新冠小分子药物研究进展更新

1、CONTENTS目录目录11.与与COVID-19共存：共存：国国内疫内疫情情现状与现状与展望展望2.新冠小分新冠小分子药物子药物进进展更展更新：持新：持续续关注关注国产药国产药物物3.国外新冠国外新冠小分小分子药物分子药物分发及发及销售情销售情况况2全球全球疫疫情情下下降降趋趋势明势明显显：截至2022年4月10日，全球各洲新增新冠患者均处于下降阶段，亚洲和欧洲在最近的疫情反 弹中出现拐点后情况开始缓和。国内疫情防控形势严峻国内疫情防控形势严峻：近期国内疫情多点散发，本土确诊病例和无症状感染者增长迅速。Omicron变异毒株传染性 强、传播速度快，并且有一定比例的无症状感染者，给疫情防控带来

2、了新的难点，防控形势日趋严峻复杂。全全球球各各地地区区新新冠新冠新增增确确诊诊人人数数统统计计1. 与与COVID-19共存：国内疫情现状与展望共存：国内疫情现状与展望资料来源：Our world in data, Johns Hopkins University，截至2022年4月10日中中国国新新冠冠新新增增确诊确诊人人数数统计统计资料来源：Our world in data, Johns Hopkins University，截至2022年4月10日3“动态清零动态清零”？若采若采用用美美国国新冠新冠防防疫策疫策略略，预预计国计国内内每日每日确确诊诊病病例例超超63万：万：2021年11

3、月，中国疾控中心官方网站刊发了一篇周报题为与COVID-19共存：估计和展望，据其估算，如果我 国采取美国、英国、以色列、西班牙和法国等西方国家的新冠肺炎疫情防疫策略，我国每天新增感染人数很可能达 到数十万人，其中约1万例会出现严重症状。Omicron变异毒株的全球大流行会使感染人数大幅增加。参考国参考国家家的流的流行病行病学概况学概况根据参根据参考考国家国家的政的政策估计策估计中中国每国每日重日重症病例症病例和和新增新增病例病例的最少的最少人人数数1. 与与COVID-19共存：国内疫情现状与展望共存：国内疫情现状与展望On Coexistence with COVID-19: Estima

4、tions and Perspectives (China CDC weekly,2021,11)资料来源：On Coexistence with COVID-19: Estimations and Perspectives (China CDC weekly,2021,11)，中信证券研究部4参考香港案参考香港案例例：在在第第5波波疫情疫情中中，香香港累港累积积确诊确诊人人数数已超已超116万万据香港统计局统计，2021年底香港人口数目为740万，2022年以来持续3个月的第五波疫情（Omicron毒株为主）累 积感染人数已超过116万，占总人口比例15.68%。目前疫情有所缓和，每日新增2

5、000-3000确诊患者。Omicron不是大号流感不是大号流感：总体死亡率0.71%，接种过三针科兴和复必泰疫苗的患者死亡率分别为0.04%和0.02%。香港香港第第5波疫情波疫情统统计感计感染染数据数据1. 与与COVID-19共存：国内疫情现状与展望共存：国内疫情现状与展望资料来源：香港特区政府网站，中信证券研究部死亡率死亡率CONTENTS目录目录51.与与COVID-19共存：共存：国国内疫内疫情情现状与现状与展望展望2.新冠小分新冠小分子药物子药物进进展更展更新：持新：持续续关注关注国产药国产药物物3.国外新冠国外新冠小分小分子药物分子药物分发及发及销售情销售情况况62. 新冠新冠

6、小分小分子子药物进药物进展展更更新新I.新冠小分新冠小分子药子药物研究进物研究进度更新度更新II.君实君实生生物物-VV116：升升级级版瑞版瑞德德西西韦韦III.真实真实生生物物-阿阿兹兹夫定夫定：5毫克毫克有有效缩短效缩短核核酸转酸转阴阴时时间间IV. 开拓开拓药药业业-普普克克鲁胺：鲁胺：轻轻中症中症美美国国/全全球球注册注册性性III期期试试验关键验关键数数据出据出炉炉V.国产药物国产药物临床临床试验方案试验方案及优及优势比势比对对7资料来源：Clinicaltrails, 各公司公告，中信证券研究部 注：数据截至2022年4月6日2.1 新冠小分子药物研究进度更新新冠小分子药物研究进

