生物技术前沿作业

1、09生物技术 周光明 200994430159 抗肿瘤药物的研究进展与临床应用摘要 : 本文综述和分析了抗肿瘤药物近年来的临床应用现状和研究新进展 。包括新的细胞毒性抗肿瘤药物 、络铂类化合物 、激素类药以及针对关键靶点的新型抗肿瘤药 ,如肿瘤新生血管 (TA) 抑制剂 、拓扑异构酶 I 抑制剂 、微管蛋白活性抑制剂以及最具研究热点的基因疗法，大量的临床实验及临床应用结果显示 ,这一系列新型抗肿瘤药物的研制成功 ,为人类最终战胜肿瘤开辟了新的途径 ,标志着人类对肿瘤治疗的研究已进入了一个新的阶段 。关键词 : 肿瘤 抗肿瘤药物 研究进展 临床应用引言：肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常

2、见、最严重的疾病。据世界卫生组织报告 :全世界现有肿瘤患者约 7600 万 ,每年新增 700 万 ,因癌症死亡的达 600 万 ,占总死亡人数的 12 % ; 在我国 ,肿瘤在前十名主要疾病排名中列第二位 ,死亡率为 8 . 58/ 10 万 ,占 死亡总人数的 21 . 58 % 。近几年来 ,肿瘤化疗取得了一定的进展 ,肿瘤患者的生存时间明显延长 ,尤其是在对白血病、恶性淋巴瘤方面。但仍没有取得令人满意的疗效 ,尤其是在致命性最强的实体瘤方面。20 世纪初以来 ,随着人们利用动物模型实验开展对包括生物化学、免疫学、治疗学等领域在内的学科研究 ,以及对肿瘤基因水平的认识和在生物学领域与技术

3、方面的新进展 ,药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到 : 必须从肿瘤发生发展的机制入手 ,才能提高疗效 ,取得突破性进展。现将抗肿瘤药物目前的研究进展与临床应用综述如下。1 细胞毒性药物1 . 1 烷化剂这类药有一个或多个活跃的烷化基 ,能与机体细胞的核酸结合而使癌细胞受到抑制破坏。临床目前常用的仍以传统的烷化剂为主 , 如盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、噻替哌等。我国自行研制的烷化剂有 N -甲酰溶肉瘤素、甲氧芬芥、抗瘤新芥等。这些药物在临床上分别对睾丸精原细胞癌、卵巢无性细胞瘤、多发性骨瘤、乳腺癌、肺癌、恶性淋巴瘤、原发性肝细胞癌、鼻咽癌等有较好的疗效，有效率分别达到 41

4、 %、52 %、48 %等。但这些传统烷化剂的缺点是 :对实体瘤的疗效差 ,不良反应严重且易产生耐药性。因此目前正在开发更好的同系物 ， 如开发直接用于缺氧细胞的选择性细胞杀伤剂、可生物降解的亚硝脲氮芥聚合物制剂。用于脑癌手术后在肿瘤附近滞留并持续发挥疗效的药物 , 如 : adozelesin 和 carze2lesin 等。1 . 2 抗代谢药传统的抗代谢药有抗叶酸药 ( 甲氨喋呤) 、抗嘌呤类(6 -巯基嘌呤)、抗嘧啶类 ( 阿糖胞苷、氟尿嘧啶、呋喃氟脲嘧啶) 等。目前其在治疗儿童急性白血病、绒毛膜上皮癌及消化系统癌、乳腺癌等方面仍属于一线抗肿瘤药物。近来新开发的有胸苷酸合成酶抑制剂 ,

