非小细胞肺癌放射治疗进展

1、会计学1非小细胞肺癌放射治疗进展非小细胞肺癌放射治疗进展第1页/共103页1 1、主要指：心肺功能差；、主要指：心肺功能差； 或者伴高龄等其它手术禁忌征；或者伴高龄等其它手术禁忌征； 或患者拒绝手术治疗。或患者拒绝手术治疗。2 2、尽管这些患者伴发疾病死亡率较高、尽管这些患者伴发疾病死亡率较高, ,但因癌症进但因癌症进展而死亡的患者仍达展而死亡的患者仍达5050 以上。以上。 常规放疗常规放疗: : 3-53-5年生存率为年生存率为 13%-39% ;13%-39% ; 局部控制率为局部控制率为 33%-61%33%-61%3 3、进展、进展 为了进一步提高疗效，目前的研究多集中在如何为了进一

2、步提高疗效，目前的研究多集中在如何提高肿瘤放疗剂量，通过改善局控从而提高患者提高肿瘤放疗剂量，通过改善局控从而提高患者生存上生存上 。第2页/共103页用用3DCRT和和 Stereotactic RT 技术技术 精确定位、精确计划、精确治疗精确定位、精确计划、精确治疗提高肿瘤放射治疗剂量提高肿瘤放射治疗剂量第3页/共103页第4页/共103页第5页/共103页RSBRT 20 Gy x 3Conventional Hypofractionated RTRSBRTSurgeryu医学上可手术的早期患者第6页/共103页 1. 1. 因内科原因不适合手术治疗的早期因内科原因不适合手术治疗的早期N

3、SCLCNSCLC的放的放射治疗射治疗 2. -a2. -a期期NSCLCNSCLC手术患者的术后放化疗手术患者的术后放化疗 3. 3. 潜在可手术局部晚期潜在可手术局部晚期NSCLCNSCLC的放射治疗的放射治疗 4. III4. III期不能手术切除期不能手术切除NSCLCNSCLC的个体化治疗的个体化治疗 5. 5. 期期NSCLCNSCLC的姑息性放疗的姑息性放疗第7页/共103页1、肿瘤未完全切除患者的术后放疗、肿瘤未完全切除患者的术后放疗 第8页/共103页第9页/共103页第10页/共103页第11页/共103页第12页/共103页第13页/共103页 1. 1. 因内科原因不适

4、合手术治疗的早期因内科原因不适合手术治疗的早期NSCLCNSCLC的放的放射治疗射治疗 2. -a2. -a期期NSCLCNSCLC手术患者的术后放化疗手术患者的术后放化疗3. 3. 潜在可手术局部晚期潜在可手术局部晚期NSCLCNSCLC的放射治疗的放射治疗 4. III4. III期不能手术切除期不能手术切除NSCLCNSCLC的个体化治疗的个体化治疗 5. 5. 期期NSCLCNSCLC的姑息性放疗的姑息性放疗第14页/共103页第15页/共103页可切除的N2，指的是IIIA1期期、IIIA2期期 IIIA3期是否属于可切除在国内仍然有分歧期是否属于可切除在国内仍然有分歧第16页/共1

5、03页第17页/共103页 1. 1. 因内科原因不适合手术治疗的早期因内科原因不适合手术治疗的早期NSCLCNSCLC的的放射治疗放射治疗 2. -a2. -a期期NSCLCNSCLC手术患者的术后放化疗手术患者的术后放化疗 3. 3. 潜在可手术局部晚期潜在可手术局部晚期NSCLCNSCLC的放射治疗的放射治疗4. III4. III期不能手术切除期不能手术切除NSCLCNSCLC的个体化治疗的个体化治疗 5. 5. 期期NSCLCNSCLC的姑息性放疗的姑息性放疗第18页/共103页主要内容主要内容1 . 1 . 不可手术切除不可手术切除LA-NSCLCLA-NSCLC的治疗现状的治疗现

