癌的生物学基础

1、癌的生物学基础1.癌病理学1.1引言 肿瘤体积增加并不是因为肿瘤细胞周期比正常细胞短，而是由于许多肿瘤细胞一直处于增殖周期中。 增生 萎缩 化生 肥大1.2良性 恶性肿瘤良性肿瘤奢侈因子（luxury molccule）: 各分化阶段的特异性基因产物。绝大多数良性肿瘤基本上是无害的，极少数因其靠近生命中枢（压迫）或能合成大量生物活性物质（达到中毒水平）也可能杀伤宿主。恶性肿瘤间变：分化程度低，难以进行组织病理学鉴定，代表显微镜下全部形态学特征的总和。1.3良性 恶性肿瘤的诊断无绝对标准，凭观察者的业务水平，操作技术和经验。1.4肿瘤的分期和分级分级：肿瘤的恶性程度分期：描述原发灶的大小，侵袭程

2、度，淋巴结受影响和转移情况。1.5分类和命名发生的组织或器官加后缀表示良恶性良性肿瘤：后缀-oma 如： Fibroma (纤维瘤) Aclenoma （腺瘤）恶性肿瘤：-carcinoma癌 -sarcoma肉瘤 -blastoma（胚胎细胞瘤，或母细胞瘤，指一组高度恶性的儿童肿瘤）1.6癌转移恶性细胞与胚胎细胞的侵袭和转移的区别是直接参与的细胞的性质。1.7肿瘤标记物肿瘤合成的分子，为特征性物质，适用于肿瘤鉴定。如肿瘤奢侈分子，甲胎蛋白，ACTH1.8癌如何杀死机体器官衰竭储备力强-长期无症状-发现时多已转移胃肠道 导管和空腔脏器梗阻有明显症状或体征，可用手术治疗，不是死亡直接原因。恶病质

3、：晚期肿瘤患者极度消耗的状态，由饥饿和虚弱引起。日本学者推测存在一种由恶性肿瘤分泌的激素引起宿主中毒，如肿瘤坏死因子TNF1.9自发性退化 罕见1.10休眠表达恶性表型需要临界的细胞量，而且环境因素（如因外科手术释放的生长因子），能刺激休眠的细胞生长。1.11始发突变，潜伏，促癌和演进始发突变（致癌物和DNA作用）- 潜伏（无适当环境）-促癌（促癌因子刺激增生 可逆）-演进（自主状态 不可逆）1.12潜伏期潜伏期与休眠期的区别恶性表型 胚胎表型 干细胞组织表型1.13演进至自主状态演进：导致自主状态元件特征的获得或丢失元件特征：生长速度，转移能力，不能应答某一激素，分化的功能或形态特征肿瘤演进

4、并丢去对某一激素的依赖性 由依赖到非依赖1.14选择和细胞异质性肿瘤是由不同类型的细胞组成。它们对环境刺激具有不同的反应能力。细胞可选择以适应环境或被环境淘汰。演进的最终效应是提高肿瘤的恶性程度。肿瘤中克隆细胞株的自我选择在选择中占主导地位。选择性压力趋向于降低这种异质性，使肿瘤变为由同质单克隆细胞组成，且有自主性。突变-异质性1.15癌的发生学概念恶性干细胞本身又来源于专司组织更新的未分化但已决定分化方向的正常干细胞。已决定的细胞表型的表达取决于适宜的环境，且这种决定作用是永久的。据推测，干细胞受某种抑素调控，这些抑素由组织已分化的细胞合成，它们是干细胞增生的组织特异性的可逆抑制剂。正常干细

5、胞的组织型决定簇与癌发生过程中不会改变的，因为恶性干细胞总是表达相应已决定的组织型。恶性表型中改变的只是肿瘤细胞增殖，分化及侵袭性的调控作用。未分化的肿瘤细胞起源于正常的已决定分化方向的未分化干细胞，肿瘤出现间变是这些无法合理组织有序排列的干细胞在数量上超过那些已经分化正常细胞的结果。有一些癌细胞可分化成即使不是正常细胞，也至少最终是已分化的良性细胞，有一些显示败育分化，还有一些则分化很差，以至无以鉴定其起源的组织。致癌作用与生长因子或受体的基因突变，或者与阻碍正常反应的调节环路的持久改变有关。1.6凋亡凋亡的细胞学特征：细胞质和染色体浓缩（核浓缩），质膜浓缩，结果引起濒死细胞与邻近细胞（除了

6、粘连部分外）的分离，但是大部分细胞器还有活性，然后核分裂形成凋亡小体，凋亡细胞和凋亡小体被识别并被毗邻的细胞吞噬，随后在溶酶体降解。 凋亡与坏死的区别：凋亡是一个受调控的过程，细胞内物质始终保持在质膜内，因此不会因炎性反应而受影响。坏死则引起细胞溶解和炎性反应 ，后者常导致严重的组织损伤。1.17总结一旦癌细胞演进和转移，目前只能用细胞毒药物治疗，缺乏选择性，只能减轻症状，无法根治。解决问题的关键在于对胚胎的观察，既在各种实验条件下不同的胚胎区都能重新调控恶性细胞，搞清决定作用的机制和胚胎细胞增殖和分化的控制系统。 2癌转移2.1引言原发瘤（primary tumor） 继发瘤（seconda

7、ry tumor）癌的六大特征：细胞过度增殖，极性消失，促进结缔组织生长，间变，浸润生长（侵袭），转移癌转移的级联反应：有规律的（非无序的）癌转移过程包括步步关联的细胞活动。2.2癌转移的级联反应基底膜的破裂 穿透血管系统细胞脱落（分离） 癌细胞进入循环系统细胞运动 阻滞侵袭 外渗和增殖基底膜的破裂基底膜含有型胶原（主要），层粘连蛋白，纤粘连蛋白，硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，接触蛋白。胶原蛋白水解活性在癌细胞侵袭基底膜的过程中起重要作用，故抑制胶原的降解就可以阻断癌细胞的侵袭和转移。蛋白水解酶组织蛋白酶B可以消化层粘连蛋白，纤粘连蛋白，胶原，蛋白聚糖及其他基底膜成分，故可以在癌转移中发挥作用，该酶可

