非甾体类抗炎药研究进展本

1、会计学1非甾体类抗炎药研究进展本非甾体类抗炎药研究进展本第1页/共70页2022-4-26第2页/共70页2022-4-26第3页/共70页2022-4-26第4页/共70页2022-4-26阿司匹林阿司匹林第5页/共70页2022-4-26第6页/共70页2022-4-26第7页/共70页2022-4-26【不良反应不良反应】 1.1.胃肠道反应：最常见。表现为胃肠道反应：最常见。表现为上腹上腹不适、不适、胃出血胃出血（无痛性出血）及加重（无痛性出血）及加重胃胃溃疡。胃溃疡患者禁用。溃疡。胃溃疡患者禁用。原因：原因：口服可直接刺激胃粘膜；口服可直接刺激胃粘膜； 血浓度高则兴奋血浓度高则兴奋

2、CTZ； 抑制胃粘膜抑制胃粘膜PG 合成，增加胃酸分合成，增加胃酸分泌，削弱了屏障作用。泌，削弱了屏障作用。第8页/共70页2022-4-26 2.2.凝血障碍：出血时间延长，用凝血障碍：出血时间延长，用VitKVitK防治。防治。原因：原因：与抑制血小板聚集和抑与抑制血小板聚集和抑制凝血酶原形成有关。制凝血酶原形成有关。第9页/共70页2022-4-26 3.过敏反应：偶见荨蔴疹、血管神经性过敏反应：偶见荨蔴疹、血管神经性水肿、过敏性休克。水肿、过敏性休克。 某些可诱发哮喘某些可诱发哮喘-阿阿斯匹林哮喘。斯匹林哮喘。 原因：原因：因因PG合成抑制，由花生四烯酸合成抑制，由花生四烯酸生成的生成

3、的及其脂氧酶代谢产物增及其脂氧酶代谢产物增多导致支气管痉挛，诱发哮喘。多导致支气管痉挛，诱发哮喘。AD治疗无效。治疗无效。第10页/共70页2022-4-265.水杨酸反应（水杨酸反应（5g/d）：）：表现有头痛、表现有头痛、头晕、耳鸣、视、听力减退，重者精神头晕、耳鸣、视、听力减退，重者精神紊乱、呼吸加快，酸碱平衡障碍。紊乱、呼吸加快，酸碱平衡障碍。4 4. .瑞夷综合征：多见于极少数患病毒性感瑞夷综合征：多见于极少数患病毒性感染伴有发热的青少年，虽少见，但可以致染伴有发热的青少年，虽少见，但可以致死。其表现为开始有短期发热等类似急性死。其表现为开始有短期发热等类似急性感染症状。感染症状。第

4、11页/共70页2022-4-26第12页/共70页2022-4-26正常量的正常量的PGs对胃肠道的保护作用对胃肠道的保护作用第13页/共70页2022-4-26第14页/共70页2022-4-26第15页/共70页2022-4-26第16页/共70页2022-4-26第17页/共70页2022-4-26第18页/共70页2022-4-26第19页/共70页2022-4-26，W. JINW. JINW. JIN第20页/共70页2022-4-26NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性PGs合成减少致炎性PGs合成减少结构酶结构酶生理作用生理作用诱导酶，诱导酶，致炎作用致炎作用解热

5、、镇痛、解热、镇痛、抗炎等作用抗炎等作用不良反应不良反应第21页/共70页2022-4-26结构性COX-1TXA2（血小板）PGE2（肾脏）PGI2(胃粘膜血管内皮)NSAIDs抑制炎症、疼痛、红肿地塞米松抑制炎性刺激PGs诱导性COX-2NSAIDs对环氧酶（COX）的作用机制第22页/共70页2022-4-26第23页/共70页2022-4-26第24页/共70页2022-4-26CH3COOH(-) COX-1(constitutive) COX-2(inducible and constitutive)PGsClassic NSAIDsPGsMacrophages, Synovioc

6、ytesEndothelial cellsDisease targets:Inflammation,Tumor Arthritis, Lung fibrogenesisAlzheimers DiseaseParkinsons DiseaseStomachIntestineKidneyPlateletGlucocorticoide,IL-10,IL-13,MAPKs inhibitor,IL-4,Selective COX-2 inhibitorsET-1,PGE2,PPAR activitor,LPS,PMA,PAF,TNF ,IL-1 ,NF- B inhibitor(+)(-)(-)(-)

