关于系统适用性实

28、验要求：分别度l 2采用混合对照品纯度较差的原料药的方法。采用混合对照品纯度较差的原料药的方法。 l 采用混合对照品即纯度较差但杂质组分组成与比例采用混合对照品即纯度较差但杂质组分组成与比例相对稳定的原料药可以较好地保证分别的重现性。相对稳定的原料药可以较好地保证分别的重现性。关键在于对照品的提供。关键在于对照品的提供。l 例：阿奇霉素例：阿奇霉素 阿奇霉素系统适用性实验样品色谱图l有关物质关于系统适用性实验要求：分别度有关物质关于系统适用性实验要求：分别度min0102030405060mAU 020406080 VWD1 A, Wavelength=210 nm (20081010Y1B.

29、D) 7.069 9.418 15.807 25.845 27.986 39.589l 有关物质关于系统适用性实验要求：分别度有关物质关于系统适用性实验要求：分别度l 3经过化学处置或其它方式产生杂质，应留意反响条件的优化，经过化学处置或其它方式产生杂质，应留意反响条件的优化，按面积归一化法计算主杂质占按面积归一化法计算主杂质占5%-10%为佳。为佳。l 盐酸甲氯芬酯：经过水浴加热，产生水解产物峰，该峰与主峰分别度盐酸甲氯芬酯：经过水浴加热，产生水解产物峰，该峰与主峰分别度应大于应大于6.0；l 双羟萘酸噻嘧啶双羟萘酸噻嘧啶 l 戊酸雌二醇戊酸雌二醇l 有关物质关于系统适用性实验要求：分别度有

30、关物质关于系统适用性实验要求：分别度l 4采用其它方法制备系统适用性实验用样品。采用构造性质采用其它方法制备系统适用性实验用样品。采用构造性质相近的标志性物质。相近的标志性物质。l 例：茶碱，采用茶碱和可可碱配成溶液作为系统适用性实验溶例：茶碱，采用茶碱和可可碱配成溶液作为系统适用性实验溶液，要求两者的分别度大于液，要求两者的分别度大于2.0。有关物质关于系统适用性实验要求：分别度有关物质关于系统适用性实验要求：分别度5如无法长期获得该杂质对照品时，采用相对保管时如无法长期获得该杂质对照品时，采用相对保管时间定位。如能在规范中列出主成分的保管时间、色谱柱尺间定位。如能在规范中列出主成分的保管时

31、间、色谱柱尺寸，可加强此法的可操作性。但此时，应特别留意色谱条寸，可加强此法的可操作性。但此时，应特别留意色谱条件的耐用性调查。主峰出峰时间，在梯度洗脱的色谱系统件的耐用性调查。主峰出峰时间，在梯度洗脱的色谱系统中为保证方法的重现性，应对主峰的出峰时间进展规定。中为保证方法的重现性，应对主峰的出峰时间进展规定。例：己酮可可碱经过梯度洗脱，在系统适用性实验中不仅例：己酮可可碱经过梯度洗脱，在系统适用性实验中不仅规定相关杂质的分别度，同时规定己酮可可碱的出峰时间规定相关杂质的分别度，同时规定己酮可可碱的出峰时间为为12分钟。分钟。 有关物质关于系统适用性实验要求：拖尾因子有关物质关于系统适用性实验

32、要求：拖尾因子对于在色谱系统中峰型非正态型的色谱峰规定该色谱峰的拖尾因子对于在色谱系统中峰型非正态型的色谱峰规定该色谱峰的拖尾因子是很有意义的，以保证色谱峰不会因拖尾严重，而导致杂质峰包裹是很有意义的，以保证色谱峰不会因拖尾严重，而导致杂质峰包裹在主峰中未被检出。在主峰中未被检出。例：马来酸依那普利的色谱条件中，除规定相关杂质的分别度外，例：马来酸依那普利的色谱条件中，除规定相关杂质的分别度外，同时规定依那普利峰的拖尾因子不得过同时规定依那普利峰的拖尾因子不得过2.0。 l 有关物质关于系统适用性实验要求：报告限有关物质关于系统适用性实验要求：报告限l 经过规定小于对照溶液主峰面积的一定量的色