7、度更新82.1 新冠小分子药物研究进度更新新冠小分子药物研究进度更新资料来源：各公司公告，Clinicaltrails药品药品Paxlo vidMolnupiravirRemdesivir公司公司辉瑞默克吉利德作用靶点作用靶点3CL蛋白酶RdRpRdRp临床试验临床试验2/3期EPIC-HR (NCT04960202)3期MOVe-OUT (NCT04575597)3期 (NCT04501952)试验人群试验人群高风险轻中症 (3天内口服服药)高风险轻中症 (5天内口服服药)高风险轻中症，口服高风险非住院患者，注射给药住院或死住院或死 亡风险亡风险降低率降低率89%88%30%87%实验组实验

8、组0.7%（住院5/697，死亡0/697）0.8%（住院8/1039，死亡0/1039）6.8%（住院/死亡48/709）0.7%（住院/死亡2/279）对照组对照组6.5%（住院44/682，死亡9/682）6.3%（住院66/1046，死亡12/1046）9.7%（住院/死亡68/699）5.3%（住院/死亡15/283）药品药品VV116s-217622阿兹夫定阿兹夫定普克鲁胺普克鲁胺公司公司君实生物/旺山旺水盐野义真实生物开拓药业作用靶点作用靶点RdRp3CL蛋白酶逆转录酶/Vif雄激素受体临床试验临床试验国内1期临床2/3期临床2a部分前瞻性临床全球多中心3期临床(NCT04870

9、606)试验人群试验人群健康受试者，口服轻中症患者，口服20名轻型/普通患者，口服轻中症患者，口服初步数据初步数据活性代谢产物的Tmax为1.0-2.5 h， T1/2为4.80-6.95 h；重复给药可维 持有效抗病毒浓度；普通饮食对药物暴露量无影响给药第4天，病毒效价阳性受试 者比例下降60-80%，病毒滴度转阴中位时间缩短2天治疗第4天给药组核酸转阴率为100%，给药组核酸转阴时间缩短3天普克鲁胺可有效降低住院/死亡率，在完成服药大于7天的受试者中(N=693)保护率为100%，显著降低伴 有高风险因素的受试者(特别是中高年龄组)的住院/死亡率9全球第全球第3款口款口服新服新冠小分子冠小

10、分子药药物物：2021年12月，君实与旺山旺水、中国科学院等合作开发的新型核苷类似物VV116在乌兹 别克斯坦获得使用授权，成为全球第3款口服新冠小分子药物。VV116是瑞德西韦的衍生物，但VV116具有显著更优的体 内药物代谢动力学和药效学特征，表现出显著的抗新冠病毒作用。公司已启动两项国际多中公司已启动两项国际多中心心II/III期临床研究：期临床研究：一项为针对轻中度COVID-19患者的II/III期临床研究（NCT05242042），计 划在全球范围内招募约2000名患者；另一项在中重度COVID-19患者中评价VV116有效性和安全性的国际多中心III期临床 研究（NCT05279

11、235）正在进行中，计划招募640名患者。资料来源：Design and development of an oral remdesivir derivative VV116 against SARS-CoV-2（Yuanchao Xie et al.），中信证券研究部2.2 君实生物君实生物-VV116：升级版瑞德西韦升级版瑞德西韦VV116和瑞德西韦代谢过程和分子结构对比10VV116具具有显著有显著更更优的优的体体内内药药物物代代谢动谢动力力学学和和药药效效学特学特征征。VV116的EC50为0.35 M（瑞德西韦为1.71 M），小鼠模型 中单次给药口服生物利用度为49.9%；给药2天

12、和5天后小鼠肺组织中的病毒RNA水平和传染性病毒滴度明显降低，且 VV116的有效剂量比EIDD-2801（Molnupiravir）低。根据新英格兰医学杂志2021年12月26日发布的临床数据，瑞德西韦能够将新冠患者的住院或死亡风险降低87%，作 为瑞德西韦衍生物，VV116的临床效果非常值得期待。2.2 君实生物君实生物-VV116：升级版瑞德西韦升级版瑞德西韦Design and development of an oral remdesivir derivative VV116 against SARS-CoV-2（Yuanchao Xie et al.），中信证券研究部Design