6、状2. 2. 如何进行个体化治疗如何进行个体化治疗3. 3. 本院在不可手术切除本院在不可手术切除LA-NSCLCLA-NSCLC个体个体化治疗中的初步探索化治疗中的初步探索第19页/共103页中位生存期（个月）5年生存率（%）19731974 10.2 10%19951996 16.7 18%同步放化疗是目前标准的治疗方案同步放化疗是目前标准的治疗方案 中位生存期（个月）单纯放疗 9.8序贯放化疗 13.8同步放化疗同步放化疗 17.7 Choy, JCO 2004 第20页/共103页如何进一步提高如何进一步提高 LA-NSCLC 的疗效的疗效？u 手术与放化疗联合治疗；手术与放化疗联合治

7、疗；u化疗新药与放疗同步联合治疗；化疗新药与放疗同步联合治疗；u 分子靶向药物与放化疗同步联合治疗。分子靶向药物与放化疗同步联合治疗。第21页/共103页第22页/共103页A/B NSCLC 随机分组Carb AUC=5Pem 500mg/m2 4周期RT: 70Gy/over 7WCarb AUC=5Pem 500mg/m2 4周期RT: 70Gy/over 7W +Cetuximab 400mg/m2 首次，然后250mg/m2/WPem 500mg/m2, q3weeks 4A组B组主要终点主要终点: : OSOS次要终点：次要终点：TTPTTP，Toxicity, RR, EGFR

8、expression and mutationToxicity, RR, EGFR expression and mutationCALGB 30407：第23页/共103页2009 ASCO2007 ASCO2008 ASCO第24页/共103页 治疗方案治疗方案中位生存中位生存期（个月）期（个月）手术与放手术与放化疗联合化疗联合治疗治疗INT 0139全肺切除手术19放疗29肺叶切除手术34放疗22培美曲塞培美曲塞联合同步联合同步放疗放疗CALGB 30407（ II期研究）期研究）carbo-pem/RT22carbo-pem/RT +cetuximab22分子靶向分子靶向新药与放新药与

9、放化疗联合化疗联合同步治疗同步治疗Erlotinib/ II期期研究研究围手术期Erlotinib+ +paclitaxel / carbo+ 放疗；手术； Erlotinib+ +paclitaxel / carbo+ 放疗辅助治疗PFS 41.8Gefitinib 期研期研究究Gefitinib +paclitaxel / carbo+ 放疗poor risk 19good risk 12C225 II期研究期研究C225+ paclitaxel / carbo+放疗22.7第25页/共103页第26页/共103页 2. 2. 如何进行个体化治疗如何进行个体化治疗？(How to inte

10、grate current (How to integrate current knowledge in selecting knowledge in selecting concurrent concurrent chemoradiotherapy ?)chemoradiotherapy ?)第27页/共103页 ERCC1 RRM1PlatinumGemcitabinDocetaxelPaclitaxelVinorelbinePemetrexedEGFR-TKI -tubulin TSEGFR根据相关的药物敏感基因选择用药根据相关的药物敏感基因选择用药第28页/共103页 Simon, J

11、 Clin Oncol, 2007,25:2741-2746 第29页/共103页总有效率 中位生存时间1年生存率 2年生存率 44% 13.3个月 59% 37%第30页/共103页TS-gene (/beta-actin)0102030Tanaka F, et al. (manuscript in preparation)SQSMADLAmean4.32413.8392.2968.437median3.09311.3621.6114.812min0.3231.4520.2890.396max78.71559.12145.51774.262P0.001 forSm vs Sq, Ad, La

12、Ad vs Sq, La Squamous Small Adeno Large Adenosquamous (n=520) (n=35) (n=1352) (n=99) (n=22)Scagliotti, et al. ASCO2009TS-gene Expression (DTP) in Japanese Population (n=2863)(2) TS与培美曲塞的关系与培美曲塞的关系第31页/共103页培美曲塞对不同组织学类型非小细胞肺癌疗效的影响培美曲塞对不同组织学类型非小细胞肺癌疗效的影响：第32页/共103页l 中位OS 鳞癌 18 个月 （95%CI：11.8-NA）非鳞癌 22