33、谱峰可忽经过规定小于对照溶液主峰面积的一定量的色谱峰可忽略不计，这样可保证积分参数设置的合理性和一致性。略不计，这样可保证积分参数设置的合理性和一致性。l 例：甘露醇。在供试品溶液的色谱图中，任何小于对照例：甘露醇。在供试品溶液的色谱图中，任何小于对照溶液主峰面积的溶液主峰面积的0.05倍的峰可忽略不计。倍的峰可忽略不计。l 例：丁酸氢化可的松。例：丁酸氢化可的松。l 例：十一酸睾酮例：十一酸睾酮l 例：地塞米松例：地塞米松l 有关物质关于系统适用性实验要求：灵敏度实验有关物质关于系统适用性实验要求：灵敏度实验l 经过配制灵敏度实验溶液主成分浓度普通与报告经过配制灵敏度实验溶液主成分浓度普通与

34、报告限一致，并规定灵敏度实验溶液中主成分的信噪限一致，并规定灵敏度实验溶液中主成分的信噪比，可以更好地保证方法的重现性、灵敏度和测定比，可以更好地保证方法的重现性、灵敏度和测定结果的准确性。结果的准确性。l 例：荧光素钠例：荧光素钠ICH新原料药中的杂质指点原那么ICH Guideline on Impurities in New Drug Substances ICH规定的杂质报告限鉴定限论证限 有关物质关于定量方法有关物质关于定量方法杂质对照品外标法：假设该杂质对照品，那么单独列项，按外标法计杂质对照品外标法：假设该杂质对照品，那么单独列项，按外标法计算，应留意该杂质线性范围的调查。请留意

35、：如引入了定量杂质对照算，应留意该杂质线性范围的调查。请留意：如引入了定量杂质对照品，那么该杂质对照品的质量应满足定量要求。品，那么该杂质对照品的质量应满足定量要求。例：荧光素钠。例：荧光素钠。 例：对氨基水杨酸钠间氨基酚例：对氨基水杨酸钠间氨基酚例：地塞米松例：地塞米松有关物质关于定量方法有关物质关于定量方法加校正因子的本身对照法：假设仅在实验过程中可提供相加校正因子的本身对照法：假设仅在实验过程中可提供相应质量和数量的杂质对照品，而长期提供符合要求的杂质应质量和数量的杂质对照品，而长期提供符合要求的杂质对照品难度较大，那么调查该杂质相对于主成分的校正因对照品难度较大，那么调查该杂质相对于主

36、成分的校正因子用于测定校正因子的杂质对照品应按定量对照品的要子用于测定校正因子的杂质对照品应按定量对照品的要求进展标化，某些构造与主成分极为类似分子量极为接近求进展标化，某些构造与主成分极为类似分子量极为接近的杂质对照品可免作，采用加校正因子超出的杂质对照品可免作，采用加校正因子超出0.91.1的主成分本身对照法进展检查。的主成分本身对照法进展检查。 例：例：有关物质关于定量方法有关物质关于定量方法不加校正因子的主成分本身对照法：大多数种类采用了这种方法对杂质进展控制。不加校正因子的主成分本身对照法：大多数种类采用了这种方法对杂质进展控制。 例：例：峰面积归一化法：在峰面积归一化法：在2019

37、版化学药品中很少运用，在保证版化学药品中很少运用，在保证0.1%或或0.05%、甚至更、甚至更低含量的杂质能被检出的情况下，主成分浓度就会很高，如采用该法应思索最小低含量的杂质能被检出的情况下，主成分浓度就会很高，如采用该法应思索最小组分和最大组分的检测呼应能否在主成分的线性范围内。谨慎运用。组分和最大组分的检测呼应能否在主成分的线性范围内。谨慎运用。 例：大豆油例：大豆油l 有关物质GCl 填充柱改毛细管柱，恒温改梯度洗脱，添加了系统适用性要求l 例：壬苯醇醚游离环氧乙烷l 有关物质TLCl 优化方法，分别度实验和灵敏度实验l 例：司坦唑醇l 例：盐酸黄酮哌酯与知杂质斑点比较) 根据构造选择