8、以作为癌转移的标记物。癌细胞的侵袭过程与尿激酶纤溶酶原激活剂的调节有关。基底膜的酶消化作用使肿瘤细胞得以进入结缔组织，因此肿瘤细胞的攻击性与各种蛋白水解酶的水平呈正相关。然而，癌细胞跨越基底膜转移只是转移早期重要一步，如果转移，必须具备播散的能力。细胞脱落癌细胞表现出一种内聚力的缺陷，内聚力丧失正是癌转移级联反应的基础。降低内聚力的条件与产生型胶原酶的条件相似。上皮细胞可表达一种糖蛋白，即E-钙粘合素，它与上皮细胞正常形态及非侵袭表型的保持有关，癌细胞不表达这种细胞间的粘连分子，也丧失了它们的形态学特征，从而更富有侵袭性，因此E-钙粘合素表达下调似乎与癌转移有关。细胞运动癌细胞具有变形虫样运动

9、。量化细胞运动可能具有临床意义，因为细胞运动可能与癌细胞的转移潜能有关。3-磷酸甘油醛脱氢酶（一种参与糖厌氧代谢的酶）的表达与细胞运动和转移能力有关，这种酶已成为转移的标记物。自泌运动因子（由人类黑色素瘤和乳腺瘤细胞系释放）（autocrine motility factor,AMF），即可促进随机运动（化学动力学的），又可促进定向运动（趋化的），AMF可诱导癌细胞伸出伪足上调层粘连蛋白和纤粘连蛋白的受体水平，AMF可能与运动所必需的酶的产生和释放有关。胞浆微管复合体（the cytoplasmic microtubule complex,CMTC），由微管蛋白组成，参与定向运动。穿越血管和淋

10、巴系统癌细胞更易穿过新生毛细血管，与上皮细胞间的缝隙，基底膜不连续甚至缺乏基底膜有关。癌产生型胶原酶能促进其进入血管淋巴系统。癌细胞在血管的寿命很短，癌症患者的血液中未发现癌细胞。循环中的癌细胞肿瘤中的毛细血管密度与转移呈正相关。循环中癌细胞的阻止（停滞）循环中癌细胞可以相互粘连及与淋巴细胞或血小板粘连，形成瘤栓，粘附于毛细血管内壁，含纤维蛋白的血栓形成后，可以稳定这些栓子。抗凝药物疗效在于溶解血栓，结果增加了释放的癌细胞进入血液循环中的机会，癌细胞在宿主循环系统造成的危害要比在其它部位小。对于不同的肿瘤，纤维蛋白水解既可以抑制癌转移，又可以增强癌转移。外渗，转移灶的生长和转移灶的转移外渗与细

11、胞运动及穿越毛细血管的基底膜有关。转移灶中新生的毛细血管的血液为其提供充足的氧和营养物。2.3是否有控制癌转移的基因癌转移是一系列事件组成的复杂过程，这一现象由一系列的基因控制，以协调方式激活，引起侵袭和转移。Nm23:一种肿瘤抑制基因 一种增强癌基因c-myc转录的因子c-myc与肿瘤细胞分裂呈负相关，而分化的转向（如肿瘤的失分化）又与肿瘤的攻击性呈正相关。CD44(cluster designation):CD44外显子能以不同结合形式进行转录（即绞接），如何结合取决于细胞活性，可根据CD44基因特异变体的过度表达来区别转移或不转移的乳腺癌和结肠癌。2.4 Paget的土壤和种子学说Pag

12、et提出，肿瘤细胞好比种子，种子撒在土地上，只在适宜的土壤里生长，肿瘤细胞也一样。补充论点: 某些组织或器官特别适合某些癌细胞生长，即器官优选功能，即癌细胞可诱导陷于自己所遇到的第一个毛细血管床。器官参与转移的方式可能即与毛细血管床的机械网筛效应有关，也与某些器官存在特异性条件有关，这些环境条件有利于肿瘤细胞粘附于毛细血管的特定位点，逃离毛细血管，继而生长形成转移灶。2.5转移是否限于恶性细胞1，癌细胞的恶性行为并不是重新获得的细胞特性，而可能只是在不适宜的时间或地点表现了正常细胞的特性。2，在某些情况，用正常细胞模拟癌细胞来研究两者的公有特性，可能用癌细胞更为方便些。癌细胞和正常细胞在体情况

13、下都可以穿越基底膜，离体情况下也可以观察到类似情况。能否穿越重建的基底膜迁移已被认为是区别正常细胞和恶性细胞的一种方法。研究表明：许多癌细胞不能穿过而有些正常细胞却容易穿过。恶性细胞的转移与正常细胞生物学中观察到的现象有很多相似之处，肿瘤细胞并没有什么特别的潜能，它们只是一些以不当的，超常的方式表达了普遍特性的细胞。2.6我们如何知道肝的转移灶不是原发性肝肿瘤在获得恶性细胞表型时，干细胞的决定特性并没有丧失，所以无论原发瘤解剖位点在哪，转移的肿瘤仍真实的保持了原发瘤的细胞形态。2.7为什么要研究癌转移基础研究的价值在其创造奇迹之前是很难预言的。2.8总结恶性播散的径路与正常细胞相同，但由于其细

14、胞功能受到不利因素的影响，致使这条播散径路过早拐弯，偏离了正常的轨道，癌细胞生物学家的任务是另辟捷径，这样，至少会在可能的范围内崭露更有效的癌治疗方法。3癌方法3.1引言致癌物和致癌过程：致癌物的类型，致癌物和机体相互作用的动力学和动态学，癌发生的理论，致癌物质的调控以及关于调控作用利弊的持续争论。3.2什么是致癌物致癌物：显著增加肿瘤发生率的任何一种物质或制剂。促癌物：制剂本身不能诱发肿瘤，但可以加速已经改变的细胞通过癌发生过程的各个阶段。3.3癌发生的多步骤过程从始发突变阶段的遗传事件开始，继之以促癌过程中被改变的细胞的选择性扩增，形成早期良性腺瘤，若缺乏后继性，促癌，该腺瘤就是退化并消失

