医学免疫学：B细胞介导的体液免疫应答

1、1Humoral Immune ResponseB细胞介导的细胞介导的体液免疫应答体液免疫应答B细胞活化的信号；细胞活化的信号；体液免疫应答的一般规律；体液免疫应答的一般规律；体液免疫应答的效应。体液免疫应答的效应。B细胞的增殖和分化；细胞的增殖和分化；B细胞对细胞对TI抗原的免疫应答。抗原的免疫应答。掌握：掌握：熟悉：熟悉：31 1、外来抗原进入机体后，诱导抗原特异性抗体产生的、外来抗原进入机体后，诱导抗原特异性抗体产生的过程称为体液免疫应答过程称为体液免疫应答。2.2. 由由B B细胞介导，过程涉及细胞介导，过程涉及 APCAPC、ThTh、B B细胞间的相互细胞间的相互作用。作用。3.3

2、. 在抗胞外菌和某些病毒的感染免疫中起重要作用。在抗胞外菌和某些病毒的感染免疫中起重要作用。4.4. 发生的主要部位：外周免疫器官。发生的主要部位：外周免疫器官。45第一节第一节 B B细胞对细胞对TI-AgTI-Ag的识别的识别LPSLPS LPS 受体多效价抗原TI-1 TI-1 抗原抗原TI-2 TI-2 抗原抗原信号转导信号转导信号转导信号转导B B 细胞细胞细菌脂多糖（LPS）和聚合鞭毛素等肺炎球菌多糖等。6789+ 抗抗体体应应答答化学性质化学性质抗抗原原特特性性特性特性有有抗原表位抗原表位多克隆激活多克隆激活DTHDTH反应反应脂多糖脂多糖多糖、葡聚糖多糖、葡聚糖蛋白质蛋白质重复

3、重复B表位表位大量重复大量重复B表位表位T、B表位表位有有无（个别除外）无（个别除外）无无TDTD抗原抗原TI-1TI-1抗原抗原TI-2TI-2抗原抗原无无无无活化活化B B细胞细胞B1和和B2，多克隆，多克隆B1，寡克隆，寡克隆B2为主为主类别转换和类别转换和亲和力成熟亲和力成熟无无少数有少数有有有 记忆记忆B B细胞细胞无无个别有个别有有有T T细胞辅助细胞辅助-/+10B B细胞对细胞对TI-AgTI-Ag免疫应答的特点免疫应答的特点 1.TI-Ag 1.TI-Ag刺激刺激CD5CD5+ +B B细胞发生免疫应答，细胞发生免疫应答，无需无需APCAPC和和Th Th 细胞辅助，无细胞辅

4、助，无MHCMHC限制性。限制性。2.TI-Ag2.TI-Ag一般只能刺激一般只能刺激B B细胞产生细胞产生IgM IgM ，无亲和力，无亲和力 成熟。成熟。3.B3.B细胞对细胞对TI-AgTI-Ag不不产生再次免疫应答和免疫记忆。产生再次免疫应答和免疫记忆。11初次免疫初次免疫再次免疫再次免疫天天 数数0 7 14 21 28 35 42100000 10000 1000 100 10 1 0抗原特异性血清抗体滴度（抗原特异性血清抗体滴度（LogLog）IgMTI TI 抗原诱导的体液免疫应答抗原诱导的体液免疫应答121.1.在感染早期发挥作用。在感染早期发挥作用。2.2.能有效地杀灭具有

5、荚膜多糖的细菌。能有效地杀灭具有荚膜多糖的细菌。13B细胞对细胞对TD-Ag的免疫应答的免疫应答1、B 细胞通过细胞通过 BCR 直接识直接识别游离的天然抗原；别游离的天然抗原；2、淋巴滤泡滤中的滤泡树突、淋巴滤泡滤中的滤泡树突细胞（细胞（FDC），通过补体受），通过补体受体捕获和浓缩抗原，把未经体捕获和浓缩抗原，把未经加工处理的抗原递呈给加工处理的抗原递呈给B细胞。细胞。天然抗原天然抗原一、一、B B细胞对细胞对TD-AgTD-Ag的识别（直接识别）的识别（直接识别）BCR识别抗原产生识别抗原产生B细胞活化的第一信号细胞活化的第一信号151 1、B B细胞激活的特异性抗原识别信号（第一信号）

6、细胞激活的特异性抗原识别信号（第一信号）16B B细胞活化信号的放大：细胞活化信号的放大： CD19/CD21/CD81/CD225CD19/CD21/CD81/CD225复合物复合物可使B细胞对抗原刺激的敏感性明显增强；CD21可结合有补体片段的免疫复合物或抗原，BCR识别其中的抗原。使CD19胞内段相连的酪氨酸激酶磷酸化。17酪氨酸激酶磷酸化ITAM磷脂酶C活化182 2、B B细胞激活的共刺激信号（第二信号）细胞激活的共刺激信号（第二信号）Th2细胞辅助B活化：提供协同刺激分子，使B细胞获得活化的第二信号：协同刺激信号（）；分泌的IL-4等CK作用于B细胞，使B细胞完全活化。19第第1信

