化学药品药学研究的技术要求及常见问题分析和申报资料的编写(共98页).ppt

1、国家食品药品监督局药品审评中心 原副主任、研究员 孔英梅 化学药品药学研究的技术要求及化学药品药学研究的技术要求及常见问题分析和申报资料的编写常见问题分析和申报资料的编写 注册分类：注册分类：幻灯片1 1 注册分类及申报资料工程要求 资料分类资料分类资料资料项目项目注册分类及资料项目注册分类及资料项目 1 12 23 34 45 56 6综述资料综述资料+ + + + + + + + + + + + 药药学学研研究究资资料料7 7+ + + + + + +8 8+ +* *5 5+ + +* *5 5* *5 59 9+ + + + +- -+ +1010+ + + + + + +119119

2、+ + + + + + + 1212+ + + + + + + 1515+ + + + + + +药理毒理药理毒理研究资料研究资料16-2716-27临床研究临床研究资资 料料28322832+ + + + + +幻灯片1.11.1 * *5 5的要求的要求 国产原料药：国产原料药： 1 1、原料药生产企业的、原料药生产企业的? ?营业执照营业执照? ?； 2 2、? ?药品生产许可证药品生产许可证? ?； 3 3、? ?药品生产质量管理标准药品生产质量管理标准? ?认证证书；认证证书； 4 4、销售发票；、销售发票； 5 5、检验报告书；、检验报告书； 6 6、药品标准等。、药品标准等。进口

3、原料药：进口原料药： 1 1、? ?进口药品注册证进口药品注册证? ?或者或者? ?医药产品注医药产品注册证册证? ?； 2 2、口岸药品检验所检验报告书；、口岸药品检验所检验报告书； 3 3、药品标准等。、药品标准等。 幻灯片1.21.2 No.8 No.8 原料药生产工艺的研究资料及文献资料；原料药生产工艺的研究资料及文献资料； 制剂处方及工艺的研究资料及文献资料制剂处方及工艺的研究资料及文献资料; ; No.9 No.9 确证化学结构或者组份的试验资料及文确证化学结构或者组份的试验资料及文 献资料；献资料； No.10 No.10 质量研究工作的试验资料及文献资料；质量研究工作的试验资料

4、及文献资料； No.14 No.14 药物稳定性研究的试验资料及文献资料。药物稳定性研究的试验资料及文献资料。幻灯片2 No.8 No.8 原料药生产工艺原料药生产工艺 1 1、工艺路线有依据；、工艺路线有依据； 2 2、操作步骤要具体；、操作步骤要具体； 3 3、注意对中试工艺的研究。、注意对中试工艺的研究。幻灯片3 3 工艺路线有依据工艺路线有依据1 1、创制的：说明设计的依据和原理；、创制的：说明设计的依据和原理；2 2、仿制的：提供几种不同的文献路、仿制的：提供几种不同的文献路线；线； 分析比较各路线的优缺分析比较各路线的优缺点；点； 说明不采用路线的原因；说明不采用路线的原因； 详述

5、采用路线的理由。详述采用路线的理由。注意：有无改进，如有改进，详述注意：有无改进，如有改进，详述如何改进，改进依据。如何改进，改进依据。幻灯片3.13.1 操作步骤要具体操作步骤要具体 1 1、合成流程图；、合成流程图； 2 2、每步操作的文字说明参数范围、收、每步操作的文字说明参数范围、收率；率； 3 3、详述末步反响及原料药的别离纯化过、详述末步反响及原料药的别离纯化过程；程； 4 4、提供实际操作的一个实例。、提供实际操作的一个实例。幻灯片3.23.2 每一步操作的文字说明每一步操作的文字说明1 1、反响所用典型设备；、反响所用典型设备；2 2、反响物起始原料、中间体；、反响物起始原料、

6、中间体；3 3、采用的溶剂、催化剂或试剂名称及其数量；、采用的溶剂、催化剂或试剂名称及其数量；4 4、反响条件：如：反响温度、时间、压力、反响条件：如：反响温度、时间、压力、PHPH等；等；5 5、各步反响终点的控制措施；、各步反响终点的控制措施；6 6、混合及别离过程；、混合及别离过程；7 7、起始原料及中间体可能纯化过程；、起始原料及中间体可能纯化过程；8 8、收率范围粗品、收率范围粗品/ /纯品，纯品重量和百分纯品，纯品重量和百分比比幻灯片 No.8 No.8 制剂的处方和工艺制剂的处方和工艺1 1、完整的处方及依据；、完整的处方及依据； 临床需要临床需要 原料药理化特性原料药理化特性2

7、 2、详细的处方筛选过程、详细的处方筛选过程3 3、工艺流程图、工艺流程图4 4、辅料的来源及质量标准、辅料的来源及质量标准5 5、合理详细制备工艺，尤其是中试生产、合理详细制备工艺，尤其是中试生产 规模工艺。规模工艺。幻灯片4 制剂处方依据制剂处方依据1 1、临床需要、临床需要 急症用药急症用药: :硝酸甘油口含片硝酸甘油口含片 长期用药长期用药: :糖尿病患者服用控释片糖尿病患者服用控释片 老年用药老年用药 儿童用药儿童用药2 2、原料药本身的理化特点，稳定性情况。、原料药本身的理化特点，稳定性情况。 幻灯片4.14.1 详细的处方筛选详细的处方筛选1 1、主药与辅料的相互作用研究；、主药

8、与辅料的相互作用研究；2 2、包装材料对主药和辅料的影响；、包装材料对主药和辅料的影响；3 3、筛选方法的建立、筛选方法的建立 优选法优选法 拉丁方设计法拉丁方设计法 平行比较法平行比较法4 4、选择辅料的作用，选定辅料的依据，、选择辅料的作用，选定辅料的依据，数量确定。数量确定。不同辅料不同辅料 同种作用的辅料同种作用的辅料5 5、评价指标，考察工程，据剂型特点而、评价指标，考察工程，据剂型特点而确定。确定。 根本性能评价根本性能评价 稳定性评价稳定性评价( (影响因素试验影响因素试验) )幻灯片4.24.2 制剂辅料的要求药监注函568号文1、国家标准中国药典、部颁2、进口辅料 附进口许可