15、，随着第二次遗传事件的发生，少数已促进的腺瘤的促进形成晚期腺瘤，然后其中的某些可能引起恶性转变。3.4化学致癌阴囊癌职业病与煤烟的沉积有关。致癌制剂的共性：或与自身DNA反应，或经代谢激活产生稳定的与DNA反应的形式，这些所谓的亲电子制剂与DNA核苷酸上的电子共用原子键合，比如与环上的氮原子或环外的氧原子键合，形成稳定的改变的核苷酸或加合物。许多致癌物质显示出诱变活性，但不是所有致癌剂都是诱变剂，也不是所有诱变剂都具有致癌作用。有机化合物烷化剂：一类将烷基（通常为甲基和乙基）转移到核苷酸形成DNA加合物的化合物。N-亚硝基化合物，尤其亚硝胺，最隐伏，最具潜在危险，肝细胞毒性。这些化合物的激活，

16、通常需要生物转化。其严重性不仅在于它们在环境中无处不的分布，而且它们是易内生的。芳烷基化制剂：一类将芳香基或多环化合物转移到核苷酸形成加合物的化合物。多环芳烃（PAH）的代谢反应产物是二醇-环氧化物，它是中间体相当稳定，能够进入细胞核并与DNA快速反应，引起基因突变。芳香羟胺：一类将芳香胺转移到到核苷酸形成DNA加合物的化合物。与膀胱癌有关，机制与PAH相似。无机物和石棉石棉具有多种硅纤维类型。美国：百份之九十石棉矿的石棉形式含镁的温石棉(mg6si4o10(oh)6)的蛇纹石，与致癌活性相关的为含铁的青石棉（na2(fe3+)(fe2+)3si8o22(oh)2）或含钙的透闪石（ca2mg5

17、si8o22(oh)2）,前者束状纤维，不易进入肺，且易被清除，而后者则相反，引起染色体畸变，导致肺癌。天然化学物质被忽视，但可能最重要。天然并不是好的。合成化合物的致癌性总的来说还是很小的。3.5辐射紫外线辐射紫外辐射包括从200到400nm的波长范围（可见光从400到700nm），而且通常细分为三个波段：320到400nm的UV-A（它的水平不随白天时间或季节改变），280到320nm的UV-B的生物学效应首先被发现，200到280nmUV-C平流层臭氧以及皮肤外表层有效地吸收。紫外辐射能催化嘧啶环丁烷二聚物和64光化产物的形成。两者都是在相邻的胸腺嘧啶碱基之间的形成，而且如果不被修复就能

18、够在DNA中引起GC-AT的转移性突变。电离辐射如果不在特定组织照射，电离辐射的致癌作用是弱的，同时也提示当今的低水平环境暴露或与健康相关的低水平接触可能几乎不会对人类健康产生影响。电离辐射源的组织定位可能有害健康。致癌机理包括致突变的氧自由基的间接形成。在活一种方案下低剂量接触能增加肿瘤发生。内源性电离辐射有人坚持认为由于这些内源性同位素接近并持续不断的冲击靶细胞，它们对细胞转化的影响要比外源性的辐射源大得多。3.6氡氡是惰性气体，它的特殊子体可以沉积在肺内，这些同位素可发生具有强大的电离损伤的高能射线,但由于它们的作用的有效射程短且不能穿透表层皮肤，可以认为在体外的作用是微不足道的，只有在

19、吸入以后才具有危害性，而且它们的作用也只局限于肺和支气管。3.7病毒致癌并不多见，可能对极个别人产生作用。这些在脊椎动物细胞内发挥正常作用的调控基因被修饰并与逆转录基因组结合从病毒转移癌基因形式。3.8内源性癌发生机制：1，DNA本身在溶液环境中是不稳定的，嘌呤可以从基因组的脱氧核糖组成部位释放，增加复制和修复过程中由于碱基的错误结合产生自发性突变的可能。 2，源于某种生化反应过程，如呼吸和吞噬作用产生的大量自由基。 3，由负责DNA修复和复制的酶的翻译错误引起，自发性突变主要是GC-AT间转换3.9外源物质的代谢宿主防御1皮肤-第一道屏障2 细胞转换以致能阻止肠内的始发突变细胞（但不是干细胞

20、）长期潜伏，选择性吸收进一步限制脂溶性物质可通过被动扩散模拟重要生物分子，转运聚集到特定组织，发挥致癌作用3 肝脏-第二道屏障P-450多功能氧化酶：将化合物转变为水溶性更好的有利于分布和排泄的酶。化学致癌物的代谢激活作为前致癌物质的代谢依赖性化学制品，也能像非反应物质一样分布于全身，进入各种组织细胞，被细胞P-450蛋白激活成最终反应性致癌形式。化学致癌物的失活在P-450诱导时，几种结合蛋白酶或解毒酶被自发诱导：包括肝胞液谷胱甘肽5-转移酶，肝微粒体环氧水化酶，乙醛基转移酶和葡萄糖醛酸转移酶。这些酶集中向P-450反应物加入极性基团，增加它们的水溶性或亲水性，并通过排泄将它们清除。化学致癌

21、物的全身分布化学物质一旦通过肝脏，就能在整个机体分布，并由个体组织内的P-450酶代谢激活。抑制致癌物的机制化学预防阻断剂：代谢激活抑制剂 解毒途径赠强剂 亲电子中间体清除剂二烯丙基三硫化物和烯丙基二硫化物可通过刺激解毒途径抑制癌发生。抗氧化剂是反应性致癌物质的清除剂。3.10癌发生的调控致癌物被摄入，行进并转移到它的靶位点（推测是DNA）后，致癌过程可以进一步宿主或它的组织固有的一系列动态过程改变，这些诸如DNA修复，细胞增生或转录，免疫状态，组织形成阶段，生长抑制程度以及激素状态等性质，都可以通过影响致癌物质引起的损伤的固定和维持来增强或抑制致癌性。3.11促癌促癌剂：某些促癌剂以用于人类