5、 如雷替曲塞,可同时抑制胸苷酸合成酶及二氢叶酸 还原酶 ,其治疗晚期结肠癌的疗效优于氟尿嘧啶及与甲酰四氢叶酸钙的联合疗法 ,且耐受性良好 ;与阿糖胞苷类似的脱氧胞苷衍生物 ,如吉西他滨 ,其活性代谢产物可阻止 DNA合成所必需的蛋白质 , 与目前常用的顺铂、丝裂霉素异环磷酰胺等相当 ,而且骨髓毒性较轻 ,且易于逆转 ,极少有剂量依赖性。目前在国外为治疗晚期或转移性非小细胞肺癌及晚期或转移性胰腺癌的一线药物 ; 叶酸拮抗剂 ,如依达曲沙、三甲曲沙等。1 . 3 有丝分裂抑制剂有丝分裂抑制剂多为抗癌植物的有效成分 ,如秋水仙碱、长春新碱、长春碱、鬼臼乙叉甙等。近年来取得重大进步的代表药物有长春瑞滨

6、和紫杉类药物 (紫杉醇、泰索帝)等 ,使卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌的治疗效果有了突破性的进展 ,总有效率提高了 20 %40 %。1 . 4 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素多由微生物筛选而得到 ,与脱氧核苷酸结合而阻止 DNA 或 RNA 的合成起到化疗作用。常用的抗肿瘤抗生素有放线菌 D 、光辉霉素、正定霉素、多柔比星、表柔比星、博来霉素、阿柔比星等。1993年在日本上市的新型抗生素型抗肿瘤药齐诺他丁酯，主要用于治疗肝癌。临床结果表明 , 该药具有 选择性强、长效和强力的抗肿瘤效果 ,对心、肺、脑及正常的肝肾组织无毒副作用。另外通过剂型改变也是提高传统药的疗效、减少毒副作用的一条很好的途径。如多

7、柔比星脂质体的制备 ,不仅在肿瘤部位浓度提高了 410 倍 ,而且作用更强 ,耐受性更好。2 络铂类化合物目前临床上应用较多的是非无机铂化合物如顺铂和卡铂 ,其进入机体后 ,在细胞 DNA 的 d ( GP E) 处产生链内或链间的交叉链接。其络合物与 DNA中反旋氮原子共价结合而阻止 DNA的复制 ,抑制 DNA的分裂。目前新型铂类化合物有奈达铂和奥沙利铂, 其中奈达铂主要用于头颈部肿瘤、小细胞和非小细胞肺癌、食道癌、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌和子宫颈癌 , 疗效优于顺铂 , 但其血液学毒性 高 ,而肾毒性和胃肠道反应较低。奥沙利铂亦为第二代络铂类化合物 ,单独使用或者与氟脲嘧啶及叶酸联用作为结

8、肠和直肠癌的二线药物具有极好的耐药性 ,且无骨髓抑制和肾毒性。3 激素类某些肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌和睾丸肿瘤均与相应的激素失调有关。因此 应用某些激素或其它拮抗药来改变激素平衡状态 ,可抑制这些激素依赖性肿瘤的生长。目前临床上常用的药物有抗雌激素、孕激素类、芳香化酶抑制剂和促黄体生成激素释放激素 (LHR H) 类似物。3 . 1 抗雌激素类药目前最常用的抗雌激素类药他莫昔芬 ,1969 年首次用于晚期乳腺癌的治疗 , 目前已有300 多万乳腺癌妇女用他莫昔芬治疗 ,并取得了满意的疗效。新雌激素类药有托瑞米芬、尼洛昔芬、雷洛昔芬等。其中雷洛昔芬对于绝经后、初治、雌二醇相对结合力

9、强的乳腺癌患者有效率达到 50 %60 %。对他莫昔芬耐药者仍有 21 %33 %的有效率。疗效优于他莫昔芬 ,在许多国家已成为乳腺癌治疗的一线药物。3 . 2 孕激素孕激素主要有甲孕酮和甲地孕酮。主要通过负反馈作用 ,抑制黄体生成素、促卵泡刺激素、促皮质素的分泌 ,最终减少雌激素的分泌 ;另外可通过阻止雌二醇 在细胞核内的积蓄等发挥抗乳腺癌作用。孕激素对他莫昔芬治疗无效者仍然有效 ,是他莫昔芬之外的另一选择。3 . 3 芳香化酶抑制剂绝经后的妇女体内的雌激素主要依赖于芳香化酶将肾上腺皮质分泌的雄激素转化为雌激素 ,芳香化酶 抑制剂可阻断这一环节 ,降低体内雌激素水平。近来芳香化酶抑制剂已发展