9、证、质量标准及口岸检验报告3、习用辅料,提供依据并制订相应的质量标准4、特殊需要、用量较小辅料：指国外药典上收载， 国外制剂上使用过的辅料，提供依据，质量标准 和检验结果。5、食品添加剂：提供依据，质量标准。6、国内外未使用过辅料，按新辅料与制剂同时申报。幻灯片 制剂中试生产规模1、基于小试制剂处方和制备工艺 仪器设备和操作流程2、放大试验，尽量与大生产接近， 至少以10000为计。3、连续三批以上产品按全检质量评定。4、自检和省级药检所复核后可用于临床研究。 幻灯片4.34.3 在在No.8 No.8 原料药申报资料中存在的问题原料药申报资料中存在的问题 1 1、缺少中间体的质控方法及指标，

10、亦、缺少中间体的质控方法及指标，亦无文无文 献参考数据，尤其是分子结构中，献参考数据，尤其是分子结构中，有多个有多个 手性碳的立体异构体。手性碳的立体异构体。 2 2、关键外购中间体无可靠质量标、关键外购中间体无可靠质量标准。准。 3 3、无反响终点控制的方法。、无反响终点控制的方法。 4 4、三废处理简单。、三废处理简单。 实例分析存在的问题。实例分析存在的问题。幻灯片5 5 在在No.8 No.8 制剂申报资料中存在问题制剂申报资料中存在问题 1 1、辅料选择中未掌握主药和辅料的相互作、辅料选择中未掌握主药和辅料的相互作用。用。2 2、设计处方中未掌握主药和辅料的理化性、设计处方中未掌握主

11、药和辅料的理化性质。质。3 3、缺少所研制剂型特点评价。、缺少所研制剂型特点评价。4 4、制剂工艺不合理。、制剂工艺不合理。5 5、缺少中试放大试验考察。、缺少中试放大试验考察。 实例分析存在问题实例分析存在问题幻灯片6 6申报资料申报资料8 原科药生产工艺的研究资料及文献资料；原科药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料制剂处方及工艺的研究资料及文献资料编写编写 原料药：原料药： 1 1、制备路线及详细依据、制备路线及详细依据 主要文献提供的几种路线主要文献提供的几种路线 各路线的利弊比较各路线的利弊比较 采用路线的采用路线的* *立立插入 1 原料药：原料药： 2

12、 2详细化学反响式及反响条件和详细化学反响式及反响条件和 工艺流程图工艺流程图 3 3详细操作步骤详细操作步骤 4 4详细精制方法及其方法依据详细精制方法及其方法依据 附：附： 化学原料的规格标准化学原料的规格标准 动植物原料的来源、学名、药用或动植物原料的来源、学名、药用或 提取部位提取部位 杭生素的菌种、培养基及其文献杭生素的菌种、培养基及其文献插入 1续1 制剂：制剂： 1 1完整处方完整处方10001000计计 2 2处方依据包括详细筛选过程处方依据包括详细筛选过程 3 3详细制备工艺详细制备工艺 4 4各辅料在处方中的作用各辅料在处方中的作用 5 5原料药来源及质量标准原料药来源及质

13、量标准 文献资料文献资料 试验负责者试验负责者 参加者参加者 试验日期试验日期 原始资料原始资料 保存处保存处 联系人联系人 网址网址 试验单位盖章试验单位盖章 插入 1续2 No.9 No.9 确证化学结构或组份确证化学结构或组份1 1、测试样品的要求：纯度、测试样品的要求：纯度99%99%按申报生按申报生产产 工 艺 所 制工 艺 所 制订订2 2、对照品的要求：合法的来源证明、批号、对照品的要求：合法的来源证明、批号、纯纯 度包括提取、精制方法度包括提取、精制方法3 3、测试的方法：元素分析，、测试的方法：元素分析，IRIR、UVUV、NMRNMR、MSMS、 单晶单晶X-X-射线衍射，

14、热分析射线衍射，热分析差差 热、热重热、热重4 4、选择结构确证方法：据样品特点，区别对、选择结构确证方法：据样品特点，区别对待待5 5、解析要全面，分析须正确。、解析要全面，分析须正确。幻灯片7 7 元素分析要求元素分析要求1 1、详细说明使用仪器、测试方法及条件、详细说明使用仪器、测试方法及条件 尤其测试样品的预处理方法条件尤其测试样品的预处理方法条件2 2、除氧外，其余各元素均应测定、除氧外，其余各元素均应测定 除除C C、H H、N N外，其他元素测定采用的方外，其他元素测定采用的方法和法和 条件条件3 3、同一样品测定两次，实验数据同时列出，、同一样品测定两次，实验数据同时列出， 不

15、可取平均值。不可取平均值。4 4、列出计算理论值所依据的分子式、列出计算理论值所依据的分子式 包括结晶水或结晶溶剂包括结晶水或结晶溶剂5 5、不含结晶水样品可用高分辨质谱代替元、不含结晶水样品可用高分辨质谱代替元素素 分析。分析。幻灯片7.17.1 红外吸收光谱红外吸收光谱IRIR分析要求分析要求1 1、对仪器的波数和分辨率进行校正附、对仪器的波数和分辨率进行校正附校正图校正图2 2、供试品制备：溴化钾压片法氯化钾、供试品制备：溴化钾压片法氯化钾压片法压片法 糊法防止晶型发生变化糊法防止晶型发生变化3 3、制图要求：基线控制在、制图要求：基线控制在90%90%透光率以透光率以上，最强吸上，最强