7、号信号第第2信号信号B细胞活化的双信号模型细胞活化的双信号模型CD40-CD40LTh没有没有Th细胞的帮助细胞的帮助BBIFN-g g , IL-4, IL-5第第1信号信号MHC-II/抗原肽抗原肽 / TCRCD4-MHC-II无反应状态无反应状态20初次应答：其它APC活化的Th细胞与B细胞，通过粘附 分子相互作用激活B细胞。 再次应答：已扩增的B细胞作为抗原提呈细胞与T细胞 相互作用，通过粘附分子及抗原提呈作用 相互诱导并活化。 Th活化信号： B细胞活化信号：第一信号：TCRAgMHC； 第一信号：BCRAg；第二信号：CD28/B7等。 第二信号：CD40/CD40L。细胞因子：

8、IL-2 细胞因子：IL-4 B B细胞与细胞与ThTh细胞相互作用细胞相互作用212223Th B7MHC-II TCR CD4 ICAM LFA-1APCThThBCD40L CD40分泌细胞因分泌细胞因子子ThBBBB B 细胞扩增细胞扩增浆细胞浆细胞BCR抗原抗原TD TD 抗原诱导体液免疫应答的过程抗原诱导体液免疫应答的过程Bm CD282425需双信号需双信号和和细胞因子参与细胞因子参与（1）第一信号（抗原刺激信号）第一信号（抗原刺激信号） - BCR识别抗原，获得抗原刺激信号；识别抗原，获得抗原刺激信号；Ig/Ig转转导信号导信号（2）第二信号（协同刺激信号）第二信号（协同刺激信

9、号） - CD40-CD40L（3）细胞因子的作用）细胞因子的作用 细胞因子的参与是细胞因子的参与是B细胞充分活化和增殖的必要细胞充分活化和增殖的必要条条 件。件。 2627生发中心分两个区域：生发中心分两个区域：暗区：生发中心母细胞暗区：生发中心母细胞(mIg-)紧紧密聚集形成。密聚集形成。明区：生发中心细胞明区：生发中心细胞(mIg+)与与FDC、Tfh细胞形成。细胞形成。生发中心是体细胞高频突变、生发中心是体细胞高频突变、抗体亲和力成熟、抗体类别转抗体亲和力成熟、抗体类别转换及换及 浆细胞、浆细胞、Bm细胞形成的场所细胞形成的场所生发中心是生发中心是B细胞对细胞对TD抗原应答抗原应答的重

10、要场所的重要场所28）n1.1.体细胞高频突变：抗体多样性形成。体细胞高频突变：抗体多样性形成。n2.Ig2.Ig亲和力成熟：使亲和力成熟：使IgIg与抗原的亲和力增加。与抗原的亲和力增加。n3.3.抗原受体修正：抗原受体修正：IgV(L) V(D)JIgV(L) V(D)J基因的二次重排，使基因的二次重排，使 其其BCRBCR受体修正为针对非自身抗原。受体修正为针对非自身抗原。n4.4.抗体类别转换：抗体可变区不变（结合抗原的特异抗体类别转换：抗体可变区不变（结合抗原的特异 性相同），重链恒定区发生改变（类别不同）。性相同），重链恒定区发生改变（类别不同）。29体细胞高突变体细胞高突变(so

11、matic hypermutation) Ig(somatic hypermutation) Ig的亲和力成熟的亲和力成熟(Ab affinity maturation)(Ab affinity maturation)与与在在B B淋巴细胞增殖过程中，宿主体内的抗原特淋巴细胞增殖过程中，宿主体内的抗原特异性抗体与抗原的亲和力随着时间的推移而异性抗体与抗原的亲和力随着时间的推移而逐渐增高的现象称为逐渐增高的现象称为亲和力成熟亲和力成熟。30抗原受体修正（抗原受体修正（receptor revisionreceptor revision） n体内识别自身抗原的体内识别自身抗原的B细胞会发生细胞会发

12、生Ig V(D)J基因的二次重排基因的二次重排，使其，使其BCR被修被修正为针对非自身抗原正为针对非自身抗原，此即，此即抗原受体编抗原受体编辑辑。该机制有助于清除自身反应性。该机制有助于清除自身反应性B细胞，细胞，并使针对外来抗原的并使针对外来抗原的BCR具有更广泛的具有更广泛的多样性。多样性。 3132抗体的类别转换（抗体的类别转换（class switchclass switch）在在B B淋巴细胞扩增的过程中，其所合成的抗体分子重链发生改变淋巴细胞扩增的过程中，其所合成的抗体分子重链发生改变但抗原特异性不变的现象称为但抗原特异性不变的现象称为类别转换类别转换。33抗体的类别转换抗体的类别