38、多种有关物质检查方式 例：酒石酸美托洛尔 HPLC/TLC有关物质关于限制有关物质关于限制实际上讲，应该是根据杂质的毒性、用药量等多实际上讲，应该是根据杂质的毒性、用药量等多种要素综合思索的，但由于缺乏对杂质的根底性种要素综合思索的，但由于缺乏对杂质的根底性研讨，故普通国内产质量量能到达欧美要求的，研讨，故普通国内产质量量能到达欧美要求的，根本上与其坚持一致。根本上与其坚持一致。 l 残留溶剂残留溶剂l 本版药典加强了对有机溶剂残留的检查，本版药典加强了对有机溶剂残留的检查，l 更多地采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法，更多地采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法，l 部分种类采用

39、规范参与法，该方法可提高方法的准确度。部分种类采用规范参与法，该方法可提高方法的准确度。l 规范起草过程中，由于绝大部分企业未提供消费工艺资料，起草单位规范起草过程中，由于绝大部分企业未提供消费工艺资料，起草单位无法了解各药厂运用的全部有机溶剂，故规范中未能列出该种类运用无法了解各药厂运用的全部有机溶剂，故规范中未能列出该种类运用的全部溶剂。但这个缺口在凡例中给予了弥补。的全部溶剂。但这个缺口在凡例中给予了弥补。凡例凡例附录颜色与廓清度颜色与廓清度此项检查多用于供制备注射剂的原料药的质量控制。此项检查多用于供制备注射剂的原料药的质量控制。本版药典加强了对溶液颜色的检查，使溶液浓度更本版药典加强

40、了对溶液颜色的检查，使溶液浓度更合理，浓度与制剂规格相匹配，多规格的种类，与合理，浓度与制剂规格相匹配，多规格的种类，与最大规格匹配。最大规格匹配。强化了对注射剂颜色的控制。基于注射剂应选用优强化了对注射剂颜色的控制。基于注射剂应选用优质原料药进展消费的理念，注射剂的颜色普通情况质原料药进展消费的理念，注射剂的颜色普通情况下与原料药一样。下与原料药一样。浸透压摩尔浓度浸透压摩尔浓度工程称号一致写为工程称号一致写为“浸透压摩尔浓度浸透压摩尔浓度，结果根据详细情况描画为，结果根据详细情况描画为“浸透压摩尔浓度为浸透压摩尔浓度为、“毫浸透压摩尔浓度为毫浸透压摩尔浓度为或或“浸透浸透压比为压比为。浸透

41、压比限制原那么上定为。浸透压比限制原那么上定为0.91.1。大容量注射剂与部分滴眼剂添加了浸透压控制。大容量注射剂与部分滴眼剂添加了浸透压控制。例：地塞米松磷酸钠滴眼液例：地塞米松磷酸钠滴眼液例：把替硝唑注射液均为大容量规格改名为替硝唑氯化钠注射液，例：把替硝唑注射液均为大容量规格改名为替硝唑氯化钠注射液，把甲硝唑注射液中大容量规格改名为甲硝唑氯化钠注射液，添加浸透把甲硝唑注射液中大容量规格改名为甲硝唑氯化钠注射液，添加浸透压检查，使归类更科学合理。压检查，使归类更科学合理。 高分子杂质高分子杂质 生化药品生化药品 提取过程中剩余的蛋白或核酸等提取过程中剩余的蛋白或核酸等大分子物质大分子物质