16、吸 收峰在收峰在10%10%透光率以下，不得截止。透光率以下，不得截止。4 4、解析：、解析： 归属，每一官能团的特征谱及相归属，每一官能团的特征谱及相关谱带。关谱带。 有几何构型和立体构象信息尽量有几何构型和立体构象信息尽量解析。解析。 注意合成过程中特定基团的变化注意合成过程中特定基团的变化如酯化、如酯化、 成盐等说明相对应的特征谱带成盐等说明相对应的特征谱带的改变。的改变。 幻灯片7.27.2 紫外紫外可见吸收光谱可见吸收光谱UV-VISUV-VIS分析要求分析要求 1 1、按中国药典规定进行波长校正，并报告、按中国药典规定进行波长校正，并报告 测定数据。测定数据。 2 2、供试品制备：

17、、供试品制备： 尽量采用易溶中性溶剂；尽量采用易溶中性溶剂； 发色团上存在酸性或碱性基因，化合发色团上存在酸性或碱性基因，化合 物可增加物可增加0.1N HCL0.1N HCL、0.1N NaOH0.1N NaOH的水溶的水溶 液以观察吸收带移动情况。液以观察吸收带移动情况。幻灯片7.37.33 3、制图要求：、制图要求： 录制紫外可见区的全部吸收峰，不得遗录制紫外可见区的全部吸收峰，不得遗 漏，不得截止，最强吸收度不得高于漏，不得截止，最强吸收度不得高于1.01.0。 必要时可分段以不同浓度试样溶液录制必要时可分段以不同浓度试样溶液录制 图谱。图谱。 4 4、精确计算摩尔吸收系数。、精确计算

18、摩尔吸收系数。5 5、对主要吸收谱带进行归属，如、对主要吸收谱带进行归属，如K K带，带，R R带，带，E E 带，带，B B带等。带等。 紫外紫外可见吸收光谱可见吸收光谱UV-VISUV-VIS分析要求分析要求幻灯片7.3(7.3(续续) ) 核磁共振谱核磁共振谱NMRNMR分析要求分析要求 1 1、仪器要求：、仪器要求：200MH2200MH2以上高分辨率以上高分辨率NMRNMR仪；仪； 2 2、仪器型号：规格、溶剂、内标等测试条件、仪器型号：规格、溶剂、内标等测试条件 清楚并说明。清楚并说明。 3 3、除、除谱和谱和13C13C谱外，如分子中含谱外，如分子中含F F、P P等应提等应提

19、供相应的供相应的19F19F、31P31P谱，如分子中含活泼氢，谱，如分子中含活泼氢， 应提供氘交换的应提供氘交换的谱。谱。 幻灯片7.47.44 4、对复杂化合物、对复杂化合物、13C13C谱不能对谱不能对H H、C C原子明确归属原子明确归属 时，须进行时，须进行谱中各种去偶谱，谱中各种去偶谱，H-HCOSYH-HCOSY相关谱，相关谱， DeptDept谱谱H-C cosyH-C cosy谱，以达合理明确对全部谱，以达合理明确对全部H H、C C原原 子的解析归属。子的解析归属。5 5、解析中所得数据应按规定列表，对多重性明确的、解析中所得数据应按规定列表，对多重性明确的 质子，应计算并

20、列出相应偶合常数，如有文献数质子，应计算并列出相应偶合常数，如有文献数 据一并比较。据一并比较。6 6、结构式中每一个、结构式中每一个C C、H H均应标明序号。均应标明序号。 核磁共振谱核磁共振谱NMRNMR分析要求分析要求幻灯片7.4(7.4(续续) ) 质谱质谱MSMS分析要求分析要求 1 1、尽量获得分子离子峰，当、尽量获得分子离子峰，当EIEI法未出现分法未出现分子离子峰子离子峰 时，可试用其他电离流，如时，可试用其他电离流，如CICI、FABFAB、FDFD、ESIESI、 LDLD等。等。 2 2、所获数据按规定列表，并对重要的碎片、所获数据按规定列表，并对重要的碎片离子峰的离子

21、峰的 产生进行解释，提供离子裂解图。产生进行解释，提供离子裂解图。 3 3、对高熔点化合物必要时可采用衍生物化、对高熔点化合物必要时可采用衍生物化以增加挥以增加挥 发性，盐类化合物难获得分子离子峰，发性，盐类化合物难获得分子离子峰，可对相应可对相应 的有机酸，游离碱进行质谱。的有机酸，游离碱进行质谱。 4 4、高分辨质谱可提供确证化合物分子式有、高分辨质谱可提供确证化合物分子式有力的依据。力的依据。幻灯片7.57.5 单晶单晶X-X-射线衍射射线衍射SXRDSXRD1 1、测试仪器：单晶、测试仪器：单晶X X射线四园衍射仪射线四园衍射仪国际通用国际通用 单晶单晶X X射线面探仪国际射线面探仪国

22、际通用通用2 2、测定波长：、测定波长：CuKa CuKa 绝对构型测定必绝对构型测定必用用 MoKaMoKa3 3、衍射的、衍射的Q Q角范围：不低于角范围：不低于5757CuKaCuKa 2424MoKaMoKa 幻灯片7.67.64 4、解析要求、解析要求 晶体学参数晶体学参数 结构测定，软件名、方法，可靠性因子结构测定，软件名、方法，可靠性因子 结构数据结构数据 结构图：分子相对构型图结构图：分子相对构型图 手性化合物的绝对构型图手性化合物的绝对构型图 分子立体结构投影图分子立体结构投影图 体视图体视图 晶胞内分子排列图晶胞内分子排列图 溶剂分子结晶水，溶剂分布图溶剂分子结晶水，溶剂分

23、布图单晶单晶X-X-射线衍射射线衍射SXRDSXRD幻灯片7.6(7.6(续续) ) 差热分析差热分析DSCDSC 1 1、仪器型号、仪器型号 参数设定值升温速度，样品参数设定值升温速度，样品重量，重量， 扫描温度范围扫描温度范围 2 2、提供完整的差热分析曲线图：、提供完整的差热分析曲线图： 纵坐标为热流率纵坐标为热流率dp/dtdp/dt 横坐标为温度横坐标为温度 气体，一般为氮气气体，一般为氮气 流速，流速，40ml/min40ml/min 3 3、多晶型样品必须进行差热分析，对固态样、多晶型样品必须进行差热分析，对固态样品做差品做差 热分析以确证其熔点，结晶水，结晶溶剂热分析以确证其熔