22、疾病治疗（苯巴比妥）细胞增生是促癌的绝对先决条件，然而增生不足以发生癌变。机制：1 始发突变细胞的选择性生长或正常生长调控的丧失。 2 像TPA那样的一类促癌剂可能都有基因毒性作用，而且致癌性很弱，因此促癌机制与促癌剂暴露时氧自由基形成相关。 3 促癌剂即使在给始发癌物之前使用，也可以增加癌发生。3.12肿瘤演进该阶段的肿瘤细胞一般显示出相当大的异质性而且变成非整倍体。3.13癌发生是否还有别的途径大多数观点：始发突变，促癌，演进，恶变。3.14联邦法规3.15总结癌发生是一个由任何一种外来化学制品，辐射或内源性因子始发或促进的多阶段过程。致癌物诱发肿瘤形成的能力是致癌物的性质及其与宿主相互作

23、用的能力和修饰DNA靶的固有特性。4癌遗传学4.1引言在所有癌细胞中都有某些基因表达异常，无论这种异常的基因表达是由于突变还是某些渐成说现象，事实上仍存在基因组编码错误。4.2染色体和瘤非整倍体非整倍体指染色体数目异常恶性肿瘤可能是染色体某些异常引起的-boveri猜想整倍体并不能排除遗传的改变染色体结构异常（包括易位，缺失，倒位）的检测方法是染色体显带技术，显带是将纵向交叉染色，这样染色体之间有带型差异，而配对的染色体带型相同，缺点是染色体条带由约5000000个核苷酸对组成，即使200000个核苷酸对的结构异常都能被忽略。新方法是荧光染料标记。有染色体畸变的癌慢性粒细胞白血病（CML）：患

24、者的白血病细胞中都有费城染色体。费城染色体（异常的第22号染色体）丢失的片断易位至第9号染色体长臂。（亦有其他易位形式，亦与其它类型白血病有关。）伯基特氏淋巴瘤：第8号染色体长臂远端有遗传物质丢失，而第14号染色体长臂上有额外的条带。8：14易位最常见，8：22，2：8亦有。4.3染色体损伤，突变和癌的易感性。4.4遗传性癌：每种癌都以遗传型和非遗传型（散发型）存在。视网膜母细胞瘤（Rb）与第13号染色体长臂的突变或缺失有关，经二次突变导致肿瘤发生。维尔姆斯氏瘤：一条第11号染色体短臂的一个或多个位点上有一个功能基因缺失，当另一条第11号染色体的相同点发生基因突变或丢失时肿瘤就产生。在视网膜母

25、细胞瘤和维尔姆斯瘤中，两条同源染色体特定位点的基因突变或缺失是肿瘤表达所必要的。靶组织细胞中同一位点的二次突变能导致肿瘤的产生。 增加癌危险性的遗传条件存在与染色体损伤相关的疾病，从而增加患癌的危险性。4.5家族性癌综合征男性结肠癌，女性卵巢癌和乳腺癌，前列腺癌。结肠癌导致家族性结肠癌的两种主要遗传性疾病是家族性腺瘤性息肉病（FAP）和遗传性非息肉病结肠癌（HNPCC）。FAP：常染显性，十岁前出现息肉，四十岁发展癌，不治疗六十岁死亡，与腺瘤性结肠息肉病（APC）基因（位于第5号染色体长臂上的抑癌基因）有关。FAP恶变是遗传变异积累的结果，且无任何特定次序。HNPCC（发生率高于FAP）的相关

26、基因（与DNA修复有关）：1 第3号染色体hMLH1突变基因（百分之三十）2 第2号染色体上的hMLH2基因 （百分之六十）乳腺癌大多数乳腺癌与环境因素有关。遗传易感性主要是等位基因BRCA1（BR指乳腺，CA指癌）引起；位于第17号染色体长臂，另有BRCA2 。有遗传易感性的女性患乳腺癌的年龄比无遗产易感性的早。前列腺癌位于第1号染色体的HPC1（遗传性前列腺癌1）基因。4.6总结癌是一种细胞功能失调，没有细胞基因组和它的调控因子细胞就不能行使其功能，因此所有癌都与基因组及其调控有关，也就是说所有癌都有遗传因子。大多数恶性肿瘤疾病属于散发型，即非遗传型，遗传型肿瘤只占百分之二十。5癌相关基因

27、5.1引言显性转化基因或癌基因编码参与信号转导或细胞周期调节的蛋白。而如果抑癌基因的一对基因拷贝因为染色体缺失或基因点突变而丧失抑制功能，将会细胞增殖失控或不受抑制。5.2什么是癌基因癌基因是正常基因即原癌基因的一种转化形式，它编码具有显性转化性质的调节蛋白，即改变了的单拷贝序列能转化整个细胞，另一种正常序列不能阻断这种转化能力。正常的原癌基因在某种转化机制作用下发生改变的结果，在正常细胞生长或分化过程中起调节作用。鉴定癌基因的方法：在致癌的转导病毒中分离转化基因，第一个致癌病毒是RNA肉瘤病毒或逆转录病毒。三个必备基因：gag：编码病毒核蛋白 Pol：编码逆转录酶或RNA依赖的DNA聚合酶

28、Env：编码糖蛋白外壳基因组两端是长末端重复序列（long terminal repeat ,LTR）: 为整合入宿主DNA提供位点，并促进宿主基因组中病毒序列的转录和表达。携带这些基因的病毒仅有弱转化能力，在与宿主基因组整合后，该病毒偶尔会去除宿主的基因拷贝，如果恰巧是癌基因，则使逆转录病毒变为强转化病毒。将强转化病毒与 无转化能力病毒比较，发现与肿瘤诱发相关的基因组的专一性区域，称为病毒肿瘤基因（v-src），分离鉴定其是宿主源的序列(c-src)（对应于病毒scr基因的细胞scr基因）。病毒（v-onc）和细胞（c-onc）间出现的序列差异实际上可以说v-onc基因的致癌性，突变包括碱基