13、 个月 （95%CI：15-NA）l 18个月 OS 鳞癌 48% （95%CI：32-73）非鳞癌 56% （95%CI：44-71）第33页/共103页第34页/共103页阴性结论的可能原因之一是阴性结论的可能原因之一是EGFR-TKIsEGFR-TKIs与化疗药物之间的相互与化疗药物之间的相互作用。作用。EGFR-TKIsEGFR-TKIs使肿瘤细胞停止增殖、细胞周期停滞，这使肿瘤细胞停止增殖、细胞周期停滞，这样可能减少了肿瘤细胞对细胞毒类药物的敏感性。样可能减少了肿瘤细胞对细胞毒类药物的敏感性。第35页/共103页临床研究期患者比例测EGFR突变患者 期测EGFR突变比例总突变率OPT

14、IMAL11/82(13%)IPASS299/1217 (24.6%)437/1217(35.9%)83/299(27.8%)261/437 (60%)First-SIGNAL31/309 (10%)96/309 (31.1%)7/30(22.6%）42/96 (43.8%)NEJ 00229/198 (14.6%)WJTOG 340519/172 (11.0%)第36页/共103页ORR %DCR %Median PFS (mos) PFSHR(95% CI)OPTIMAL82.996.313.10.16(0.10-0.26)SLCG70.689.814.0N/ACALGB30406NRNR

15、15.7N/AIPASS71.291.79.50.48(0.36-0.64)First-SIGNAL84.688.58.40.61(0.31-1.22)WJTOG340562.193.18.40.33(0.20-0.54)NEJSG00273.789.510.80.30(0.22-0.41)第37页/共103页 总有效率 EGFR突变+ EGFR 突变-carboplatin/paclitaxel47.3% 23.5%Gefitinib71.2% 1.1%第38页/共103页总有效率 中位PFS 1年生存率2年生存率Carb/paclitaxel 30.7% 5.4个月 8.4% 0%Gefi

16、tinib 73.7% 10.8个月 42.1% 3.2%第39页/共103页总有效率 中位PFS 中位OSErlotinib 70.6% 14个月 27个月既往化疗 30% 5个月 12个月第40页/共103页 治疗方案治疗方案中位生存中位生存期（个月）期（个月）手术与放手术与放化疗联合化疗联合治疗治疗INT 0139全肺切除手术19放疗29肺叶切除肺叶切除手术手术34放疗22培美曲塞培美曲塞联合同步联合同步放疗放疗CALGB 30407（ II期研究）期研究）carbo-pem/RT22carbo-pem/RT +cetuximab22分子靶向分子靶向新药与放新药与放化疗联合化疗联合同步治

17、疗同步治疗Erlotinib/ II期期研究研究围手术期Erlotinib+ +paclitaxel / carbo+ 放疗；手术； Erlotinib+ +paclitaxel / carbo+ 放疗辅助治疗PFS 41.8Gefitinib 期研期研究究Gefitinib +paclitaxel / carbo+ 放疗poor risk 19good risk 12C225 II期研究期研究C225+ paclitaxel / carbo+放疗22.7第41页/共103页3. 3. 本院在不可手术切除本院在不可手术切除LA-NSCLCLA-NSCLC个体化治疗中的初步探索个体化治疗中的初步

18、探索第42页/共103页Variable N (%) GenderMale22 (73.3) Female8 (26.7) Smoking No11 (36.7) Yes19 (63.3) Histology AD18 (60.0) SC12 (40.0) DifferentiationMiddle13 (43.3)Middle-Low10 (33.3)Low 6 (20.0)第43页/共103页3(10)03(10)2(6.7)10(33.3)003(10)01(3.3)2(6.7)2(6.7)4(13.3)6(20)PIK1047PIK545PIK542C13C12E20E21E19PIK