42、抑肽酶：三根凝胶柱串联抑肽酶：三根凝胶柱串联 抗生素药品抗生素药品 活性成分本身聚合和剩余蛋白等活性成分本身聚合和剩余蛋白等 自装凝胶柱，自装凝胶柱， 头孢地嗪：商品凝胶柱头孢地嗪：商品凝胶柱l 抑菌剂抑菌剂l 苯甲醇或苯酚：苯甲醇或苯酚：l 例：克林霉素磷酸酯注射液，鱼肝油酸钠注射液例：克林霉素磷酸酯注射液，鱼肝油酸钠注射液l 苯扎溴铵或苯扎氯铵苯扎溴铵或苯扎氯铵l 对羟基苯甲酸酯类甲酯、乙酯、丙酯对羟基苯甲酸酯类甲酯、乙酯、丙酯l 其它其它l 细菌内毒素细菌内毒素l 添加工程，热原改细菌内毒素，限制更为合理。添加工程，热原改细菌内毒素，限制更为合理。l 静脉用注射剂及用于无菌分装静脉用注射

43、剂的原料药添静脉用注射剂及用于无菌分装静脉用注射剂的原料药添加了细菌内毒素控制工程。加了细菌内毒素控制工程。l 例：地塞米松磷酸钠注射液添加细内例：地塞米松磷酸钠注射液添加细内l 例：亚硫酸氢钠甲萘醌注射液添加细内、无菌例：亚硫酸氢钠甲萘醌注射液添加细内、无菌l 无菌无菌l 132个种类添加了此项检查。对于直接分装的原料药添加了此检查个种类添加了此项检查。对于直接分装的原料药添加了此检查工程。工程。l 微生物限制微生物限制l 对于在制剂通那么中标识为【微生物限制】的部分种类，在各论中对于在制剂通那么中标识为【微生物限制】的部分种类，在各论中详列了详细检查法。详列了详细检查法。l 由于规范起草时

44、未能搜集全部企业的产品，请相关企业关注药典方由于规范起草时未能搜集全部企业的产品，请相关企业关注药典方法对本身产品的适用性，必要时进展方法学验证并把相关资料报我法对本身产品的适用性，必要时进展方法学验证并把相关资料报我委。委。l 无机离子无机离子l 添加工程，优化方法添加工程，优化方法l 例：荧光素钠氯化物和硫酸盐例：荧光素钠氯化物和硫酸盐l 重金属：注射液中的重金属检查重金属：注射液中的重金属检查l 例：钆喷酸葡胺注射液例：钆喷酸葡胺注射液溶出度溶出度雾滴分布雾滴分布含量均匀度含量均匀度组分测定组分测定制酸力制酸力其它有效性工程其它有效性工程有效性l 溶出度溶出度l 本版药典对于更多口服固体

45、制剂添加了溶出度检查。本版药典对于更多口服固体制剂添加了溶出度检查。2019年版药典强调了各实验参数与限制的合理性。年版药典强调了各实验参数与限制的合理性。l 溶出度是原料药有多晶景象的口服固体制剂质控的有效溶出度是原料药有多晶景象的口服固体制剂质控的有效手段。手段。l 科学的溶出度检查方法应该与体内研讨资料相结合。科学的溶出度检查方法应该与体内研讨资料相结合。修改内容原方法修订方法溶出方法小杯法（三法）桨法（二法）转速每分钟100转每分钟50转溶出介质0.1mol/L盐酸溶液-异丙醇(3:2)250ml0.3%十二烷基硫酸钠溶液1000ml取样时间30分钟45分钟测定法紫外分光光度法高效液相

46、色谱法限度为标示量的70%为标示量的80%序序号号品名品名2019年版中国药典年版中国药典2019年版中国药典年版中国药典1格列吡嗪胶囊第三法100rpm，250ml (5mg)或125ml(2.5mg)为溶出介质，45分钟UV法限度70第二法75rpm，500ml为溶出介质，30分钟HPLC法限度802卡托普利片第三法75rpm，水250ml为溶出介质，限度为80%第二法75rpm，水900ml为溶出介质，限度为80%3尼尔雌醇片第三法100rpm，0.5%SDS 150ml为溶出介质，45分钟限度为70%第三法50rpm，0.5%SDS 150ml为溶出介质，60分钟限度为70%4盐酸洛非