29、对的置换，缺失和插入。在病毒转录和拼接的过程中以很高的频率出现，因为v-onc的转化突变是肿瘤形成所必需的，病毒癌基因的突变能启示我们，当逆转录病毒感染不参与肿瘤形成时，癌基因的哪些突变可能是转化突变。5.3原癌基因在信号转导，细胞周期调节或分化中的功能信息发放或信号转导可以由几种原癌基因编码的生长因子中的任一种触发，这种生长因子可与膜结合受体相互作用，亦能编码受体本身参与信号转导。原癌基因与调节中的重要性，除了定位及功能还可以从它们一直在进化中保存下来这一点看出。处于不同分化阶段，原癌基因表达的差异很显著，说明发育过程中原癌基因的正确表达对正常组织的分化是十分重要的。5.4描述原癌基因功能的

30、遗传学方法敲除突变：是基因打靶的运用，以除去基因功能，从而显露这些基因的细胞功能。中和抗体：用特异性中和抗体消除原癌基因产物的活性。过度表达：通过过度表达或功能上的上调来评估基因产物的活性。嵌合体结构：通过已知调节因子与原癌基因催化区或功能区的序列嫁接，研究者可严格控制其表达评估调节结果。5.5原癌基因与癌基因的分类根据它们功能上的作用和信号转导通路中位置来分类：生长因子，受体酪氨酸激酶或非受体酪氨酸激酶，GTP结合蛋白，丝氨酸/苏氨酸激酶或核蛋白/转录因子。生长因子及其受体所有由原癌基因编码的生长因子，都通过具有酪氨酸激酶活性的质膜结合的受体起作用，进而激活这些受体始发磷酸化级联反应。配体的

31、受体包括三个区：细胞外氨基端配体结合区，疏水跨膜区和细胞内羧基端酪氨酸激酶区。受体的激活包括一系列改变受体构型的事件，使细胞内的部分与其他膜结合蛋白或胞浆蛋白相互作用。非受体酪氨酸激酶另一类具有酪氨酸激酶活性的原癌基因产物定位于质膜的胞浆侧，与生长因子受体的功能不同，但src家族蛋白能介导不同类型结合配体的信号转导，但是，人们相信在级联事件中，受体酪氨酸激酶和非酪氨酸激酶的下游通路是相似的。结合蛋白：ras激活另一类细胞内膜结合蛋白包括ras原癌基因家族成员，它们结合并代谢与嘌呤核苷酸。Ras蛋白与GTP结合时就处于激活状态并传递信号。而GTP经p21水解成GDP时又成失活状态。胞浆丝氨酸与苏

32、氨酸激酶在原癌基因的级联反应中，P21信号转导后面一步是胞浆丝氨酸/苏氨酸激酶raf的激活。P21可直接与raf结合，并且raf选择性结合在GTP负载或激活的P21上，并进一步与丝裂原激活的蛋白激酶的激酶（MAPRR或MEKS）结合，进一步直接磷酸某些核转录因子，或与其他核激酶相互作用，后者又能使转录因子磷酸化。信号的负向调节P21介导的信号转导过程参与肿瘤形成，因此cAMP可能抢在P21之前发放信号，并利用激活PKA分子，抑制异常细胞的生长，相应地，PKA的过度表达或cAMP刺激PKA也能抑制ras 转化细胞的转化表型。核内信号转导大量核蛋白都具有的基因组传递信号的能力，但它们在各种通路中作

33、用的细节，尤其是有关的靶特异性问题尚未搞清楚。转录激活几种转录因子都是由原癌基因编码的，这些核蛋白因子能调节转录或特定基因的表达，这种作用是通过转录因子识别并与特定DNA序列的相互结合来实现的，特定的DNA序列存在于那些被转录的基因的启动子或增强子部位。5.6DNA合成和细胞周期的调节一旦生长刺激信号传递到核，它们就由蛋白复合物翻译成细胞行为，即通过细胞周期的不同阶段调节细胞进程。G0：非周期静止状态G1：准备DNA复制S：合成DNAG2：准备进行核及细胞的分裂M：有丝分裂生长因子激活细胞引起周期素D1上调，后者与周期素依赖性激酶（CDK）4或6相互作用形成复合物，这些复合物过度磷酸化RB使其

34、失活，释放转录因子E2F，接着，被释放的E2F上调周期素E的表达，周期素E与CDK2形成复合物，进一步抑制RB的活性，使细胞向S期推进。对周期素起负性调节的因子有:周期素依赖性激酶抑制因子（cdk1），包括ZNK4蛋白P85，P16,P27及诱导P53或TGF-B的P21。CDK激活的周期素根据它们被表达的周期阶段来分类：如G1周期素(D和E)介导G1进入S期，S周期素（A）参加细胞复制，G2或M周期素（B）在有丝分裂前及其过程中发挥作用。5.7共同信号转导随着人们对各种癌基因的深入了解，越来越多的证据显示机体内存在一条产生，传递，翻译各种信号的统一或交互的分子事件通路。现在酪氨酸特异性磷酸化

35、酶或丝氨酸/苏氨酸特异性磷酸化酶已被鉴定是生长信号通路的主要成分，并证明某些情况下，它们也是信号转导通路的正性或负性调制物。5.8癌基因的激活机制点突变受体过度表达染色体重排等5.9致癌物和癌基因激活癌基因激活与致癌作用明显相关，但实际上它在肿瘤发生各阶段的功能是多种多样的。5.10癌基因的协同作用在新鲜分离组织的细胞制备中（原代培养），单种癌基因不具备转化作用，然而多种癌基因合作则能诱导很有效地转化。如ras和myc同时转染原代培养的大鼠胚胎成纤维细胞。5.11正常细胞抑制肿瘤生长至于单癌基因何以没有转化能力，这可能是由于始发细胞周围的正常细胞可以抑制含癌基因的细胞长成肿瘤。促癌剂或病灶似乎