19、3CA mutationN(%)BRAFmutationN(%)KRAS mutationN(%)EGFR mutation N(%) EGFR、 KRAS、 BRAF、 PIK3CA 在非小细胞肺癌组织中的突变检测在非小细胞肺癌组织中的突变检测第44页/共103页 3/6 (50.0) 2/10 (20.0) 4/13 (30.8) 2/12 (16.7) 8/18 (44.4) 3/19 (15.8) 7/11 (63.6) 5/8 (62.5) 5/22 (22.7) EGFR Mutation N (%) 0.4540.1140.0410.007pHistology ADSCLow M

20、iddle-LowMiddleDifferentiationYesNoSmoking FemaleMaleGenderVariable 第45页/共103页第46页/共103页Differentiation0.0701.46 (1.52, 0.89-2.60)Middle2.79 (1.88, 1.24-9.61)Middle-Low2.01 (2.01, 1.01-2.91)Low 1.45 (1.45, 0.98-2.50)SC0.0222.42 (1.96, 0.89-9.61)ADHistology 2.08 (1.98, 0.89-3.51)No0.1072.00 (1.61, 0.

21、95-9.61)YesSmoking2.23 (2.06, 1.52-3.51) Female0.0241.96 (1.56, 0.89-9.61) MaleGenderERCC1 mRNA Mean (Median,range) pVariable 第47页/共103页Differentiation0.1940.30 (0.18, 0.04-1.19)Middle0.55 (0.31, 0.04-1.50)Middle-Low0.52 (0.53, 0.13-0.76)Low 0.24 (0.17, 0.04-0.70)SC0.0420.54 (0.36, 0.08-1.50)ADHisto

22、logy 0.41 (0.31, 0.08-1.10)No0.5330.43 (0.19, 0.04-1.50)YesSmoking0.48 (0.47, 0.08-1.10) Female0.3990.40 (0.20, 0.04-1.50) MaleGenderTUBB3 mRNA Mean (Median,range) pVariable 第48页/共103页Differentiation0.5910.18 (0.10, 0.05-0.55)Middle0.18 (0.18, 0.00-3.66)Middle-Low0.22 (0.22, 0.01-0.42)Low 0.24 (0.21

23、, 0.07-0.44)SC0.0470.15 (0.10, 0.00-0.55)ADHistology 0.16 (0.14, 0.05-0.42)No0.5050.20 (0.18, 0.00-0.55)YesSmoking0.19 (0.16, 0.06-0.42) Female0.7430.18 (0.16, 0.00-0.55) MaleGenderTYMS mRNA Mean (Median,range) pVariable 第49页/共103页临床方面，浙江省肿瘤医临床方面，浙江省肿瘤医院在院在LA-NSCLC个体化个体化治疗所做的系列探索治疗所做的系列探索第50页/共103页S

24、henglin Ma*, Yaping Xu , Yongling Ji, Xiaojiang Sun, Hao Jiang, Jianxiang Chen, Xianghui Du, Yuanda Zheng, Guoqin Qiu Department of Radiation Oncology, Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou, Zhejiang PR China 310022 2010 ASCO Abstract 7092第51页/共103页Concomitant chemoradiotherapy is the standard treatmen

25、t of unresectable stage III non-small cell lung cancer (NSCLC). However, the optimal chemotherapy regimen is still controversial. To evaluate the efficacy and toxicity of concomitant treatment using pemetrexed/carboplatin chemotherapy and 3-D conformal radiotherapy followed by pemetrexed/carboplatin

26、 consolidation chemotherapy. To assess its impact on patient Quality of Life (QoL) and progression-free survival. 2010 ASCO Abstract 7092第52页/共103页W 1 W2 W3 W4 W5 W6 W7RT (2.0 Gy 3033 f) Pemetrexed 500 mg/m2 Carboplatin AUC 524 weeks Study design 对有组织学标本的患者行TS检测第53页/共103页 2010 ASCO Abstract 7092第54页