13、转换m md dg3g3V VJ Jg3g3D DV VJ JD D 初次转录物初次转录物V-D-JV-D-Jm mmRNAmRNA 初次转录物初次转录物V-D-JV-D-J g3g3mRNAmRNAm md d丢失丢失基因基因IgMIgM成熟成熟IgGIgGIgGIgGIgMIgM初次初次抗原抗原再次再次抗原抗原抗体抗体应答应答初次初次应答应答再次再次应答应答时间时间ThTh细胞的辅助（产生细胞的辅助（产生CKsCKs）对）对AbAb的类别转换是必须的的类别转换是必须的34分化为两类细胞：分化为两类细胞：1.大部分分化为大部分分化为浆细胞（浆细胞（plasma cell，PC）：分泌抗体分泌

14、抗体2.产生少量的产生少量的记忆性记忆性B细胞（细胞（memory B cell，Bm）：维持免疫记忆。：维持免疫记忆。35浆细胞的形成：浆细胞的形成： 抗体形成细胞（抗体形成细胞（AFC），），B细胞分化的终末细胞。细胞分化的终末细胞。 大量的粗面内质网，合成和分泌特异性抗体。大量的粗面内质网，合成和分泌特异性抗体。 不再表达不再表达BCR和和MHCII类分子类分子 大部分迁入骨髓，在较长时间内可持续产生抗体大部分迁入骨髓，在较长时间内可持续产生抗体记忆性记忆性B细胞细胞 Bm离开生发中心进入血液参与再循环离开生发中心进入血液参与再循环 Bm不产生不产生Ig，表型：，表型：CD27+CD44

15、+ 再次遇到同一抗原，可迅速活化，产生大量特异性抗体再次遇到同一抗原，可迅速活化，产生大量特异性抗体 Bm为长寿细胞为长寿细胞361.1. 高表达高表达IgMIgM。2.2. 长寿命。长寿命。3.3. 激活只需很低剂量抗原，无需激活只需很低剂量抗原，无需ThTh细胞辅助。细胞辅助。4.4. 介导再次体液免疫应答。介导再次体液免疫应答。3738Th B7MHC-II TCR CD4 ICAM LFA-1APCThThBCD40L CD40分泌细胞因分泌细胞因子子ThBBBB B 细胞扩增细胞扩增浆细胞浆细胞BCR抗原抗原TD TD 抗原诱导体液免疫应答的过程抗原诱导体液免疫应答的过程Bm CD2

16、839第三节、体液免疫应答的一般规律第三节、体液免疫应答的一般规律病原体初次侵入机体所引发的应答称为病原体初次侵入机体所引发的应答称为初次免疫初次免疫应答（应答（primary immune response）。在初次应答。在初次应答的晚期，随着抗原被清除，多数效应的晚期，随着抗原被清除，多数效应T细胞和浆细细胞和浆细胞均发生死亡，同时抗体浓度逐渐下降。但是，胞均发生死亡，同时抗体浓度逐渐下降。但是，应答过程中所形成的记忆性应答过程中所形成的记忆性T细胞和细胞和B细胞具有长细胞具有长寿命而得以保存，一旦再次遭遇相同抗原刺激，寿命而得以保存，一旦再次遭遇相同抗原刺激，记忆性淋巴细胞可迅速、高效、

17、特异地产生应答，记忆性淋巴细胞可迅速、高效、特异地产生应答，此即此即再次免疫应答（再次免疫应答（secondary response）40一、初次应答（一、初次应答（primary response）：）： 抗原初次进入机体所产生的应答抗原初次进入机体所产生的应答 特点：特点：潜伏期潜伏期 (诱导期诱导期) 长长 (约约710天天)； 抗体的种类以抗体的种类以IgM为主；为主； 抗体亲和力低；抗体亲和力低； 维持时间短；维持时间短； 总抗体水平（滴度）低。总抗体水平（滴度）低。41 二、再次应答二、再次应答(secondary response)： 抗原再次进入机体所产生的应答。抗原再次进入机体所产生的应答。特点：特点： 潜伏期短（约潜伏期短（约23天）；天）； 抗体的种类以抗体的种类以IgG为主；为主； 抗体亲和力比初次应答明显增强；抗体亲和力比初次应答明显增强； 维持时间长；维持时间长； 总抗体水平（滴度）高；总抗体水平（滴度）高；三、意义：三、意义：预防接种、抗体制备、诊断。预防接种、抗体制备、诊断。424344释放释放抗体抗体发挥免疫保护作用或引起免疫病理损伤。发挥免疫保护作用或引起免疫病理损伤。451.中和作用中和作用 IgG（血液）和（血液）和SIgA( 粘膜粘膜)： 结合外毒素结合外毒