24、点，结晶水，结晶溶剂等。等。 幻灯片7.77.7 热重分析热重分析TGTG1 1、仪器型号，参数设定值升温速度，样、仪器型号，参数设定值升温速度，样品重量，品重量， 温度范围温度范围2 2、固体样品应作热重分析，以确证是否含、固体样品应作热重分析，以确证是否含结晶水，结晶水， 吸附水和结晶溶剂等。吸附水和结晶溶剂等。3 3、供试品与对照品应在同一仪器和相同条、供试品与对照品应在同一仪器和相同条件下测定。件下测定。4 4、提供完整热分析曲线图、提供完整热分析曲线图 纵坐标为重量纵坐标为重量mgmg或重量百分数或重量百分数 横坐标为温度横坐标为温度0C0C 气体，一般为氮气气体，一般为氮气 流速：

25、流速：40ml/min40ml/min5 5、在提供完整的热失重图谱中，说明吸附、在提供完整的热失重图谱中，说明吸附水，结晶水，结晶 水，结晶溶剂分子所需的数据如热重水，结晶溶剂分子所需的数据如热重起始温度，起始温度， 终止温度和热失重量等终止温度和热失重量等幻灯片7.87.8 结构确证综合解析结构确证综合解析 综合利用解析元素分析、波谱数据和其综合利用解析元素分析、波谱数据和其它理化它理化分析数据，确证化合物的结构及构型。分析数据，确证化合物的结构及构型。 各种波谱和理化分析各自特点解决分各种波谱和理化分析各自特点解决分子结构子结构 和构型中某一个或某一局部问题。和构型中某一个或某一局部问题

26、。 各种方法的总和和综合解决有关分子各种方法的总和和综合解决有关分子结构和结构和 构型的全部问题。构型的全部问题。 清楚确证分子结构和构型不存在清楚确证分子结构和构型不存在任何的疑任何的疑 问。问。幻灯片7.97.9 在在No.9 No.9 结构确证申报资料中存在问题结构确证申报资料中存在问题 确证用样品无来源，无纯度。确证用样品无来源，无纯度。 测试条件差，仪器分辨率低，复杂分子测试条件差，仪器分辨率低，复杂分子中中C C、H H 归属不全，与分子结构吻合不上。归属不全，与分子结构吻合不上。 测试结果无对照品对照，亦无文献依据测试结果无对照品对照，亦无文献依据, ,自圆其自圆其 说，亦无说清

27、楚。说，亦无说清楚。 结构确证图谱上出现异常现象，缺乏分结构确证图谱上出现异常现象，缺乏分析。析。 无专业人员合理综合解析，甚至错误解无专业人员合理综合解析，甚至错误解析。析。 对存在多晶型，立体异构体化合物无深对存在多晶型，立体异构体化合物无深入细致入细致 研究。研究。实例分析存在的问题实例分析存在的问题幻灯片8 8插入 2申报资料申报资料9 9 确认化学结构或者组分的试验资料及确认化学结构或者组分的试验资料及文献资料编写文献资料编写 一、单体：一、单体： 一化学结构式、分子式、分一化学结构式、分子式、分子量子量 供确证化学结构用样品的供确证化学结构用样品的来源、纯度来源、纯度 及其检查纯度

28、的方法附及其检查纯度的方法附图图 供确证化学结构用对照品供确证化学结构用对照品的来源、纯的来源、纯 度及其检查纯度的方法度及其检查纯度的方法附图附图 二确证化学结构的方法二确证化学结构的方法 1 1理化常数理化常数 2 2元素分析元素分析 测试方法测试方法 测试元素齐全性测试元素齐全性 测定数据列表并与对照品和理测定数据列表并与对照品和理 论值进行比较论值进行比较 分析和结论分析和结论 测试单位原始报告书的复印件测试单位原始报告书的复印件 一、单体：一、单体：插入 2续1 3 3红外吸收光谱红外吸收光谱 仪器型号及测试条件仪器型号及测试条件 仪器校正和检定参考中国药典仪器校正和检定参考中国药典

29、 20002000年版二部附录年版二部附录 样品制备方法参考药典会编样品制备方法参考药典会编 的的“药品红外光谱集药品红外光谱集 本品与对照品比较的清晰的原图复印件本品与对照品比较的清晰的原图复印件 测定数据列表测定数据列表吸收峰（cm-1）振动类型基团吸收峰强度备注 解析解析插入 2续2 一、单体：一、单体：二确证化学结构的方法二确证化学结构的方法插入 2续3 一、单体：一、单体：二确证化学结构的方法二确证化学结构的方法 4 4紫外紫外可见吸收光谱可见吸收光谱 仪器型号及测试条件仪器型号及测试条件 仪器校正和检定参考中国药典仪器校正和检定参考中国药典 20002000年版二部附录年版二部附录

30、 样品溶液的制备样品溶液的制备 a a中性溶液中性溶液 b b酸性溶液酸性溶液 c c碱性溶液碱性溶液 一、单体：一、单体：二确证化学结构的方法二确证化学结构的方法插入 2续44 4紫外可见吸收光谱紫外可见吸收光谱 本品与对照品或文献图谱比较的本品与对照品或文献图谱比较的 清晰的原图复印件清晰的原图复印件 摩尔吸收系数摩尔吸收系数 测定数据列表测定数据列表化合物Maxi mumMinimum吸收带归宿备注 max min 解析解析 5 5核磁共振谱核磁共振谱 HNMR HNMR H-H- H-cosyH-cosy 仪器型号仪器型号 测定条件包括测试溶剂测定条件包括测试溶剂 活泼氢氘取代测试活泼