10、到第三代如阿那曲唑、来曲唑等。研究表明 ,对芳香化酶有高度的选择性 ,阿那曲唑体外实验显示其抑制活性是阿昔洛韦的100倍、福美坦的6倍。国外报道单用福美坦治疗绝经后复发转移性乳腺癌 240例 ,有效率仅为 26 % 。4 拓扑异构酶 I 抑制剂真核细胞 DNA的拓扑结构由两类关键酶即拓扑异构酶 ( TO PO) 和 TO PO I I 调节 , 这两类酶在 DNA 复制、转录、重组以及形成正确的染色体结构、染色体分离、浓缩中发挥重要作用。因此 ,任何一种酶被抑制 ,均可阻止肿瘤的生长。TO PO抑制剂主要为喜树碱类化合物 ,近年来发展了两个新的喜树碱类化合物,1994 年日本上市的伊立替康和

11、1996 年在美国上市的托泊替康即为两个疗效较好且抗瘤谱较广的TOPO抑制剂 , 除对多种癌有效外 ,尤其对已产生多种耐药性或虽经强化治疗仍然无 效的恶性瘤有明显效果。而且临床证明托泊替康对复发性卵巢癌的疗效优于紫杉醇。临床上主要对卵巢癌、小细胞癌和非小细胞肺癌、宫颈癌、直肠癌、前列腺癌等疗效较好 ,但其均存在水溶性差、生物利用度不足的缺点 ,因此目前开发喜树碱类药物的新剂型来提高 生物利用度已成为一个研究热点。5 微管蛋白活性抑制剂其作用机制是与肿瘤细胞微管结合 ,抑制微管聚合 ,使纺锤体无法合成 ,从而使细胞分裂停止在有丝分裂中期 ;或是促进微管聚合 , 抑制微管而抑制细胞分裂。因此微管蛋

12、白活性抑制剂是从肿瘤细胞环节上起阻断作用的抗肿瘤药物之一。紫杉醇类药物即是近年来发现的为此作用机理的药物。6 肿瘤新生血管生成( TA) 抑制剂大量研究已经证实 ,原发肿瘤的生长和转移是以新生血管的不断生成为前提的 ,肿瘤不但通过血管从宿主获取营养和氧气 ,而且通过肿瘤血管不断地向新的组织和器官输送癌细胞 ,因此通过抑制血管生成 ,阻断肿瘤的生长和转移 ,已成为一个崭新的、有希望的抗肿瘤靶点。目前已有 20 余种 TA 抑制剂分别进入 至 I I I 期临床试验,大致可分为四类1） 抑制基底 膜降解的产物 2）直接抑制内皮细胞的药物 , TN P4703）抑制血管生长因子活化的药物 IFN4）

13、抑制特异性细胞整合素/ 生存信号的药物 ,如 EMD I21974/ avb3小分子拮抗剂。近年来 ,我国对 TA抑制剂的研究也取得了一定进展 ,相信它一定会在实体瘤的治疗方面产生剧变 。肿瘤的血管系统已成为一个崭新的 、有希望的抗肿瘤治疗靶点 。人们正致力于开发和研究能破坏或抑制血管生成 ,有效地阻止肿瘤的生长和转移的药物 ,这类药物称为TA抑制剂 ,是当今新型抗肿瘤药物研究最活跃的领域之一 。TA 抑制剂治疗具有许多优势 :1） 肿瘤发生时 ,血管形成已被启动 ,故有良好的特异性 2）血管内皮细胞暴露于血流中 ,药物能直接发挥作用 ,故用药剂量小 、疗效高 、不良反应小 3）内皮细胞基因表