13、and development of an oral remdesivir derivative VV116 against SARS-CoV-2（Yuanchao Xie et al.）VV116在临床前研究中抑制活性较瑞德西韦强VV116在临床前研究中有效降低病毒滴度11国国产产口口服服小小分分子子抗抗新新冠冠病病毒毒药药物物首首次次公公布布I期期临临床床数数据据。3 月16 日， VV116 的3 项I期临床研究结果发表在Acta Pharmacologica Sinica上，这是国产口服小分子抗新冠病毒药物首次公开发布I期临床数据。VV116具具有有良好良好的的安全性安全性及及药代药代

14、动动力学性力学性质质。口服吸收迅速，活性代谢产物116-N1的平均血浆药物达到峰值时间（ Tmax）仅为1.00-2.50小时，平均半衰期（t1/2）值为4.80-6.95小时；重复给药可维持有效抗病毒浓度；普通饮食对于 VV116的药物暴露量无影响。2.2 君实生物君实生物-VV116：升级版瑞德西韦升级版瑞德西韦单次给药后各剂量组血浆中116-N1的平均浓度-时间曲线公司公告多次递增剂量研究中第1天和第6天血浆中116-N1的平均浓度-时间曲线公司公告12阿阿兹夫兹夫定定作为作为抗抗HIV药药物物获批获批：阿兹夫定（FNC）是逆转录酶和辅助蛋白Vif双靶点抑制剂，作为抗HIV药物于2021

15、年7月 在国内获批。通通过阻过阻断断RNA复复制制抑制抑制新新冠冠病病毒毒：阿兹夫定作为核苷酸类似物能够竞争结合SARS-CoV-2 RdRp，添加到RNA链上后阻断 链的延长，从而抑制病毒复制。2.3 真实生物真实生物-阿兹夫定阿兹夫定：5毫克有效缩短核酸转阴时间毫克有效缩短核酸转阴时间Azvudine (FNC): a promising clinical candidate for COVID-19 treatment（Bin Yu, Junbiao Chang）阿兹夫定通过阻断RNA复制过程发挥抗病毒作用13阿兹夫定用于治疗COVID-19的初步临床结果在2020年发表于Advance

16、d Science，20名新冠轻症普通患者随机平均分配 为两组，给药组接受每日5 mg阿兹夫定+对症治疗，对照组接受标准疗法+对症治疗，主要临床终点指标是核酸转阴，次 要终点包括肺炎等症状改善、安全性评估等。首首次核次核酸酸转转阴阴平平均均时间时间缩缩短短3天天：试验结果显示，FNC能实现新确诊患者快速核酸转阴，给药组平均转阴时间为2.6天，对 照组为5.6天，给药组治疗4天后第一次核酸转阴率达到100%，明显高于对照组。安全性良好，给药组无不良反应事件发 生，对照组有3起不良事件。目前阿兹夫定正在巴西开展2项期临床试验，分别针对轻症和中重症新冠患者。2.3 真实生物真实生物-阿兹夫定阿兹夫定

17、：5毫克有效缩短核酸转阴时间毫克有效缩短核酸转阴时间A Randomized, Open-Label, Controlled Clinical Trial ofAzvudine Tablets in the Treatment of Mild and CommonCOVID-19, a Pilot Stud y（Zhigang Ren, et al. DOI: 10.1002/advs.202001435）FNC首次核酸转阴平均时间缩短3天FNC治疗4天后核酸转阴率100%FNC组无不良反应事件发生14普克普克鲁鲁胺胺通通过过两两种机种机制制治治疗疗新新冠冠感染感染：普克鲁胺最初是开拓药业开发

18、用于前列腺癌和乳腺癌的雄激素受体（AR）拮抗剂， 后发现对于新冠病毒感染有治疗效果，2021年7月获巴拉圭授予EUA。通过两种机制发挥作用：（1）下调宿主细胞关键蛋 白（ACE2和TMPRSS2）的表达水平阻止病毒入侵；（2）激活Nrf2通路抑制炎症因子产生，阻止细胞因子风暴发生。2.4 开拓药业开拓药业-普克鲁胺：轻中症美普克鲁胺：轻中症美国国/全球注册性全球注册性III期试验关键数据出期试验关键数据出炉炉资料来源：公司公告下调 TMPRSS2 和 ACE2 的表达阻止新冠病毒入侵宿主细胞普克鲁胺激活Nrf2通路抑制炎症因子产生资料来源：公司公告152022年年4月月6日，开日，开拓药拓药业

