生物反应器时空多尺度复杂系统的理论框架构建

1、生物反应器的时空多尺度复杂系统的理论框架构建一、生物反应器研究的误区生物反应器研究中时空尺度模糊从宏观 介观 微观，缺乏系统认识缺乏多尺度的量化没有生物物质作用过程的动态研究没有复杂系统的分析二、解决思路 构建生物反应器中各个空间尺度的结构 确定不同过程时间尺度的转换与聚集程度 整合生物反应器中不同尺度物质运动的规律 确定跨尺度作用范围、剖析跨尺度过程 生物过程时空多尺度复杂系统的建立 试验校正模拟过程模拟人三、几个小问题 为什么大肠杆菌的核质在菌体细胞的中心？ 您认为基质分子是怎么进入菌体的？动态 菌体内部的能量是如何分布的？您自身呢？ 发酵罐中搅拌桨产生的能量是如何扩散的？ 从原子核 原子

2、 水分子 DNA分子 细胞 漩涡 反应器的尺寸比例是多少？ 原子核中可以产生电子吗？ 一张纸如何将射击过来的子弹反弹回去？ 物质的能量从何而来？四、时空多尺度观念的建立 所认识的一些典型时空尺度 生物反应器生物反应器空间多空间多尺度尺度 基因水平基因水平的分子尺度属于纳尺度纳尺度范围，一般在10-9M以下 细胞代谢细胞代谢属于微尺度微尺度范围，在10-8-10-4M之间 反应器工程反应器工程属于介尺度介尺度范围，在10-3-10-2M之间 熟熟视视无无睹睹令令人人惊惊异异的的尺尺度度变变化化 -6 -4 -2 0 2 4 6 s log tim酶浓度变化酶浓度变化质量作用质量作用变构控制变构控

3、制m-RNA控制控制种群选择种群选择进化进化微生物和细胞在酶活性水平上（包括酶的激活、抑微生物和细胞在酶活性水平上（包括酶的激活、抑 制、亚基的结合和解离、共价修饰和降解）控制的时制、亚基的结合和解离、共价修饰和降解）控制的时间常数描述在间常数描述在ms至至s的范围内的范围内基因表达调控水平上（诱导、转录的抑制和去抑制）基因表达调控水平上（诱导、转录的抑制和去抑制）描述至描述至min细胞内酶的浓度变化与菌体生长由小时至天为单细胞内酶的浓度变化与菌体生长由小时至天为单种群选择和进化水平上则描述至更大的单位种群选择和进化水平上则描述至更大的单位不同时空尺度物质运动的规律不同时空尺度物质运动的规律物

4、理学：基本概念及其与方方面面的联系 阿特*霍布森 著运动描述的简约形式 宏观物质时空系统-确定性-线性 微观物质时空系统-随机性-概率 介观时空系统 -演变过程-自组织处理多尺度问题数学思想的重塑 微分过程趋近于具有实际意义物质时空尺度范围的，而不是趋于无穷小 离散过程趋近于具有实际意义物质时空运动的过程，而不是机械的分形 随机过程为初始值敏感性的自组织过程，为系统内部所固有的内秉随机性 用实际的时空尺度约束数学的模拟过程五、流体与生物反应器时空多尺度流体力学建立的理论基础-连续介质 10-8cm，10-7cm，10-6 cm -l 10-1 cm - L l a Re = UL/UL/ 10

5、000 为流体密度，U U为特征速度，L L为特征长度， 为流体的黏度系数 = = ccL L/3 , c c为分子的平均随机速度，L L为分子平均自由程 经过大、中、小、微等许多尺度上的漩涡，最后转化分子尺度上的热运动，统计描述仍可能奏效。问题在于以紊乱无规的湍流背景，流动中还会出现大尺度的、很规则的结构和纹样-贝纳德对流贝纳德对流搅拌浆温度场的液晶显示 王志锋, 黄雄斌 等 不同桨型的搅拌槽中非稳态温度场分布的研究 高校化学工程学报2002，16（6）：609-613 时空多尺度中流体的位置 构成连续的场 从微观分子随机运动到介观自组织运动到宏观的线性运动，都包含其中。 从搅拌浆的角度出发