14、达相对稳定 ,不易产生耐药性 。目前已有 20余种TA抑制剂分别进入 I 至 I I I 期临床试验 。7 抗癌中草药合成药物在治疗中易出现明显的副作用 ,天然药物越来越受到人们的重视和青睐 。利用现代科学技术揭示中草 药的作用机制是中药现代化 、科学化 、国际化的必然要求 , 也是抗肿瘤中草药开发领域的重要研究热点 。实验研究表明 ,许多中药能减少染色体畸变 、SCE ( 姊妹染色单体交换) 和微核的发生率 , 有抗突变作用 , 可用于肿瘤的预防和治疗 。如 :人参 、绞股蓝可使 C TX诱变的小鼠活体骨髓细胞SCE频率明显下降 ;茶叶对丝裂霉素 、平阳素等 6种治疗肿 瘤药物的诱变毒性均有

15、抑制作用 ; 六味地黄丸对 N-亚硝基肌氨酸和氨基甲酸乙酯诱癌具有抑制作用 。其它如黄芪 、白术 、仙茅、枸杞子、天冬等均有抗突变作用 。还有一些 中药是通过细胞毒作用 ,即损伤肿瘤细胞的 DNA 而发挥效 力的 。药理实验证实 ,莪术挥发油制剂对癌细胞有直接的 破坏作用 ,冬凌草甲素 、乙素以及大黄 、人参 、等均具有良好的损伤 DNA而有抗白血病的作用 。另外有抑制肿瘤细胞增殖 ,诱导其分化的中药有如 : 淫羊藿甙对 HL 60细胞有诱导分化用 ,其机制可能与升高细胞内 cAM P/ c GM P 比值有关 ;丹参酮对人宫颈癌细胞株 M E180具有较好的诱导分化作用 ,与维甲酸作用相仿

16、;大蒜素对两类增殖周期相差 较大的肿瘤细胞株-人白血病细胞株 K562和人大肠癌细胞株HR8348的增殖均有抑制作用 ,使通过 S期的细胞阻留于G2M 期 。其它如人参皂甙 、苦参 、熊胆 、巴豆与葛根有 效成分 S86109等均有此作用 。8 基因疗法随着分子肿瘤学的发展 ,使肿瘤本质正在阐明 ,同时结合基因工程、DNA芯片、结构学等新技术的导入和应用 ,针对肿瘤进行基因治疗 ,为抗肿瘤治疗开辟了广阔的前景。其包括导入野生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义寡核苷酸、肿瘤基因工程菌瘤。一项I期临床试验表明 , 局部注射携带 P53 的腺病毒 , 可导致部分肺癌和头颈部肿瘤消退。当与肿瘤发生

17、相关的基因 (如 DNA修复基因 、 转移抑制基因)发生点突变 、扩增、易位 变异后 ,原癌基因活化成癌基因 ,抑癌基因则失活甚至转变为癌基因 ( 如突变型 P53基因)。治疗策略包括肿瘤抑制基因治疗 、肿瘤免疫基因治疗 、肿瘤自杀基因治疗等 。基因治疗主要是通过基因替换或基因过渡,前者导入的基因可以整合到细胞染色体上 ,因此导入的基因能够稳定地长期表达 ,而后者一般没有这一过程 ,基因表达效应的时期短暂 。目前研究的最深入最广泛的是 P53基因治疗。10 小结几十年来 ,人类一直在抗肿瘤药物领域不停地探索着 ,但肿瘤发生机制的差异性、复杂性 ,使得同一抗肿瘤药在不同肿瘤的治疗上起到极为悬殊的治疗结果。近几年来 ,随着科学技术的迅猛发展 ,尤其