19、业公公布布普克普克鲁鲁胺用胺用于于轻轻中中症新症新冠冠患者患者的的III期临期临床床关关键键数数据据主要终点：主要终点：第28天未发生住院或吸氧或死亡的受试者百分比。完成服药大于7天患者亚组中，保护率为100%，p1.5 ULN，低血压和多器官功能障碍患者中重症患者，排除肝病患者和肾功能衰竭患者排除肝病患者和肾功能衰竭患者住院患者，排除ALT/AST 3倍正常上限，血清总胆红素 1.5xULN（正常上限），肾小球滤过率低患者分组分组试验组（1/2）阳性对照组（1/2）试验组（1/2）对照组（1/2）试验组（1/2）对照组（1/2）剂量剂量VV116首日600 mg,Q12H X 1天，25日:

20、 300 mg, Q12H X 4 天；法拉匹韦安慰剂法拉匹韦首日1600mg, Q12H X 1天; 25日: 600 mg, Q12H X4天；VV116安慰剂阿兹夫定1 mg QD5天（共5片）+标准疗法最 多14 days，口服安慰剂QD5天+标准疗 法最多14 days，口服普克鲁胺 (300 mg，QD)+标准治疗(SOC)，用药 7-14天安慰剂 (300 mg，QD）+标准治疗(SOC)，用药 7-14天主要终点主要终点第 29 天进展为危重或任何原因导致的死亡患者比例与注册状态相比，临床进展顺序量表评分至少降低一级的患者比率30天内需要入住重症监护室(ICU)或需要有创机械通

21、气/ECMO或全因死亡次要终点次要终点 安全性评估 WHO等级量表评分（总分11）从基线到第 3、5、7、10 和 29 天的变化 胸部 CT 扫描从基线到第 7 、10天的变化 病毒载量变化 第 3、5 和 7 天实现病毒清除率等 研究期间临床治愈结果（出院/病毒转阴）比例 体温正常化时间（腋下37.6以下） 腹泻、肌痛、乏力等症状临床改善的时间（天） 相关的炎症功能生化标志物的变化率 肝、肾功能生化标志物的变化率 病毒载量负转化的时间（天）及病毒载量变化 肺部图像改善的时间和比例等 患者康复所需时间 (30天 内) 安全性等完成时间完成时间2022H2（预计）已完成-172.5 国产药物临

22、床试验方案及优势比对国产药物临床试验方案及优势比对Insight数据库，Clinicaltrails，中信证券研究部预计182.5 国产药物临床试验方案及优势比对国产药物临床试验方案及优势比对资料来源：WHO R&D Blueprint （2020年2月），中信证券研究部1未住院，活动不受限制2未住院，活动受限制，需要居家吸氧或两者兼而有之3住院，不需要吸氧，并且不需要治疗（为了控制传染延迟出院而采取此方法）4住院，不需要吸氧，但需要持续治疗（Covid-19相关或其他疾病）5住院，需要任何形式的氧气支持6住院，需要无创通气或高流量吸氧7住院，接受有创机械通气或体外膜氧合（ECMO）治

23、疗8死亡WHO 8分制进展量表WHO 11分制临床进展量表A minimal common outcome measure set for COVID-19 clinical research (WHO group, 2020年8月, /10.1016/S1473-3099(20)30483-7)192.5 国产药物临床试验方案及优势比对国产药物临床试验方案及优势比对资料来源： Insight数据库，Clinicaltrails候选药物候选药物VV116阿阿兹夫兹夫定定普普克鲁克鲁胺胺公司公司君实生物/旺山旺水真实生物开拓药业作用靶点作用靶点RdRpRdRp雄激素受

24、体优势优势 口服生口服生物利用度高：物利用度高：大鼠体内80%，犬体内90% 安全性安全性好好：I期临床结果显示VV116组与对 照组的AEs基本一致，400 mg高剂量下无 肝指标波动 疗效保疗效保障：障：原型药物瑞德西韦能够降低87% 住院及死亡风险 老药新老药新用：用：HIV药物用于新冠治疗的新适应症开 发 有效剂有效剂量低：量低：初步临床试验中给药剂量5 mg下治疗效果显著，有效降低病毒载量 快速实现核酸转阴快速实现核酸转阴：小样本临床试验结果显示，FNC能实现新确诊患者快速核酸转阴，给药组平 均转阴时间为2.6天，相比安慰剂组缩短3天进度快进度快：首个公布III期结果的国产小分子新冠