6、，以流体力学的理论体系研究流体宏观到介观运动。 从分子的角度出发，以分子统计理论研究群体分子的热运动；以量子力学的理论体系研究单个分子运动。 流体提供了从微观到宏观的联系主线，为生命活动的研究提供了载体。流体研究的框架 流体力学 相变过程 界面现象 自组织运动 分子热运动 单个分子的运动 能量的量子运动 各研究与生物过程的耦合六、微观时空尺度-量子主宰的鬼场 摒弃电子云、价键、粒子等实体的概念 布朗运动 丁达尔现象 波（pilot）-粒二象性 =h/p =hv h=6.626x10-34焦耳秒 Indeterminate relationship Eth=xp 鬼场(gespensterfie

7、ld)一种非物理的波动引导光子的运动，其波动振幅的平方即波动的强度，决定着光子出现的概率（光子的密度）量子力学的主要特征：概率幅概率幅矩阵元模平方跃迁频率波函数模平方分布频率一代神话-哥本哈根学派 关洪 著 武汉出版社生物分子运动的过程 生物分子在细胞内是怎么存在？如何运动的？ 代谢流、物质流是如何分布的呢？信息流究竟意味着什么？对其分析中存在的问题呢？ 以现有代谢流分析建起框架。 建立生物分子的传递能级，协同影响能级改变的因素。在望远镜看不到的地方，显微镜开始起作用了。这两者哪一个有更大的世界呢？ -维克多雨果物质运动的时空多尺度系统 我们曾经寻找过坚实的基础，但一无所获。我们洞察得越深，就

8、发现宇宙越是动荡不安；所有的事物都在奔腾跳跃，跳着狂野的舞蹈。-波恩想象力比知识更重要，因为知识是有限的，而想象力概括着世界的一切，推动着进步， 并且是知识进化的源泉，严肃地说，想象力是科学 研究中的实在因素。-爱因斯坦多时空尺度研究的学科类别多时空尺度研究的学科类别凝聚态物理学 冯瑞 高等教育出版社七、现阶段微生物反应工程基本内容七、现阶段微生物反应工程基本内容之现状及其与时空多尺度理论的关系之现状及其与时空多尺度理论的关系 蕴含的生物反应器时空多尺度研究基础蕴含的生物反应器时空多尺度研究基础 缺乏时空多尺度研究的现状缺乏时空多尺度研究的现状 明确了时空多尺度理论发展方向明确了时空多尺度理论

9、发展方向1.微生物生长和反应过程研究微生物生长和反应过程研究 基质进入细胞，胞内反应，代谢产物基质进入细胞，胞内反应，代谢产物的胞内外分泌等的胞内外分泌等全过程进行分析全过程进行分析。 分解代谢、合成代谢和大分子物质合成之间的物质和能量的关系。2.发酵过程的化学计量学和热力学研究发酵过程的化学计量学和热力学研究 1000多步胞内反应才能转化为代谢产物和细胞成分。 一般把细胞看作一个开放的黑箱系统开放的黑箱系统，仅考虑微生物和外部的营养和物质交换。化学计量学：化学计量学：主要研究有关发酵过程中反应组分组成变化的规律。热力学：热力学：研究只强调系统的起始态和终止态，给出反应可能进行到的最大程度。消

10、耗的量同形成的量关联起来， Yx/s、Yp/s、Yx/o3.微生物反应动力学与生物反应工程微生物反应动力学与生物反应工程多过程环节多过程环节以以“速率速率”为内容的基础研究：为内容的基础研究：研究生物反应的速率及其影响因素本征动力学：本征动力学：生长动力学方程Monod方程、结构模型和非结构模型宏观动力学研究：宏观动力学研究：一定反应器内检测到的反应速率生物反应工程：生物反应工程：是指包括影响微生物反应宏观动力学的生物反应器形式、结构、操作方式、物料混和传递过程特性等。发酵过程优化原理研究发酵过程优化原理研究反应过程的简化：反应过程的简化：在不损失基本信息的情况下进行简化。定量化研究：定量化研