36、能消除临近正常细胞对异常细胞的控制。那些在癌基因如ras中含有始发突变的细胞，在永生化克隆筛选或周围细胞死亡之前，将维持静止状态并受附近细胞的调节。5.12抑癌基因转化的发生是由于正常细胞调节功能的丧失而不是显性转化序列的功能转化，并且肿瘤基因参与了转化。位点多种肿瘤发生所必需Rb抑癌基因编码核蛋白P105，这种蛋白在细胞增殖过程中作用为一种负性调节因子起作用，在功能正常时，细胞以低磷酸化或活性形式在G0/G1期表达pRB。Rb蛋白的几个丝氨酸/苏氨酸残基在G1期被CDK磷酸化后，RB就失活，且在末期被磷酸酶重新激活。当某些核原癌基因被激活时，由于癌基因过度表达细胞周期启动分子或改变了效应物与

37、pRB相互作用和抑制作用的亲和性，它们同样可以抑制pRB调节细胞周期的能力。5.12P53抑癌基因P53蛋白的特性很像转录因子，能识别特异性DNA靶位点，在抑制细胞周期进行及DNA复制中起关键作用。在各种人类肿瘤中，P53因频繁突变而失活，且突变部位往往包括它的DNA结合域也同时失活，从而可能阻断它自身的编辑功能。P53起看守因子的作用，监视DNA损伤的积累。凋亡及其在生长调节的作用凋亡过程甚至在肿瘤细胞中亦有作用，虽然其凋亡的比率很低。与细胞周期调节蛋白有关：P53,Rb，转化生长因子（TGF-B），bcl-2家族（编码能抑制或激活凋亡的膜结合蛋白），一组切冬酶（半胱氨酸蛋白酶，可以特异性裂

38、解天冬氨酸残基的底物，包括ICE蛋白）在应急的条件下，P53受到刺激，接着上调P21并且使细胞停留在G1期，如果损伤不能被修复，bax就使细胞进入凋亡状态。另一方面，在生长刺激后，bcl-2蛋白能与bax蛋白结合，阻断P53介导的凋亡或者降低凋亡的比率，最终导致细胞永生化，据推测，这是肿瘤的早期事件。ICE的过度表达将引起凋亡，它刺激细胞死亡的能力，可通过与bcl-2蛋白的相互作用被阻断。其他肿瘤抑制因子5.13病理学与分子生物学的汇合点5.14总结癌症是一个多步骤的遗传过程，涉及癌基因激活和/或抑癌基因丢失等一系列突变，逐渐增强细胞自发增殖的能力。6非人类生物中的癌6.1引言了解非人类生物中

39、的癌的意义：1 扩大了解自然现象的知识面 2 研究低等生物的癌能为了解人类生物学直接的有益的信息3 癌的种系发生研究还发现许多生物对癌有相对或绝对的抵抗力4 种系发生还关系到癌的预防与治疗6.2植物肿瘤植物最常见的肿瘤类型是由多种昆虫和其他生物引起的瘿。这些肿瘤多半对植物宿主是非致命的。由于它们无侵袭性，因而有自我限制生长的潜力，不会对植物构成致命性危害，它们相当于人类的良性肿瘤。植物类似于动物的恶性肿瘤-冠瘿，常长在根须上，也有长在树干和叶子上的，状如花椰菜样隆起。实验证实，那些已分化的烟草细胞能在人工操作下产生所有的正常分化组织，显示冠瘿不是由肿瘤细胞基因组的不可逆改变引起的，而是基因活性

40、异常引起的结果。这些结论对“肿瘤细胞只能产生更多的肿瘤细胞”和“除去促癌剂后，恶性肿瘤特征仍然存在”等观点产生挑战。6.3无脊椎动物果蝇研究果蝇肿瘤对于阐明遗传与恶性肿瘤的关系有重要意义。其他无脊椎动物无脊椎动物的许多机能损伤已被报道，其中一些可能是真正的恶性瘤，但大多数病变仅仅是增生细胞对感染和毒性物质的应答，因此在解释这些肿瘤样生长时务须严格慎重。6.4变温脊椎动物中的癌鱼类所有有记录的哺乳动物主要组织学类型的癌，在市场供应的鱼类中都能找得到，包括上皮细胞癌，间质细胞癌，色素细胞癌和神经细胞癌。不同的生物如植物，金鱼和蛙的癌细胞都具有产生分化正常的有丝分裂后代的能力，鉴于此，有人可能会坚持

41、认为其中必有重要的与癌相关的生物学原理存在。两栖类关于疱疹病毒的致癌灶最早是在蛙类中发现的。植物和动物肿瘤都能获得分化正常的有丝分裂后代，因此可以预期，其他类型肿瘤也能通过人为控制产生正常分化的组织和细胞。爬行类非常用实验动物，其癌检查及报导极少。6.5温血脊椎动物中的癌鸟类1马里克氏病：疱疹病毒：疱疹病毒引起，已制成疫苗2rous肉瘤，坚持病毒致癌的观点。哺乳动物据说多细胞体的发育能引起瘤的敏感性。小鼠便于实验室饲养管理，研究较多。犬科动物的恶性肿瘤可以作为癌治疗研究的材料来源，但至今尚未充分利用。6.6总结正如发育生物学家期望通过追溯个体发育了解肿瘤调控机制那样，顺着癌调控机制的种系发生追

42、溯。不管怎样，除了试验，谁也不知道可能会有什么结果。-micheal faraday7流行病学7.1引言癌症既不是任意发生，也不是随机发生。不同人群患特定肿瘤的风险不同，癌症流行程度的差异性提示：癌症也许是由于环境因素引起的。7.2人类化石中的癌症-古病理学简介并不是所有的癌症都是由二十世纪末化学工业和发电厂所产生的致癌物引起的，在人类化石中也发现癌症。7.3人类癌症的流行病学肺癌一战以前，十分罕见。一战以后，已越来越常见。大部分癌症的死亡率是降低的，只有肺癌的死亡率逐年增加。乳腺癌女性乳腺癌的死亡率仅次于肺癌。但这不是乳腺癌的流行程度降低的结果，更确切的说是由于肺癌的致死率急剧上升。主要致病