25、药物靶点创靶点创新：新：首个AR抑制剂作为新冠治疗药物，两种作用机制抗病毒口服生口服生物利用度高：物利用度高：大鼠体内80%安全性安全性较好：较好：临床试验中200/300 mg剂量下与安 慰剂组安全性数据相当显著降显著降低伴有高风险因素受试者的住低伴有高风险因素受试者的住院院/死亡率死亡率：50岁并伴有肥胖，或年龄60岁（无论有无基础 疾病）患者保护率100%国产药物-优势比对CONTENTS目录目录201.与与COVID-19共存：共存：国国内疫内疫情情现状与现状与展望展望2.新冠小分新冠小分子药物子药物进进展更展更新：持新：持续续关注关注君实生君实生物物和真和真实生物实生物等等国产国产药

26、药物物3.国外新冠国外新冠小分小分子药物分子药物分发及发及销售情销售情况况213. 国外国外新冠新冠小小分子药分子药物物分发分发及及销售销售情况情况I.辉瑞辉瑞Paxlovid：降低新降低新冠冠患者住患者住院院或死或死亡亡风风险险89%，MPP授权授权35家药家药企企生生产产II.默沙默沙东东Molnupiravir：降降低低患者患者相相对风险对风险30%，27家仿制药家仿制药企企业业获获MPP授权授权III.吉利吉利德德Remdesivir：降低新冠降低新冠非非住院住院患患者住院者住院或或死亡死亡风风险险87%IV. 盐野盐野义义S-217622：日：日本报产本报产，全全球球3期临床期临床启

27、动启动V.新冠小分新冠小分子药子药物分发及物分发及销售销售情情况况22Paxlovid（Nirmatrelvir+ Ritonavir）是辉瑞研发的一款组合包装的口服新冠治疗药是辉瑞研发的一款组合包装的口服新冠治疗药物物。用于治疗成人伴有进展为重症 高风险因素的轻至中度COVID-19患者。Nirmatrelvir（PF-07321332）是一种新冠病毒的3CL蛋白酶抑制剂，Ritonavir是 一种HIV-1蛋白酶抑制剂和CYP3A抑制剂，通过抑制CYP3A有效延长Nirmatrelvir半衰期，保证其功能最大化发挥。降低降低新新冠冠患患者者住住院或院或死死亡亡风风险险89%， 全球超过全球

28、超过50个个国国家家获获批批。根据公司公布的II/III期EPIC-HR临床研究最终数据（ n=2246），与安慰剂相比，Paxlovid将住院或死亡风险降低89%（症状发作后3天内给药）和88%（症状发作后5天内给 药）。基于优异的临床数据，Paxlovid先后获得美国FDA的EUA，欧洲药品管理局有条件批准，日本厚生劳动省特例批准 和中国国家药品监督管理局的应急附条件批准。3.1 辉瑞辉瑞Paxlovid：降低住院或死亡风降低住院或死亡风险险89%，MPP授授权权35家药企生产家药企生产Paxlovid的临床研究、获批和MPP授权过程资料来源：辉瑞公告，MPP公告，中信证券研究部23MPP

29、授权授权35家家药药企生企生产产Paxlovid，在在95个中个中低收低收入国家供入国家供应应。2022年3月17日，日内瓦药品专利池（Medicines Patent Pool, MPP）宣布，已与 35家仿制药企业签署协议，允许其生产辉瑞新款口服药Paxlovid成分之一奈玛特韦（Nirmatrelvir）原料药或制剂，并在95个中低收入国家供应（覆盖全球约53%人口，中国不在授权范围内）。5家家中中国国药药企企获得获得授授权权。迪赛诺、华海药业、普洛药业、复星医药、九洲药业5 家中国企业入选，其中九洲药业生产原料 药，另外4家可同时生产原料药和制剂。全全球球首首个个获获批的批的新新冠冠口