31、氢氘取代测试 本品与对照品或文献图谱比较的清晰的本品与对照品或文献图谱比较的清晰的 原图复印件原图复印件 测定数据列表测定数据列表质子序号化学位移（ppm）峰形质子数相应质子归属偶合常数备注本品文献 解析从低场到高场解析从低场到高场 一、单体：一、单体：插入 2续5二确证化学结构的方法二确证化学结构的方法 5. 5.核磁共振谱核磁共振谱 13CNMR DEPT. 13C-13CNMR DEPT. 13C- H-cosy colocH-cosy coloc 仪器型号仪器型号 测定条件包括溶剂、内标测定条件包括溶剂、内标 本品与对照品或文献图谱比较的本品与对照品或文献图谱比较的 清晰的原图复印件清

32、晰的原图复印件 测定数据列表测定数据列表碳序号化学位移（ppm）碳原子数DEPT谱（碳类型）归属备注 解析解析 一、单体：一、单体：插入 2续6二确证化学结构的方法二确证化学结构的方法 6 6质谱质谱MSMS 仪器型号仪器型号 测定条件测定条件 裂解途径裂解途径 本品与对照品或文献图谱的比较本品与对照品或文献图谱的比较的的 清晰的原图复印件清晰的原图复印件 测定数据列表测定数据列表质荷比（m/2）相对丰度（%）备注 分子离子峰 M+1解析解析 一、单体：一、单体：二确证化学结构的方法二确证化学结构的方法插入 2续7 一、单体：一、单体：二确证化学结构的方法二确证化学结构的方法插入 2续8 7

33、7单品单品X-X-射线衍射射线衍射 粉末粉末X-X-射线衍射射线衍射 测试仪器测试仪器 测试条件测试条件 测试数据列表测试数据列表 解析解析 8 8差向分析差向分析 9 9热重分析热重分析 1010其它其它三文献资料三文献资料四综合解析：通过四谱及有关的试验，综四综合解析：通过四谱及有关的试验，综 合分析这些结果的提供的信合分析这些结果的提供的信 息，确定被测样品的结构。息，确定被测样品的结构。 二、组份二、组份 一少组份一少组份 1 1有效组份别离、提纯、确有效组份别离、提纯、确证证 结构参照单体结构参照单体 2 2有效组份之间的比例有效组份之间的比例 二多组份二多组份 1 1组份中主要药效

34、成份别离、组份中主要药效成份别离、 提纯、结构确实认参照提纯、结构确实认参照单体单体 2 2其它组份化学类型确实定其它组份化学类型确实定 3 3影响毒性主要组份确实定影响毒性主要组份确实定 三有效部位三有效部位 1 1主要化学类型主要化学类型 2 2其它化学类型组份比例确其它化学类型组份比例确实定实定 四文献资料四文献资料 插入 2续9 三、试验负责者、参加者三、试验负责者、参加者 试验日期试验日期 原始资料保存处原始资料保存处 联系人联系人 网址网址 试验单位盖章试验单位盖章插入 2续10No10No10和和No11No11质量研究工作和质量标准建立质量研究工作和质量标准建立 按现行版中国药

35、典质量标准格式标准进行按现行版中国药典质量标准格式标准进行 主要研究工程：主要研究工程： 性状性状 鉴别鉴别 检查检查 含量测定含量测定幻灯片9 9原料药质量标准工程原料药质量标准工程 1 1、药品名、药品名 8 8、含量测定、含量测定 2 2、有机药物结构式、有机药物结构式 9 9、类别、类别 3 3、分子式分子量、分子式分子量 1010、剂量、剂量 4 4、来源、来源 1111、本卷须、本卷须知知 5 5、性状、性状 1212、贮存、贮存 6 6、鉴别、鉴别 1313、制剂、制剂 7 7、检查、检查 1414、检验用、检验用对照品对照品幻灯片9.19.1 制剂质量标准制剂质量标准 工程工程

36、 1 1、药品名加酸、碱或盐制剂据含量浓、药品名加酸、碱或盐制剂据含量浓度测定度测定 或规格项的表示而定或规格项的表示而定 2 2、来源与含量限度、来源与含量限度 3 3、处方、处方 以以10001000计计 4 4、制法、制法 5 5、性状、性状 6 6、鉴别、鉴别 7 7、检查、检查 8 8、含量测定、含量测定 9 9、类别、类别 1010、规格、规格 1111、贮存、贮存 1212、检验用对照品、检验用对照品幻灯片9.29.2 性状：药物特性和质量的表征性状：药物特性和质量的表征 1 1、外观：色泽、嗅、味、结晶形状，一般稳定性情况、外观：色泽、嗅、味、结晶形状，一般稳定性情况 2 2、

37、溶解度：采用药典凡例中分等级方式、溶解度：采用药典凡例中分等级方式, ,溶剂可采用溶剂可采用 极性不同与工艺相关的极性不同与工艺相关的( (尤其精制溶剂尤其精制溶剂).). 3 3、物理常数：熔、物理常数：熔 点：范围点：范围3-4 3-4 ，熔矩，熔矩22 比旋度：光学活性化合物的固有特性及比旋度：光学活性化合物的固有特性及 纯度。注意：温度、浓度对测纯度。注意：温度、浓度对测 定影响。定影响。 药典规定：药典规定：20200 0C C，589um589um 吸收系数：吸收系数： 其其 它：液体药物它：液体药物: :凝点、沸程、相对凝点、沸程、相对 密度、折光率、粘度等密度、折光率、粘度等.