47、西定片第三法100rpm，水150ml为溶出介质，每一容器内投2片，HPLC法60分钟限度70第三法35rpm，水150ml为溶出介质，30分钟限度705盐酸洛哌丁胺胶囊第三法100 rpm，以0.004mol/L盐酸溶液150ml为溶出介质，45分钟限度为75第一法75 rpm，以0.004mol/L盐酸溶液500ml为溶出介质，30分钟限度为806盐酸哌替啶片第三法100 rpm，以水100m为溶出介质，每个溶出杯中投入1片(50mg)或2片(25mg)，40分钟UV法测定，限度为80第一法100 rpm，水500ml(25mg)或900ml (50mg)为溶出介质，每个溶出杯中投1片或2

48、片，40分钟HPLC法测定，限度为80l 释放度释放度l 对于肠溶制剂，添加释放度工程，或优化测定法对于肠溶制剂，添加释放度工程，或优化测定法l 例：对氨基水杨酸钠肠溶片添加释放度例：对氨基水杨酸钠肠溶片添加释放度 l 对于缓控释制剂，不同企业的释放度检查方法和限制各部一样。在规对于缓控释制剂，不同企业的释放度检查方法和限制各部一样。在规范起草时需求企业提供在研发时的全部药学和临床资料方能科学评价，范起草时需求企业提供在研发时的全部药学和临床资料方能科学评价，而这恰恰是目前欠缺的。故本版药典对缓控释制剂仍持谨慎收载的态而这恰恰是目前欠缺的。故本版药典对缓控释制剂仍持谨慎收载的态度。度。l 含量

49、均匀度含量均匀度l 本半年药典附录规定：每片个活性成分含量小于或等本半年药典附录规定：每片个活性成分含量小于或等于于25mg或活性成分含量小于每片个分量的或活性成分含量小于每片个分量的5的种类的种类应设定该检查工程；复方制剂仅检查符合上述条件的组分应设定该检查工程；复方制剂仅检查符合上述条件的组分或目的性组分即可。但由于附录和质量是同时进展的，未或目的性组分即可。但由于附录和质量是同时进展的，未做到先行，所以相当一部分种类未有该项检查，需起草单做到先行，所以相当一部分种类未有该项检查，需起草单位补充。位补充。l 可用含量测定项下可用含量测定项下10片的测定结果。详细测定法在含量测片的测定结果。

50、详细测定法在含量测定下。定下。 l 组分测定组分测定l 建立适宜的分析方法，对于混合物中各组分的含量进展控制。建立适宜的分析方法，对于混合物中各组分的含量进展控制。l 例：大豆油脂肪酸组成例：大豆油脂肪酸组成l GC，填充柱改毛细管柱，恒温改程序升温，填充柱改毛细管柱，恒温改程序升温l 控制目的更多：小于十四碳的饱和脂肪酸控制目的更多：小于十四碳的饱和脂肪酸0.1%、十四烷酸、十四烷酸0.2%、花生酸、花生酸1.0%、二十碳烯酸、二十碳烯酸1.0%、山嵛酸、山嵛酸1.0%l雾滴粒分布雾滴粒分布l例：丙酸倍氯米松气雾剂例：丙酸倍氯米松气雾剂l例：丙酸倍氯米松粉雾剂例：丙酸倍氯米松粉雾剂l粒度：混

51、悬型注射液粒度：混悬型注射液l例：曲安奈德注射液例：曲安奈德注射液l 原料药含量测定变化的主要特点原料药含量测定变化的主要特点l 非水滴定法革除汞盐非水滴定法革除汞盐l 终点变色不明显的指示剂法改电位滴定法终点变色不明显的指示剂法改电位滴定法l 例：丙硫氧嘧啶例：丙硫氧嘧啶l 紫外或滴定或分量法等改紫外或滴定或分量法等改HPLCl 例：荧光素钠分量法改例：荧光素钠分量法改HPLC法法l 含量测定原料药含量测定原料药l 1.1容量分析容量分析l 原料药纯度到达原料药纯度到达98.5以上时，首选容量分析法。本以上时，首选容量分析法。本次药典修订中含量测定项一个最大的变化就是非水滴次药典修订中含量测

