第08篇-Chapter3.药代动力学PKPD(DMPK)

1、Chapter 3. 药代动力学药代动力学PKPD( DMPK)1991年前40%的受试化合物因为不适宜的药代性质（吸收不完全、代谢太快或广泛、分布不合理等）而终止.药物作用的三个重要相药物作用的三个重要相给药剂量给药剂量剂型崩解药物溶出剂型崩解药物溶出产生药理药性的产生药理药性的作用部位作用部位药剂相药剂相药代动力相药代动力相药效相药效相吸收吸收可供吸收药物可供吸收药物生物利用度生物利用度与蛋白与蛋白结合药结合药物物游离药物游离药物代谢失活代谢失活代谢活化代谢活化失活产物失活产物失活产物失活产物转运形式转运形式组织结合组织结合排泄排泄治疗效果治疗效果刺激刺激引起不良反应的引起不良反应的作用部

2、位作用部位毒副反应毒副反应刺激刺激药物的药物的ADME吸收：药物从给药部位进入循环系统的过程（f=100%）f 取决于药物理化性质常用参数常用参数生物利用度（bioavailability)：制剂中药物被全身利用的程度，药物进入体内吸收后，进入体循环的药量和给药量的比值，评价相同剂型吸收程度和疗效的重要指标。与脂溶性和pKa相关3.1 结构与吸收结构与吸收(Absorption) 被动扩散：大多数药物，logP 主动转运：转运蛋白，高度化学特异性，如甲基多巴，氟尿嘧啶 易化扩散：葡萄糖、B12, methotrexate 内吞作用：脂肪、油滴、蛋白质。核酸、多糖、蛋白质可作药物特异性载体 模孔

3、扩散：100Da 离子对转运：磺酸盐，季铵盐与内源性物质结合成中性离子对复合物，后被动扩散消化道的吸收：口腔：亲脂性药物可舌下用药，于口腔粘膜吸收，直接进入血液循环胃：弱酸性药物水杨酸，游离酸小肠：大多数药物大肠和直肠门静脉肝脏小肠体循环肝肠循环（长效 vs 蓄积中毒）OOOOOOOHOHOHOHCH3CH3CH3OCH3HHHOHCH3OOHDigoxin (进入肝肠循环）NHNHOOOCH3OCH3OOCH3HHHSOCH3促进胆汁分泌，解毒口服可吸收的口服可吸收的Lipinski类药类药5原则原则(RO5)口服药物：MW = 500clogP = 5H donors = 5H accep

4、tors = 1090%的药最多违背一项Extension:5. Rotable Bonds = 106. PSA = 140Eg. PSA 300Da）578. 0lg035. 0)(lg242. 0lg2PPClRR1=H，CH3，n=15R3=COOH,SO3H, SO2NH2RONR1R3(CR2)n3.4 结构与代谢结构与代谢(Metabolism)药物在体内酶作用下，结构发生变化的过程：药物代谢（生物转化）Phase I: functionalization reaction，在酶催化下，对药物分子通过氧化、还原、水解而引入或暴露出极性基团，生成羟基、羧基、氨基、巯基等Phase

5、II: Conjugation reaction，在酶催化下， phase I产物和体系内源性小分子（葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等）经共价结合，形成极性大，易溶于水和易排出体外的轭合物。相关的酶1. 氧化酶（脱氢酶）：氧化烷烃类、芳香化合物；环氧化烯烃、卤代苯；N-氧化胺类；脱氢氧醚硫醚；细胞色素P450双功能氧化酶（氧化-还原）2. 还原酶：加氢、脱氧、得电子；醛酮还原酶3. 水解酶：酯、酰胺的水解4. 其他： 芳构化酶、酯酶、胆碱酯酶、脱羧酶、结合酶3.4.1 芳环和烯烃的氧化羟化芳环和烯烃的氧化羟化CYP450符合芳环亲电取代反应的原理（给电子邻对位；吸电子间位）立体位阻较小的部

6、位两个苯环相同只氧化一个，不同则氧化电子云丰富的芳环与烯烃相同OOOOOOCH3OOOOOOCH3ODNAOOOOOOCH3OOHNHNN+NHONH2OHOHCH3CH3OHOHCH3CH3O致突变diethylstilbestrol亲电试剂Aflatoxin B1黄曲霉毒素致肝癌3.4.2 饱和烃的羟基化饱和烃的羟基化1、烷基末端碳（w氧化）；次末端碳（ w-1氧化）同时发生OOHCH3CH3CH3OOHCH3CH3OHOOHCH3CH3CH3OHOOHCH3CH3OHOHOOHCH3CH3OOHOOHCH3OOHibuprofen与与sp2碳原子碳原子(C=C，C=O）相邻的）相邻的CN