30、口服服治治疗药疗药物物：Molnupiravir（MK-4482、EIDD-2801）是默沙东和Ridgeback联合开发的一款口服 抗新冠病毒药物，于2021年11月获得英国药品和健康产品管理局（MHRA）附条件批准上市，并于2021年12月先后获得 美国FDA紧急使用授权（EUA）及日本厚生劳动省紧急特例批准。Molnupiravir降降低患低患者者相对风相对风险险30%：2021年11月，默沙东公布了Molnupiravir 期临床（MOVe-OUT）研究结果，Molnupiravir将住院或死亡风险从安慰剂组的9.7% (68/699) 降低到给药组的6.8% (48/709)，相对风

31、险降低30%。3.1 辉瑞辉瑞Paxlovid：降低住院或死亡风降低住院或死亡风险险89%，MPP授授权权35家药企生产家药企生产24全球全球首首个获批的新冠口个获批的新冠口服服治疗药物治疗药物：Molnupiravir（MK-4482、EIDD-2801）是默沙东和Ridgeback联合开发的一款口服抗新冠病毒药物， 于2021年11月获得英国药品和健康产品管理局（MHRA）附条件批准上市，并于2021年12月先后获得美国FDA紧急使用授权（EUA）及日 本厚生劳动省紧急特例批准。Molnupiravir降低患者相对风降低患者相对风险险30%：2021年11月，默沙东公布了Molnupira

32、vir 期临床（MOVe-OUT）研究结果，Molnupiravir将住院 或死亡风险从安慰剂组的9.7% (68/699) 降低到给药组的6.8% (48/709)，相对风险降低30%。MPP授权仿授权仿制制药药企企业生产业生产Molnupiravir，在在105个中低个中低收收入国家入国家供供应应。2022年1月20日，日内瓦药品专利池（Medicines Patent Pool, MPP）宣布，已与全球27家仿制药企业签署协议，生产口服COVID-19抗病毒药物 Molnupiravir，并在105个中低收入国家供应。5 家中家中国药国药企企入选入选：博瑞医药、复星医药、迪赛诺、龙泽制药

33、和朗华制药（维亚生物）。3.2 默沙东默沙东Molnupiravir：降低风险降低风险30%，27家企业获家企业获MPP授权生产授权生产Molnupiravir的研发、获批和MPP授权过程资料来源：默沙东公司公告，MPP公告，中信证券研究部25Remdesivir降低降低住院或死亡住院或死亡风风险险87% ：2022年最新发表在NEJM的临床结果显示，在 Covid-19 进展风险高的非住院患 者中， Remdesivir 3 天疗程注射给药的安全性可接受， 住院或死亡风险比安慰剂低 87%（ 0.7%2/279 与安慰剂 5.3%15/283，p=0.008），接近辉瑞口服药Paxlovid

34、 有效数据 （89%）。瑞德西韦目前已被批准或授权在全球约50个国家临时使用。2020年吉利德通过自愿许可计划授权给9个美国以外的公司生 产瑞德西韦及其仿制药，提供给127个中低收入国家，在疫情期间免收版权费。3.3 吉利德吉利德Remdesivir：降低新冠非住院患者住院或死亡风降低新冠非住院患者住院或死亡风险险87%资料来源：Early Remdesivir to Prevent Progression to Severe Covid-19 in Outpatients (R.L. Gottlieb, et al. 2022.01)Remdesivir可有效降低门诊患者住院和死亡风险26I

35、II期期SCORPIO-HR 研研究究启启动动，FDA批批准准IND申请申请。3月16日，盐野义宣布将启动新冠小分子候选药物S-217622 的ACTIV- 2d研究（也称 SCORPIO-HR），美国FDA已批准研究性新药（IND）申请。此前披露的IIa期临床数据优异，有望短期内 在日本获批。SCORPIO-HR是一项多中心、随机、双盲、为期 48 周的III期临床研究，旨在评估新冠口服小分子候选药物S-217622 的 安全性和有效性，计划入组约 1700 名患者，以 2:1 的比例随机分组，三分之二的参与者接受 S-217622每日一次治疗， 三分之一接受安慰剂治疗。研究将纳入SARS-CoV-2 检测呈阳性的门诊患者，要求为入组5天内出现症状，并且有一个或 多个风险因素使他们更有可能发展为重症患者。3.4 盐野义盐野义S