27、/共103页 Items No. of patients %Response Overall response rate 18 85.7 Disease control rate 20 95.2 Complete response 5 23.8 Partial response 13 61.9 Stable disease 2 9.5 Progressive disease 1 4.8 Survival Median PFS (months) 12.0 (95%CI: 10.6-13.4) 2010 ASCO Abstract 7092第55页/共103页 2010 ASCO Abstract

28、 7092第56页/共103页 Complications0IIIIIIIII Total(I+ II+ III+)Anaemia33%(7)24%(5)19%(4)24%24%(5)(5)0 0 67%total WBC24%(5)29%(6)19%(4)19%19%(4)(4)9%9%(2)(2) 76%Neutropenia19%(4)29%(6)24%(5)14%14%(3)(3)14%14%(3)(3) 81%Thrombocytopeni38%(8)24%(5)19%(4)9.5%9.5%(2)(2)9.5%9.5%(2)(2) 72% 2010 ASCO Abstract 709

29、2第57页/共103页Complications0IIIIIIIII Total(I+ II+ III+)Nausea52%(11)29%(6)14%(3)5% (1)5% (1)0 0 48%Vomiting62%(13)24%(5)14%(3)0 00 0 38%Anorexia52%(11) 29%(6) 14%(3) 5%(1) 5%(1) 0 0 48%Constipation67%(14) 33%(7) 00 00 0 33%Fatigue52%(11) 24%(5) 14%(3) 9.5%(2) 9.5%(2) 0 0 48%ALT71%(15) 24%(5) 5%(1) 0 0

30、0 0 29%AST90%(19) 10%(2) 00 00 0 10%Dysphagia29%(6) 38%(8) 24%(5) 9%(2)9%(2)0 0 71%Pneumonitis38%(8) 43%(9) 14%(3) 5%(1) 5%(1) 0 0 62% 2010 ASCO Abstract 7092第58页/共103页 Sites Sites No. of No. of patients patients % % Primary lesions 6 42.9 Metastatic lesions 8 57.1 Intrapulmonary 2 14.3 Brain 2 14.3

31、 Bone 2 14.3 Pleura 1 7.1 2010 ASCO Abstract 7092第59页/共103页20. 0015. 0010. 005. 000. 00Fol l ow -up Ti m e si nce treatm ent (m onth)Fol l ow -up Ti m e si nce treatm ent (m onth)1. 00. 80. 60. 40. 20. 0P rogressi on-free S urvi val R ateP rogressi on-free S urvi val R ateFi g. 1. Progressi on-f ree

32、 survi val of pat i ent s w i t h unresect abl e st age N on-sm al l cel l l ung cancer20. 0015. 0010. 005. 000. 00Fol l ow -up Ti m e si nce Treatm ent (m onth)Fol l ow -up Ti m e si nce Treatm ent (m onth)1. 00. 80. 60. 40. 20. 0P rogressi on-free S urvi val R ateP rogressi on-free S urvi val R at

33、eSC CAD CFi g. 2. Pregressi on-f ree survi val of pat i ent s w i t h squam ous cel l carci nom a or adenocarci nom aX2=3.321, P=0.068第60页/共103页第61页/共103页Clinical Trials NCT 00886678第62页/共103页第63页/共103页A/B NSCLC 随机分组DDP 75mg/m2, q3wPem 500mg/m2 q3wRT: 66Gy/33fVP16 50mg/m2 d1-5DDP 50mg/m2 d1,d8 q4wRT

34、: 66Gy/33f Pem 500mg/m2, q3weeks 4A组B组EP,NP,TP,PC 2周期NCT00686959第64页/共103页第65页/共103页分子预测研究：-tubulin，ERCC1，VEGF和VEGFR。 第66页/共103页截止截止2010年年6月月30日，已完成日，已完成同步治疗同步治疗入组入组17例。例。第67页/共103页Carbo-Pac + 恩度恩度 （ 8例）例）Carbo-Pac （9例）例）PR 8 （ 100%） 7 （ 77.8%）SD 0 1 （11.1%）PD 0 1（11.1%）第68页/共103页 Carbo-Pac + 恩度恩度 （