43、因素：乳腺组织积累性的接触雌激素和孕酮。风险因子：年龄（35-54），生育史（无生育），经济地位（高），地理分布，家庭史。建议：限制饮酒、多吃水果和蔬菜、积极体育锻炼以及避免肥胖。皮肤癌包括基底细胞癌（流行程度高于其他两种）、鳞状细胞癌和恶性黑素瘤（致死性较高）。阳光照射与皮肤损伤及皮肤癌密切关联。与肤色亦相关，肤色越浅越易患病。前列腺癌发病率高。富含抗氧物番茄红素有一定预防作用。大多数前列腺癌细胞不具有自主性，当去除雄激素后，这些雄激素依赖的前列腺癌细胞就会死亡。结肠直肠癌小肠对癌细胞具有免疫作用，而较短的大肠对癌细胞很敏感。可能原因：小肠内细菌数量上明显少于大肠内，且在代谢上激活前致癌物的

44、作用也较弱。降低风险：摄入植物性食物，降低脂肪的摄入。高风险因子：吸烟，肥胖，富含脂肪饮食，溃疡性结肠炎，息肉遗传病。宫颈癌不良生活方式可导致宫颈癌的易感性增加，可能与dna病毒（如人hpv）密切相关。何杰金氏病（淋巴细胞网状瘤）是为数不多的可以治愈的癌症之一；原发于淋巴结，典型特征是具有多核里德-斯特恩伯格巨细胞。受教育未受教育；城市农村何杰金氏病与eb疱疹病毒有关，可能不是恶性肿瘤，更像良性。7.4职业性肿瘤阴囊癌与煤尘，苯与白血病，石棉与肺癌，氯乙烯与肝脏血管肉瘤7.5与艾滋病相关的癌症卡波济氏肉瘤（Kaposis sarcoma,KS）血管或淋巴上皮细胞起源的卡波济氏肉瘤表现为躯体手臂

45、、头颈部和唇周皮肤出现粉红色、红色或蓝色的斑点。HIV患者中最常见，但发病率已下降，三分之一。其他非何杰金氏淋巴瘤（NHL）中枢神经系统原发性淋巴瘤（PCL）7.6饮食、营养和癌症膳食纤维与结直肠癌纤维具有防护作用，但其作用机制仍不很清楚，可能归咎于纤维的物质多样性。结肠直肠癌的风险因子：烯粪息素 维生素D和饮食中钙以及脂肪的不适当摄入 摄入经旺火烹调或高温油炸肉产生的致癌物 粪便中高PH值（有争议）食物与癌症流行的关系：意义在不同癌症流行的人群中认定一种物质与某种癌症的因果关系时必须十分谨慎。饮食中的脂肪对脂肪在肿瘤发生中的作用也有争议，也许是食物的总热量、肥胖和或其他因素使某些人群对乳腺癌

46、和其他癌症的易感性增加，脂肪本身并不是癌症的起因，而是其促进剂的作用。维生素A（b-胡萝卜素）摄入富含维生素A及其相关化合物的食物与降低癌症的风险有关，然而摄入维生素A超过指导分针建议水平是有毒的，尤其是孕妇。维生素C（抗坏血酸）大量流行病学研究表明，多吃富含维生素C的水果和蔬菜可以降低癌症的风险，但有人提出，人们从食物中摄入大量维生素C的同时，也消耗了相当多的纤维素，b-胡萝卜素和其他维生素究竟是这些营养物与维生素C相互作用的结果，还是维生素C本身导致的呢？维生素E与降低癌症风险硒非金属元素，是构成谷胱甘肽过氧化物酶的一种必需成分。此酶通过去除过氧化氢在防御系统中发挥作用，此酶有助于抑制羟自

47、由基的形成，继而抑制某些致癌物的诱变作用。肉类中硒含量高于蔬菜，防癌作用遭到怀疑。防癌食物中的非营养成分食用十字花科的蔬菜（如卷心菜，花椰菜，汤菜，羽衣甘蓝和萝卜等）可使癌症发育率减低。这些蔬菜的多种有机非营养成分中含有二硫代硫类的物质。葱属植物（如大蒜，韭葱和青葱）都含有有机硫化合物，其中二硫化二烯丙基化物可能有防癌作用。食物非营养成分是通过抑制致癌物的代谢激活来达到阻断癌发生的目的的，另一个可能的机制是这些非营养性化合物充当了氧清除剂。酒类多年的证据表明：适度饮酒的人往往比滴酒不沾的人寿命更长。但据推测，酒精能够激活细胞色素P-450微粒体酶系统，从而激活前致癌物，可能含有致癌性污染物，细

48、胞毒作用导致细胞分裂旺盛，本身诱发整个激素系统的改变，从而引起癌症。美国癌症协会（1996）食品，营养及癌症预防指南7.7运动与癌症的关系体育锻炼对某些癌症确有一定的预防作用，但也有例外，说明，特定的肿瘤与不同类型体育运动引起的多种生理效应之间也可能存在极为复杂的关系。7.8吸烟是一种有害的生活方式7.9其他7.10总结大多数人都没有认清一个很简单的道理：癌症往往是由我们的生活方式造成的，降低癌症的风险取决于自择。80%的癌症与生活方式和环境因素有关，我们并非完全受环境所支配，事实上，我们有降低控制或影响数种主要易患的癌症的能力。8、癌症的治疗8、1引言治疗肿瘤的观点：1将患者体内的癌细胞全部

49、根除或至少消除足够的量，从而使患者在生存期内肿瘤不再复发，2改变癌细胞的特性，使得病程减慢乃至完全停滞，但癌细胞仍留在体内（实现带瘤生存），同时提高患者的生活质量。8、2根治癌细胞的常规方法：手术，放疗，化疗手术治疗条件：1恶性组织定位清楚 2能全部清除而没有任何不明病灶的残留手术中病灶周围的正常组织通常也一并切除，从而在病灶和正常的组织间建立一手术的界域，对这一区域进行病理分析来判断癌肿是否侵袭到邻近组织，区域性的淋巴结也同时摘除（活检），以评估全身病变的可能性。放射治疗对恶变的细胞进行外照射，也可以将发射源植入体内进行照射，在细胞开始分裂时杀死细胞，从而使瘤块逐渐缩小，因而称为细胞毒疗法或