7、第25页/共70页2022-4-26第26页/共70页2022-4-26甲甲(氨氨)磺酰基三环类化合物磺酰基三环类化合物第一代第一代-塞来昔布塞来昔布(Celecoxib)第27页/共70页2022-4-26第28页/共70页2022-4-26第29页/共70页2022-4-26第30页/共70页2022-4-26第二代第二代-瓦德瓦德昔布昔布(Valdecoxib)第31页/共70页2022-4-26帕瑞昔布帕瑞昔布(Parecoxib)第32页/共70页2022-4-26依依妥妥昔布昔布(Etoricoxib)第33页/共70页2022-4-26氯美昔布氯美昔布(Lumaricoxib,非

8、三环类非三环类)第34页/共70页2022-4-26第35页/共70页2022-4-26第36页/共70页2022-4-26COX-1COX-2 发炎发炎 疼痛疼痛 发热发热胃粘膜保护胃粘膜保护肾功能肾功能血小板功能血小板功能调节血流调节血流 发炎发炎? T细胞发育细胞发育 骨小梁形成骨小梁形成胃粘膜损伤愈合胃粘膜损伤愈合 肾功能的修复肾功能的修复最初的COX概念修正后的COX概念第37页/共70页2022-4-26第38页/共70页2022-4-26第39页/共70页2022-4-26第40页/共70页2022-4-26第41页/共70页2022-4-26第42页/共70页2022-4-26

9、第43页/共70页2022-4-26第44页/共70页2022-4-26第45页/共70页2022-4-26前列腺素PGs生物合成减少花生四烯酸AA白三烯LTs的 生 成 增多COXLOXNSAIDs制作用炎症反应炎症反应当环氧酶通路抑制后当环氧酶通路抑制后, , 脂氧酶通路将被加强，脂氧酶通路将被加强，其产物白三烯等作用相应增加其产物白三烯等作用相应增加。第46页/共70页2022-4-26第47页/共70页2022-4-26第48页/共70页2022-4-26第49页/共70页2022-4-26第50页/共70页2022-4-26第51页/共70页2022-4-26第52页/共70页202

10、2-4-26第53页/共70页2022-4-26第54页/共70页NO供体型NSAIDs（NO-NSAIDs）的研究是NSAIDs发展史上的又一重大进展。NO-NSAIDs 在体内释放NO和NSAIDs，NO在胃肠道系统中具有与PGs相似的保护作用。这种新型的NSAIDs 在发挥其抗炎作用的同时，能减轻或消除胃肠道毒副作用。第55页/共70页2022-4-26aspirinNO供体供体连接物连接物aspirinNO酯化、乙酯化、乙酰化等酰化等化学合成化学合成aspirinNO供体供体NO水解等水解等释放释放抗血栓作用抗血栓作用（+）（）（+）（+）体内代谢设想体内代谢设想第56页/共70页20

11、22-4-26 其中硝酸酯类、偶氮鎓和呋咱氮氧化物研究较多，国内外学者先后合成了一系列的NO供体型阿司匹林化合物（硝酸酯型、呋咱氮氧化物型等）如NCX-4016等。 第57页/共70页2022-4-26第58页/共70页2022-4-26第59页/共70页2022-4-26第60页/共70页2022-4-26第61页/共70页2022-4-26第62页/共70页2022-4-26第63页/共70页2022-4-26第64页/共70页2022-4-26 2.2.凝血障碍：出血时间延长，用凝血障碍：出血时间延长，用VitKVitK防治。防治。原因：原因：与抑制血小板聚集和抑与抑制血小板聚集和抑制凝血酶原形成有关。制凝血酶原形成有关。第65页/共70页2022-4-265.水杨酸反应（水杨酸反应（5g/d）：）：表现有头痛、表现有头痛、头晕、耳鸣、视、听力减退，重者精神头晕、耳鸣、视、听力减退，重者精神紊乱、呼吸加快，酸碱平衡障碍。紊乱、呼吸加快，酸碱平衡障碍。4 4. .瑞夷综合征：多见于极少数患病毒性感瑞夷综合征：多见于极少数患病毒性感染伴有发热的青少年，虽少见，但可以致染伴有发热的青少年，虽少见，但可以致死。其表现为开始有短期发热等类似急性死。其表现为开始有短期发热等类似急性