35、 8例）例） Carbo-Pac （ 9例）例）分级分级3434中性粒细胞下降2211发热性中性粒细胞下降 1000贫血1000血小板1000第69页/共103页 Carbo-Pac + 恩度恩度 （ 8例）例） Carbo-Pac （ 9例）例）分级分级3434心律失常心律失常 0000恶心1010乏力0010肝酶升高0000出血0000第70页/共103页u紫杉醇紫杉醇/卡铂卡铂+放疗加或不加恩度患者耐受性放疗加或不加恩度患者耐受性均可。均可。u恩度恩度+紫杉醇紫杉醇/卡铂卡铂+放疗疗效似乎优于紫杉放疗疗效似乎优于紫杉醇醇/卡铂卡铂+放疗组。放疗组。u适合患者继续入组研究。适合患者继续入组

36、研究。第71页/共103页JCO. 2010,28 (14):2475-2480MST (months)OS25.9PFS12.2第72页/共103页第73页/共103页第74页/共103页第75页/共103页30例例IIIA/IIIB期；期；既往未化疗；既往未化疗；EGFR 突变；突变；PS 0-2;年龄年龄18-75岁；岁；NSCLC患者；患者；特罗凯特罗凯 150mg每天每天1次次(N=30)主要终点：主要终点： ORR 治疗安全性治疗安全性次要终点：次要终点： QOL PFS O S放疗放疗60-70Gy/30-35f(N=30)特罗凯特罗凯 150mg维持维持6个月个月第76页/共1

37、03页W 2W 3 W 4W 5W 6W 7W 1 3DCRT (2.0 Gy X 3035 fractions)Tarceva (150 mg /日日) po W 8W9W10W11放疗的射线、处方剂量：放疗的射线、处方剂量：（1）光束能量：兆束加速器，采用）光束能量：兆束加速器，采用610MV X线，放疗技术采用三维适形放疗或调强放疗。线，放疗技术采用三维适形放疗或调强放疗。（2）所有患者接受胸部放疗每次）所有患者接受胸部放疗每次2.0 Gy/次，次，1次次/天，天，5天天/周，周，3035次的总剂量次的总剂量6070Gy共共67周。周。第77页/共103页第78页/共103页不可手术切除

38、局部晚期非小细胞肺癌的个体化治疗策略不可手术切除局部晚期非小细胞肺癌的个体化治疗策略第79页/共103页 The trend of cancer predictive biomarkers published literature.第80页/共103页第81页/共103页 1. 1. 因内科原因不适合手术治疗的早期因内科原因不适合手术治疗的早期NSCLCNSCLC的放射治疗的放射治疗 2. -a2. -a期期NSCLCNSCLC手术患者的术后放化疗手术患者的术后放化疗 3. 3. 潜在可手术局部晚期潜在可手术局部晚期NSCLCNSCLC的放射治疗的放射治疗 4. III4. III期不能手术切

39、除期不能手术切除NSCLCNSCLC的个体化治疗的个体化治疗5. 5. 期期NSCLCNSCLC的姑息性放疗的姑息性放疗第82页/共103页第83页/共103页第84页/共103页第85页/共103页第86页/共103页第87页/共103页第88页/共103页第89页/共103页第90页/共103页第91页/共103页3年生存率：年生存率：15.3% to 20.7% 3年脑转移发生率：年脑转移发生率：58.6% to 33.3% 小细胞肺癌小细胞肺癌 25%第92页/共103页 Study Dose of PCI Primary Tx CNS Failures NO PCI PCI Stuschke 2Gy15 ChT/RT/S 54%(15/28) 13%(6/47) Skarin 3Gy10 ChT/RT/S 26%(7/27) 14%(1/7) Strauss 2Gy15 ChT/RT/S 12%(5/41) 0(0/13) Albain 2Gy18 ChT/RT/S 16%(16/100) 8%(2/26) Rusch 2Gy18 ChT/RT 0(0/0) 0(0/75) VALG 2Gy1