7、NOCH3Cl地西泮 diazepamNNOOHCH3Cl替马西泮 temazepam安眠，抗焦虑等NCH3CH3OHCH3CH3HNCH3CH3OHCH3HOHNCH3CH3OHCH3HOH+喷他左辛pentazocine阿片类镇痛药鼠代谢产物人代谢产物动物种属有立体选择性差异3.4.3 胺的氧化胺的氧化N脱烃、脱胺NRRRRNRRRROHNHRRRRO+ONHOHCH3CH3ONHOHCH3CH3OHONHOHCH3CH3OHOOHOOOHOOHOONH2OHPropranolol普萘洛尔non-selective b blockerTreat hypertension, anxiety

8、and panicBanned in OlympicsNNHNHNH2N+NHNHNH2OHGuanethidine胍乙啶3.4.4 含含O化合物的氧化化合物的氧化NHOOCH3CH3NHOOHCH3phenacetinParacetamol解热镇痛作用更强已完全代替phenacetinONOHOCH3CH3HONOHOHCH3HCodeine镇痛药吗啡morphine，成瘾性的原因醇和醛的氧化醇和醛的氧化生成相应的羰基化合物（醛、羧酸）CH3CH2OH CH3CHO CH3COOH乙醛大量积聚和体内大分子生成加成物，引起细胞毒性、肝脏毒性CH3OH HCOOH甲醇代谢速度比乙醇慢，体内滞留时

9、间长，毒性大于乙醇3.4.5 含含S化合物的氧化化合物的氧化脱烷基6-methylmercaptopurine抗肿瘤药物活性NHNHSOOCH3CH3CH3NHNHOOOCH3CH3CH3脱硫 （C=S C=O)S氧化亚砜、砜thioridazineMesoridazine, 抗精神失常药理活性2X3.4.6 还原反应还原反应C=O的还原的还原 C-OHNCH3CH3CH3CH3OOHCH3NCH3CH3CH3methadoneMethadol活性代谢物，t1/2=19h立体专一性还原成手性烃基，S-构型醛氧化成酸比还原成醇反应更容易R-NO2的还原的还原 R-NH2ON+O-ONNHONH2

10、ONHOHNNHONH2ONH2NNHONH2ONHNNHONH2ONNNHONH2羟胺，毒性大（致癌，细胞毒）胺开环失活Nitrofuanzone 抗菌药偶氮还原偶氮还原N=N NH2SulfasalazineSulfapyridine5-aminosalicylic acid协同作用3.4.7 水解反应水解反应酯和酰胺，含OH、NH2、COOH药物的前药水解酶的选择性和特异性：酯酶，酰胺酶OOOOHCH3OHOOHaspirin水杨酸NNOOCH3NNOOH地芬诺酯Diphenoxylate止泻药Diphenoxylic acid止泻5X3.4.8 Phase II Biotransfor

11、mationPhase I：氧化、还原、水解 极性基团Phase II：Phase I的产物与内源性分子结合生成水溶性大、易排出体外的产物Conjugation:内源性分子：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等Phase II 共同特点：1）内源性物质活化 2）与Phase I代谢产物结合（转移酶催化）可被结合的基团：羟基、羧基、氨基、巯基1. 葡萄糖醛酸轭合（最普遍）葡萄糖醛酸轭合（最普遍）葡萄糖醛酸活化型UDP-葡醛酸转移酶OOOHOHOHOHPPNNHOOOOHOHOOHOOOHOOOOHOHOHOHOXRHXROHPPNNHOOOOHOHOOHOOOHO+1位C背面进攻，UDP离去O-

12、, N-, S-葡醛酸苷化轭合物MW300 胆汁肠粪便若被肠中水解酶水解Phase I代谢物吸收 肝肠循环，蓄积中毒大部分轭合物水溶性增加，易排出体外，活性降低。例外：吗啡-6-葡醛酸苷镇痛活性45X2. 硫酸酯化轭合硫酸酯化轭合哺乳类缺乏硫酸源，轭合反应ADPAPS磷酸激酶APSNNNNNH2OOHOOPSOOOOHO-OPOOHOHPAPS磷酸转移酶HXR-PARSOOXRO-NHOOHCH3eg成人O-葡醛酸化，新生儿O-硫酸化猫II相代谢主要硫酸化与甘氨酸、谷氨酰胺轭合与甘氨酸、谷氨酰胺轭合底物为酸性药物或代谢物，芳香酸主要与甘氨酸轭合与谷胱甘肽与谷胱甘肽Glutathione, GSH轭合轭合强亲核试剂（SH），与体内有害的亲电化合物结合（亲电化合物与DNA/RNA/Protein的亲核基团结合细胞坏死、造血障碍、致癌、致突变、致畸)亲核取代：卤化物、硫酸酯、磺酸酯、有机磷酸酯Michael addition：芳环缺电子