38、 . 脂肪或脂肪油等：碘值、酸值、脂肪或脂肪油等：碘值、酸值、 皂化值、羟值等皂化值、羟值等 幻灯片9.39.3 鉴别：药物的真伪定性鉴别：药物的真伪定性 1 1、化学方法、化学方法: : 选择功能团的专属的化学反选择功能团的专属的化学反响。响。 如如: :显色反响，沉淀反响，盐显色反响，沉淀反响，盐类的离子反类的离子反 应。或制备衍生物，采用衍应。或制备衍生物，采用衍生物的特征。生物的特征。 2 2、色、色 谱谱 法：法：GCGC和和HPLCHPLC法法TRTR值如：氧值如：氧氟沙星与左氟沙星与左 氧氟沙星氧氟沙星;TLC;TLCRfRf值或颜色值或颜色如：大环如：大环 丙酯类丙酯类1111

39、种抗生素的别离。种抗生素的别离。 幻灯片9.49.4 鉴别：药物的真伪定性鉴别：药物的真伪定性3 3、光谱法：、光谱法：IRIR首选首选“药品红外光谱集标准药品红外光谱集标准 原料药对照品标准图。原料药对照品标准图。 UVUV法：假设专属性较差时，可采用二个特定法：假设专属性较差时，可采用二个特定波波 长的吸收比值提高专属性长的吸收比值提高专属性 如：如：Vb2Vb2在在267267、375375、444nm444nm有吸收有吸收 幻灯片9.4续 原料药质标中检查项原料药质标中检查项基于有效性、平安性、纯度三方面设置基于有效性、平安性、纯度三方面设置 1 1、无机杂质：卤化物、无机盐、重金属、

40、无机杂质：卤化物、无机盐、重金属、砷盐，砷盐， 炽灼残渣药典规定方法炽灼残渣药典规定方法/ /限度限度 2 2、有机杂质有关物质：起始原料、有机杂质有关物质：起始原料、中间体、降中间体、降 解物、异构体、聚合物，副反响产物解物、异构体、聚合物，副反响产物等通常采等通常采 用色谱法进行半定量或定量用色谱法进行半定量或定量 3 3、残留溶剂：按、残留溶剂：按1CH1CH分类规定分类规定 4 4、异构体：立体异构体，光学异构体、异构体：立体异构体，光学异构体 5 5、无效晶型：多晶型物质可用溶点，红、无效晶型：多晶型物质可用溶点，红外吸收光外吸收光 谱，谱，X-X-射线粉末衍射，热分析等方法射线粉末

41、衍射，热分析等方法控制。控制。 6 6、粒度：难溶性固体制剂和混悬剂。、粒度：难溶性固体制剂和混悬剂。幻灯片9.59.5 原料药质标中检查项原料药质标中检查项 7 7、溶液的颜色、澄清度，溶液的、溶液的颜色、澄清度，溶液的PHPH值原料药固有值原料药固有 性质性质 8 8、枯燥失重与水分：注意含结晶水的药品水份应有、枯燥失重与水分：注意含结晶水的药品水份应有 上下限，遇热易变色或分解，药品采用卡尔一费上下限，遇热易变色或分解，药品采用卡尔一费 休氏水分测定法或减压枯燥法。休氏水分测定法或减压枯燥法。 9 9、据研究品种情况，以及工艺和贮藏过程发生变化，、据研究品种情况，以及工艺和贮藏过程发生变

42、化， 有针对性地设置检查工程，如：含氟化合物中检有针对性地设置检查工程，如：含氟化合物中检 查含氟量，聚合物中检查平均分子量，甲丙氨脂查含氟量，聚合物中检查平均分子量，甲丙氨脂 中检查氰化物，维生素中检查氰化物，维生素E E中检查生育酚，盐酸去氧中检查生育酚，盐酸去氧 肾上腺素中检查酮体等等。肾上腺素中检查酮体等等。 1010、抗生素类或供注射用原料药，检查异常毒性，热、抗生素类或供注射用原料药，检查异常毒性，热 源降压物质，无菌等等。源降压物质，无菌等等。幻灯片9.5续制剂质标中的检查项制剂质标中的检查项 1 1、含量均匀度、含量均匀度 口服固体制剂规格量小口服固体制剂规格量小于于10mg1

43、0mg， 主药含量主药含量5%5%以下，平以下，平安范围小的：安范围小的： 2 2、溶出度崩解度、释放度、溶出度崩解度、释放度 3 3、有关物质、有关物质 4 4、PHPH值值 5 5、不溶性微粒、不溶性微粒100ml100ml以上注射液以上注射液 6 6、异常毒性、过敏试验、降压物质、热、异常毒性、过敏试验、降压物质、热源或细菌内源或细菌内 毒素等均按中国药典附录规定毒素等均按中国药典附录规定 7 7、微生物限度检查、微生物限度检查 8 8、有机溶剂残留量制剂工艺中采用有、有机溶剂残留量制剂工艺中采用有毒溶剂应检毒溶剂应检 查查 幻灯片 检查项中主要关键问题之一检查项中主要关键问题之一 有关

44、物质检查包括异构体检查有关物质检查包括异构体检查1 1、通常采用、通常采用HPLCHPLC法，药典要求系统适用性试验法，药典要求系统适用性试验2 2、检查方法注意：专属性、灵敏度、检查方法注意：专属性、灵敏度 专属性研究：专属性研究：设法获得杂质作对照，可在原设法获得杂质作对照，可在原 料药中参加适量，证明能达别料药中参加适量，证明能达别离。离。 如如:BP:BP美洛昔康美洛昔康 不能获得杂质或未知杂质，那不能获得杂质或未知杂质，那么可么可 用含杂质的样品未精制或粗用含杂质的样品未精制或粗品品 进行试验，证明能达别离。进行试验，证明能达别离。 原料药经光照、高温、高湿等原料药经光照、高温、高湿

45、等影响影响 或经酸碱加热、分解、氧化后或经酸碱加热、分解、氧化后的样的样 品进行试验，证明能达别离。品进行试验，证明能达别离。幻灯片 检查项中主要关键问题之一检查项中主要关键问题之一 有关物质检查包括异构体检查有关物质检查包括异构体检查检测限灵敏度测定：一般为相当峰高三倍于基检测限灵敏度测定：一般为相当峰高三倍于基 线噪音时注入的供试品量线噪音时注入的供试品量杂杂 质质 测测 定定 方方 法法: : 杂质对照品法外标法杂质对照品法外标法 加校正因子自身对照法加校正因子自身对照法 不加校正因子自身对照不加校正因子自身对照法法 归一化法归一化法幻灯片续有关物质检查方法学研究有关物质检查方法学研究