52、定项一个最大的变化就是非水滴定中汞盐的革除。定中汞盐的革除。 l 在非水滴定中，当滴定有机碱氢卤酸盐类药物时，因在非水滴定中，当滴定有机碱氢卤酸盐类药物时，因氢卤酸在冰醋酸中显酸性，影响滴定终点，所以在滴氢卤酸在冰醋酸中显酸性，影响滴定终点，所以在滴定前需参与醋酸汞的冰醋酸溶液，使氢卤酸生成难离定前需参与醋酸汞的冰醋酸溶液，使氢卤酸生成难离解的卤化汞，以排除氢卤酸的干扰；但由此引出了汞解的卤化汞，以排除氢卤酸的干扰；但由此引出了汞污染的问题。故应少用高氯酸滴定法测定有机碱氢卤污染的问题。故应少用高氯酸滴定法测定有机碱氢卤酸盐类药物含量，以防止汞污染。因此，在氢卤酸原酸盐类药物含量，以防止汞污染

53、。因此，在氢卤酸原料进展非水滴定时，如何去除醋酸汞成为主要问题。料进展非水滴定时，如何去除醋酸汞成为主要问题。 l 含量测定原料药含量测定原料药l 加乙酸酐的高氯酸电位滴定法：加乙酸酐的高氯酸电位滴定法：l 运用范围：与原来采用醋酸汞滴定的方法一致，只是经运用范围：与原来采用醋酸汞滴定的方法一致，只是经过溶剂的选择，使终点突跃增大从而取代汞盐的运用。由过溶剂的选择，使终点突跃增大从而取代汞盐的运用。由于适量乙酸酐的参与使溶质的碱性加强，从而使滴定突跃于适量乙酸酐的参与使溶质的碱性加强，从而使滴定突跃明显添加，其结果是既革除了汞盐的污染，又能排除人为明显添加，其结果是既革除了汞盐的污染，又能排除

54、人为要素的干扰。因此该方法也是要素的干扰。因此该方法也是2019版药典中采用最多的方版药典中采用最多的方法，共有盐酸二甲双胍等法，共有盐酸二甲双胍等31个种类采用该方法。该方法最个种类采用该方法。该方法最重要的就是溶剂的挑选，通常可采用冰醋酸重要的就是溶剂的挑选，通常可采用冰醋酸-乙酸酐的溶剂乙酸酐的溶剂组合，经过调整两者的比例，到达终点易察看的要求。当组合，经过调整两者的比例，到达终点易察看的要求。当样品在冰醋酸中溶解性差时，可采用甲酸等其他溶剂进展样品在冰醋酸中溶解性差时，可采用甲酸等其他溶剂进展溶解溶解(如盐酸赛庚啶等种类如盐酸赛庚啶等种类)。l 含量测定原料药含量测定原料药l 以醇类为

55、溶剂的氢氧化钠电位滴定法：以醇类为溶剂的氢氧化钠电位滴定法：l 运用范围：凡是可溶于或略溶于醇类溶剂的种类，可优先思索运运用范围：凡是可溶于或略溶于醇类溶剂的种类，可优先思索运用该方法。正是由于要求样品在醇类溶剂中的溶解性，使该方法对样用该方法。正是由于要求样品在醇类溶剂中的溶解性，使该方法对样品的适用范围有一定的局限性，在品的适用范围有一定的局限性，在2019版药典中有版药典中有14个种类采用该个种类采用该方法如：盐酸洛贝林等。通常醇类溶剂的的参与量以方法如：盐酸洛贝林等。通常醇类溶剂的的参与量以30-70ml为为宜，盐酸的参与量普通为宜，盐酸的参与量普通为5ml左右，对于那些分子构造中含有