50、减数疗法。一种局部疗法，射线聚焦成一束打在治疗区域上，但照射野以外的癌细胞则不被损伤。电离辐射对增殖期细胞毒性最强，而对处于静止期的细胞则无效。M期和G2末期敏感，G1或S，则不敏感。放疗导致的损伤是电离作用将细胞内化学物质转变为特定活性化合物的间接结果，氧是细胞内优势电子捕获者，细胞毒性主要是氧自由基引起的损伤，低氧则降低疗效。恶变细胞及其原来的正常细胞有着同样的分裂机制，因而放疗在杀死肿瘤细胞的同时，也会杀死再生组织内快速分裂的正常细胞。常见毒副作用：感染、出血（骨髓受累）、腹泻（肠道粘膜受累）、黏膜炎（口腔粘膜受累）、脱发（毛囊受累）。急性毒副作用往往是可以逆转的，而慢性作用则要严重得多

51、，而且不可逆转的。它多发生在一些非增生性或再生较慢的组织。限制了累计照射剂量。治疗指数=最大耐受剂量（MTD）/有效剂量细胞毒化疗当今最有效的抗实体癌药物：顺铂也通过杀死快速增生的细胞起作用，对整个细胞周期中处于活跃阶段的细胞疗效较好，但同样细胞在静止状态则不敏感。对药物最敏感，致毒副作用的正常组织-剂量限制组织。化疗药物是全身分布的，全身治疗形式。但毒副作用也广泛，却是唯一能够治疗转移灶每一个恶变细胞，甚至病灶定位不清的微转移灶。药物的靶分子只有在细胞周期的特定阶段才能被细胞表达或为细胞所需，故称为“周期依赖性药物”。另一类杀细胞的药物可以作用于细胞周期的每一个阶段，缺乏特异性，称之为“非周

52、期依赖性药物“。大多数药物在用药8到14天后产生骨骼损害，中性粒细胞及血小板减少，即骨髓抑制。但少数药物在标准的剂量水平并不产生骨髓损伤而列为联合治疗的方案，已达到提高抗肿瘤疗效。8、3细胞减数理论与癌的“治疗”绝对细胞减数术与指数细胞减数术患者肿瘤负荷往往达到1010恶变细胞，而肿瘤负荷达到1013就几乎是致命，手术可以去除肉眼可见的大量癌细胞。相反，放疗、化疗的细胞减数则与肿瘤的细胞数量直接相关。每一个疗程的化疗或放疗可以杀死一定比例或一部分的分裂细胞，而不是恒定数量的细胞，对于细胞减数疗法来说每个疗程杀死恒定比例癌细胞与杀死恒定数目癌细胞有着明显的差异。按常规都可以杀死细胞数目的对数来衡

53、量细胞减数的疗效。每个log细胞减数意味着细胞数目为1/10成对数减少，要彻底去除癌细胞就需多次使用。当肿瘤负荷达到1012的巨型肿瘤被确诊时，手术显然优于细胞毒疗法。复发时间决定于肿瘤的生长速度。若肿瘤已转移，显然需要三种疗法结合。8、3、2什么是癌的治愈Skijper假设：通过完整的治疗方案治疗，只有消灭了最后的一个恶性细胞才算是治愈肿瘤。事实上，肿瘤的治愈含意往往是在余生没有任何癌症状。8、3、3联合治疗的成败优点：手术切除可以减少肿瘤负荷，放疗可以控制区域性的微转移灶和那些无法切除的病灶，全身的化疗可以对付其他微转移。根治术和扩大根治术，由于引起机体严重损伤和明显复发率及死亡率，正逐步

54、弃用，而组织分离术则广泛应用。肿瘤组织与其他再生组织一样，都会在疗程间期不停增殖。在给下一个疗程前，必须进行检测，证实组织的功能已经恢复；而这些组织的恢复过程一般都需2到3周，所以大多数药物的化疗间期是3到4周。急性毒副作用限制了剂量强度，而累积剂量依赖的毒副作用（慢性毒副作用）限制可以承受的最多疗程数。肿瘤好像也有最大体积，通过内环境恒定机制调节，当肿瘤负荷减少时，残留的肿瘤通过进行复制增殖，重建内环境。故化疗、放疗对小的肿瘤负荷最有效。8、3、4降低log细胞减数的复杂因素1.肿瘤组织中干细胞的量是正常组织的125倍，故组织更新能力大大提高，且使正常组织和肿瘤干细胞的分化之比由800（40

55、：0.05kg）降到约5。肿瘤组织的生长比率要比正常组织高6倍，甚至跟多，所以基本中和。2恶性肿瘤只需极少的功能性血供应答由肿瘤细胞产生的旁分泌因子可随意开合，使肿瘤暂时失血供，缺少血供的肿瘤细胞处于休眠状态，进入G0期，对细胞毒治疗有抗药性。3如果肿瘤转移至或发生在具有血-组织屏障的组织中，治疗药物的运输就成问题。4大多数恶变细胞的增殖周期比正常细胞长，使得进入治疗敏感期的细胞减少，从而减少了细胞周期特异性的化疗的治疗系数。5按goldie-coldman假设，基因的不稳定性和表形的选择能使肿瘤在没有接触药物之前就产生抗药性细胞，也可能在治疗过程中筛选阳性克隆而得到的。6对药物适应的肿瘤细胞亚群过度生长引起对单种药物耐药的细胞约占1/100000，在临床上常用3-4种药物联合治疗。8.4中期乳腺癌治疗的进展1期和11期多采用局部灶切除术，其与根治性乳房切除术有同样的存活率、无癌生存期及远程无癌生存期。但局部复发率较高，但可用放疗控制，可使并发症和损形降至最低限度。