46、专属性研究中存在问题：专属性研究中存在问题： 1 1、破坏条件太剧烈，主药峰太低，提、破坏条件太剧烈，主药峰太低，提供的色谱图供的色谱图 主峰与降解物或降解物间别离不好，甚至主峰与降解物或降解物间别离不好，甚至主峰消失，主峰消失， 失去破坏性试验意义。失去破坏性试验意义。 一般样品含量控制在一般样品含量控制在80%90%80%90%范围范围归一化法归一化法 主成份含量占绝大局部，已产生一定主成份含量占绝大局部，已产生一定量的降解产量的降解产 物与样品长期放置的降解情况较接近，此物与样品长期放置的降解情况较接近，此情况下，分情况下，分 离度专属性要求更具有实际意义，因离度专属性要求更具有实际意义

47、，因此具体品种此具体品种 具体模索，初步试验了解样品对影响的因具体模索，初步试验了解样品对影响的因素，酸、素，酸、 碱、氧化等条件根本稳定情况后，进一步碱、氧化等条件根本稳定情况后，进一步调整破坏调整破坏 试验条件，以充分反映出样品的别离的结试验条件，以充分反映出样品的别离的结果。果。幻灯片 2 2、遗漏了药品敏感条件下的破坏试验、遗漏了药品敏感条件下的破坏试验, ,如：如： 影响因素中发现样品易光解，但专属性影响因素中发现样品易光解，但专属性 研究中，未进行必要进一步研究，检查研究中，未进行必要进一步研究，检查 方法的可行性就存在问题。方法的可行性就存在问题。 3 3、缺少制剂的辅料考核和未

48、排除辅料产生、缺少制剂的辅料考核和未排除辅料产生 的杂质干扰。的杂质干扰。 有关物质检查方法学研究有关物质检查方法学研究专属性研究中存在问题：专属性研究中存在问题：幻灯片9.5.2.1(9.5.2.1(续续) )有关物质方法学研究有关物质方法学研究 灵敏度测定中常见的问题：方灵敏度测定中常见的问题：方法定量限高于规定的限度法定量限高于规定的限度 如：某沙星类药物异构体检查中，最小检出限如：某沙星类药物异构体检查中，最小检出限 0.25%0.25%折算成定量限折算成定量限0.75%0.75%，而规定的异构，而规定的异构 体限度为体限度为0.5%0.5%。 又如：某头孢类药物，最小检出量又如：某头

49、孢类药物，最小检出量0.30.3g(g(按进按进 样量样量10mg/ml10mg/ml进样进样1ul)1ul)折算成最小检出限折算成最小检出限 为为3%3%，而在质标中限度要求为，而在质标中限度要求为0.5%0.5%。幻灯片检查项中关键问题之二：检查项中关键问题之二：残留溶剂检查残留溶剂检查 1 1、方法测定要求同有关物质定量要求，、方法测定要求同有关物质定量要求，GCGC、 外标法。外标法。 2 2、方法学研究注意专属性、灵敏度、准确、方法学研究注意专属性、灵敏度、准确 性、重现性、线性。性、重现性、线性。 幻灯片 3 3、据、据ICHICH指导原那么又基于国情：指导原那么又基于国情： 对于

50、苯、四氯化碳、对于苯、四氯化碳、1.21.2二氯乙烷、二氯乙烷、1.11.1二氯二氯 乙烯、乙烯、1.1.11.1.1三氯乙烷此三氯乙烷此5 5种一类溶剂应防止使用，种一类溶剂应防止使用， 假设在申报生产时仍无法防止，那么用可靠的测定假设在申报生产时仍无法防止，那么用可靠的测定方方 法订入质标中进行控制。法订入质标中进行控制。 对于氯仿，甲醇等对于氯仿，甲醇等2727种二类溶剂，临床研究期间种二类溶剂，临床研究期间 进行检测积累数据，报生产时将后三步反响中使进行检测积累数据，报生产时将后三步反响中使 用此类的溶剂订入质量标准进行控制。用此类的溶剂订入质量标准进行控制。 对于乙醇、丙酮、乙醚、乙

51、酸乙酯等三类溶剂在对于乙醇、丙酮、乙醚、乙酸乙酯等三类溶剂在 a.a.终产品的重结晶；终产品的重结晶； b.b.临床服用剂量大，长期服用；临床服用剂量大，长期服用； c.c.静脉注射剂在申报生产时酌情订入质量标准中。静脉注射剂在申报生产时酌情订入质量标准中。 检查项中关键问题之二：检查项中关键问题之二：残留溶剂检查残留溶剂检查 幻灯片9.5.3续检查项中关键问题之三：晶型检查检查项中关键问题之三：晶型检查目的：目的： 1 1、保证在制备和贮存过程中药物在剂型中物理化、保证在制备和贮存过程中药物在剂型中物理化 学性质的稳定性。学性质的稳定性。 2 2、提高药物的生物利用度，增强治疗效果。、提高药

52、物的生物利用度，增强治疗效果。 3 3、保证每批生产药物间等效性。、保证每批生产药物间等效性。 4 4、改善药物粉末的压片性能、改善药物粉末的压片性能 5 5、防止药物在制备或贮存过程中产生晶型转变而、防止药物在制备或贮存过程中产生晶型转变而 影响产品的质量。影响产品的质量。方法：方法：熔点、熔点、IRIR、粉未、粉未X-X-射线衍射、热分析、偏光显射线衍射、热分析、偏光显 微镜、电镜。微镜、电镜。幻灯片检查项中关键问题之三：晶型检查检查项中关键问题之三：晶型检查 1 1、已上市产品标准或文献明确某种晶型、仿制时、已上市产品标准或文献明确某种晶型、仿制时 晶型应保持一致，同时研究其控制方法，订

53、入晶型应保持一致，同时研究其控制方法，订入 质量标准中。质量标准中。 如如: : 那格列奈，对那格列奈，对晶型用粉末、晶型用粉末、X-X-射线射线 衍射时，进行控制。衍射时，进行控制。 吲哚美辛存在吲哚美辛存在、和和三种晶型，三种晶型， 其中其中和和两种晶型溶解度两种晶型溶解度/ /速率不速率不 同，而同，而晶型不稳定易转为晶型不稳定易转为和和晶晶 型，型，晶型毒性大于晶型毒性大于晶型，应选晶型，应选 晶型做药用。晶型做药用。 USPUSP采用粉末采用粉末X-X-射线衍射法控制该晶射线衍射法控制该晶 型，要求与标准图谱一致。中国药型，要求与标准图谱一致。中国药 典尚未规定典尚未规定 注意：注意