56、左右，对于那些分子构造中含有2分子分子盐酸的药物以及第一个突跃点曾经足够大的样品也可以只加醇，不加盐酸的药物以及第一个突跃点曾经足够大的样品也可以只加醇，不加盐酸如：盐酸氟桂利嗪等。该方法通常有两个突跃点，第一个突盐酸如：盐酸氟桂利嗪等。该方法通常有两个突跃点，第一个突跃是滴定游离酸根，第二个突跃点是滴定键合酸根的。因此在规范中跃是滴定游离酸根，第二个突跃点是滴定键合酸根的。因此在规范中应阐明以第几个突跃点所耗费的体积计算，以防止误操作做成结果不应阐明以第几个突跃点所耗费的体积计算，以防止误操作做成结果不准确。准确。 l 含量测定原料药含量测定原料药l 上述两种方法最重要的是要与原方法进展比较

57、，这次起草上述两种方法最重要的是要与原方法进展比较，这次起草过程中发现，许多种类两个方法比较相差较大，特别是以过程中发现，许多种类两个方法比较相差较大，特别是以醇类为溶剂的氢氧化钠电位滴定法，与原方法比较时有结醇类为溶剂的氢氧化钠电位滴定法，与原方法比较时有结果高于原方法的倾向，有的种类会高出果高于原方法的倾向，有的种类会高出1.5%，有些起草，有些起草单位采取提高含量限制的方式处理。实践上这样的差别作单位采取提高含量限制的方式处理。实践上这样的差别作为容量滴定差别是显著的，应进一步做任务弄清缘由，不为容量滴定差别是显著的，应进一步做任务弄清缘由，不能简单靠提高限制处理问题。基于以上缘由，有许

58、多种类能简单靠提高限制处理问题。基于以上缘由，有许多种类在审稿过程中，虽然起草单位做了任务，但结果不好的依在审稿过程中，虽然起草单位做了任务，但结果不好的依然采用原方法，然采用原方法，2019版药典中仍有版药典中仍有28个种类保管了原方个种类保管了原方法，还有待改良。法，还有待改良。 l 含量测定原料药含量测定原料药l 紫外分光光度法紫外分光光度法l 原料药普通防止采用原料药普通防止采用UV法，必要时，采用对照品同时测法，必要时，采用对照品同时测定。对于吸收系数小于定。对于吸收系数小于100的原料药、多组分原料药尽量的原料药、多组分原料药尽量防止采用防止采用UV方法。方法。 l 例：例：l 例

59、：五肽胃泌素例：五肽胃泌素E值值70、细胞色素、细胞色素CE值值23.0l 含量测定原料药含量测定原料药l 色谱法色谱法l 对于纯度略低的种类更多地关注了含量测定方法的专属性，对于纯度略低的种类更多地关注了含量测定方法的专属性，普通采用高效液相色谱法，普通用外标法普通采用高效液相色谱法，普通用外标法 。l 例：核黄素磷酸钠的含量测定由原来的紫外吸收系数法修例：核黄素磷酸钠的含量测定由原来的紫外吸收系数法修正为高效液相色谱法。从核黄素磷酸钠注射液的含量测定正为高效液相色谱法。从核黄素磷酸钠注射液的含量测定两种方法比较的结果中可以看出，新建方法可以将有关物两种方法比较的结果中可以看出，新建方法可以

60、将有关物质完全分开，使含量测定结果更接近于真实。质完全分开，使含量测定结果更接近于真实。峰峰序序成分成分tR13,4-核黄素二磷酸核黄素二磷酸酯酯0.223,5-核黄素二磷酸核黄素二磷酸酯酯0.334,5-核黄素二磷酸核黄素二磷酸酯酯0.543-核黄素磷酸钠核黄素磷酸钠0.754-核黄素磷酸钠核黄素磷酸钠0.96核黄素磷酸钠核黄素磷酸钠17核黄素核黄素2照高效液相色谱法附录照高效液相色谱法附录V DV D测定测定 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇以甲醇0.054mol/L0.054mol/L磷酸二氢钾溶液磷酸二氢钾溶液15:8515:85为流动相，为流动相