54、：幻灯片9.5.4续1 甲苯咪唑在甲苯咪唑在A A、B B、C C三种晶型中，三种晶型中，C C型为有效型，型为有效型， A A型为无效型，型为无效型，B B型尚未证明，不同晶型可相互转型尚未证明，不同晶型可相互转 化，化，IRIR、粉末、粉末、X-X-射线衍射图及热分析图均有明射线衍射图及热分析图均有明 显的差异，国内产品为显的差异，国内产品为C C晶型，但其中存在混晶，晶型，但其中存在混晶， 主要为主要为A A晶型。中国药典采用晶型。中国药典采用IRIR方法控制方法控制A A晶型不晶型不 得过得过10%10%，即用基线法求出，供试品中混晶，即用基线法求出，供试品中混晶A A型在型在 640

55、cm640cm-1-1波数处校正吸收度与波数处校正吸收度与C C晶型在晶型在662cm662cm-1-1波数波数 处校正吸收度的比值，不得大于含处校正吸收度的比值，不得大于含A A晶型为晶型为10%10%的的 对照品在相同条件下测定的比值。对照品在相同条件下测定的比值。检查项中关键问题之三：晶型检查检查项中关键问题之三：晶型检查 幻灯片9.5.4续2 2 2、无文献报导，假设为难溶性口服固体制、无文献报导，假设为难溶性口服固体制剂或混悬液剂或混悬液 等，应在工艺及质控上保证自制品晶型等，应在工艺及质控上保证自制品晶型一致性，一致性， 据临床研究结果，评价该晶型是否可行。据临床研究结果，评价该晶

56、型是否可行。 3 3、无效晶型的控制应注意仪器校正，测试、无效晶型的控制应注意仪器校正，测试品与对照品与对照 品测定条件的一致性，以减少误差。品测定条件的一致性，以减少误差。 4 4、均一液体制剂用原料药可不检查晶型。、均一液体制剂用原料药可不检查晶型。注意：注意：幻灯片9.5.4续3检查项中关键问题之三：晶型检查检查项中关键问题之三：晶型检查 检查项中关键问题之四：检查项中关键问题之四： 溶出度检查溶出度检查 溶出度试验是模拟口服固体制剂溶出度试验是模拟口服固体制剂在胃肠道崩解和溶出的体外试验。在胃肠道崩解和溶出的体外试验。 1 1、试验：转篮法、浆法、小杯、试验：转篮法、浆法、小杯法小规格

57、，一杯中置法小规格，一杯中置1 1片片 温度：温度：37370.50.5 转速：一般转速：一般100100或或50rpm50rpm mol/L mol/L 磷酸盐缓冲液磷酸盐缓冲液PHPH值值3-83-8为主，为主，尽可能不加或少加分散助溶剂或有机溶尽可能不加或少加分散助溶剂或有机溶剂如加应有详细的筛选资料，溶出剂如加应有详细的筛选资料，溶出/ /释释放介质的体积应符合漏槽条件。放介质的体积应符合漏槽条件。幻灯片 2 2、取同一批样品测定、取同一批样品测定6 6片的溶出片的溶出/ /释放释放曲线，以曲线，以 考察溶出考察溶出/ /释放的均一性。释放的均一性。 至少三批以上样品的溶出至少三批以上

58、样品的溶出/ /释放曲释放曲线，以考察线，以考察 批间溶出批间溶出/ /释放的重现性。释放的重现性。 如是仿制药，应与被仿制制剂进行如是仿制药，应与被仿制制剂进行溶出溶出/ /释放释放 均一性试验，并比较每个时间点的均一性试验，并比较每个时间点的溶出度数溶出度数 据和据和RSDRSD值，必要时应在不同值，必要时应在不同PHPH值值介质中比较。介质中比较。幻灯片检查项中关键问题之四：检查项中关键问题之四： 溶出度检查溶出度检查 3 3、溶出或释放限度规定，应根据溶出曲线，样品实测、溶出或释放限度规定，应根据溶出曲线，样品实测 结果，并结合稳定性考察结果，制订合理的限度，结果，并结合稳定性考察结果

59、，制订合理的限度， 中国药典规定如下：溶出度常释制剂一般中国药典规定如下：溶出度常释制剂一般4545 时溶出量应为标示量的时溶出量应为标示量的70%70%。 检查项中关键问题之四：检查项中关键问题之四： 溶出度检查溶出度检查幻灯片检查项中关键问题之四：检查项中关键问题之四： 溶出度检查溶出度检查幻灯片9.5.5.2(9.5.5.2(续续1)1)释放度释放度( (缓控释制剂缓控释制剂):):时间点和释放度范围的选择应能时间点和释放度范围的选择应能 反映制剂的释放速度和程度特征，反映制剂的释放速度和程度特征， 释药全过程的时间不应低于给药释药全过程的时间不应低于给药 的间隔时间，且累积释放率要求的

60、间隔时间，且累积释放率要求 到达到达90%90%以上，必要时可根据生物以上，必要时可根据生物 利用度研究中体内外相关性研究利用度研究中体内外相关性研究 结果在申报生产时做适当修改。结果在申报生产时做适当修改。 至少三个点，至少三个点，0.5-20.5-2小时不得过小时不得过 30%30%，考察有否突释，中间点，考察有否突释，中间点 约约50%50%，确定释药特性，最后，确定释药特性，最后 点大于点大于75%75%，考察释药是否完全。，考察释药是否完全。 肠溶制剂：胃酸中释放小于肠溶制剂：胃酸中释放小于10%10%，PHPH值值6.86.8磷酸缓磷酸缓 冲液或冲液或7.5-8.07.5-8.0磷