11、究：速率比较和转化率计算过程分离：过程分离：如何在宏观动力学数据中得到有关本征动力学特征数据数学模型建立：数学模型建立：分批发酵的时变系统可以采用动态优化方法进行数学处理系统优化系统优化 奥地利生物学家贝塔朗菲于1937年提出认为一个相互作用的诸要素的综合体，这里强调了相互作用。 系统是由相互作用和相互依颇的若干组成部分结合而成的，具有特定功能的有机整体，而且这个整体又是它从属的更大系统的组成部分。 系统整体性原则、系统有序相关原则、系统目标系统整体性原则、系统有序相关原则、系统目标优化原则、系统动态性原则、系统分解综合原则、优化原则、系统动态性原则、系统分解综合原则、系统创新思维原则。系统创

12、新思维原则。名曰：系统优化，实为：控制优化复杂系统认识的建立 系统论概述系统论概述 复杂系统的特征复杂系统的特征应用研究存在阶段形成的一般系统论应用研究存在阶段形成的一般系统论,控制论和人控制论和人工智能；工智能；研究演化的耗散结构理论、协同学、超循环理论、研究演化的耗散结构理论、协同学、超循环理论、突变论、混沌理论、分形理论和元胞自动机理论；突变论、混沌理论、分形理论和元胞自动机理论；在综合研究阶段随着计算机技术发展，以计算机隐在综合研究阶段随着计算机技术发展，以计算机隐喻和类比成为研究方法喻和类比成为研究方法这些方法与理论是根据不同的物质运动形式和运动这些方法与理论是根据不同的物质运动形式

13、和运动体系形成的。结合生物反应器系统的特点，将这些体系形成的。结合生物反应器系统的特点，将这些原理应用于认识生物反应器复杂系统所具有的一个原理应用于认识生物反应器复杂系统所具有的一个方面的系统性质方面的系统性质 背景系统论概述金吾伦 郭元林 复杂性科学及其演变金 复杂系统与复杂性科学 2004(1)：1-5 复杂系统的特征复杂系统的特征（1）系统由大量的作用者（或）系统由大量的作用者（或“单元单元”）组成，少量的单元形）组成，少量的单元形成不了系统，同时，每一个成不了系统，同时，每一个作用者具有相对的独立作用能力作用者具有相对的独立作用能力。（2）系统是开放的，受外界影响，从而使系统有连续不断

14、的运）系统是开放的，受外界影响，从而使系统有连续不断的运动能力。在多个时空尺度上，生物反应器中物质的及其与外动能力。在多个时空尺度上，生物反应器中物质的及其与外部系统有着全方位的交流。但在不同时空尺度上物质的交流部系统有着全方位的交流。但在不同时空尺度上物质的交流方式，存在极大的差别。方式，存在极大的差别。（3）在特定条件下，）在特定条件下，作用者相互作用作用者相互作用。细胞之间信号的传递，。细胞之间信号的传递，引起的代谢过程的变化。引起的代谢过程的变化。（4）相互作用开始，将有微小变化。但系统能自组织，自加强，）相互作用开始，将有微小变化。但系统能自组织，自加强，自协调，并随之扩大、发展，发

15、生质变。这种质变，在复杂自协调，并随之扩大、发展，发生质变。这种质变，在复杂系统中称为系统中称为涌现（或涌现（或“突现突现”）。如发酵过程中，菌体细胞。如发酵过程中，菌体细胞自溶现象的出现。自溶现象的出现。（5）在特定条件下，不同的）在特定条件下，不同的微小变化微小变化，可，可导致重大差异的结局导致重大差异的结局。如：如：“蝴蝶效应蝴蝶效应”。 数学模型数学模型静态和动态优化静态和动态优化系统识别系统识别自适应控制自适应控制专家系统、模糊控制、神经元网络专家系统、模糊控制、神经元网络各种混沌现象的研究各种混沌现象的研究 实际工厂生产实际工厂生产 效果不明显效果不明显 发酵工程发酵工程控制控制中

16、二个基本问题中二个基本问题 优化与放大优化与放大过程放大过程放大因次分析法因次分析法经验法则法经验法则法数学模拟法数学模拟法时间常数法时间常数法几何相似几何相似流体运动学相似流体运动学相似流体动力学相似流体动力学相似同时满足这些相似条件是不可能的同时满足这些相似条件是不可能的背景把多时空尺度的过程，作为一个尺度的问题来放大当然是不可能。建立多尺度系统，确定各个尺度的影响的权重。发酵过程优化与放大仍是发酵过程优化与放大仍是一个令人困惑的问题吗一个令人困惑的问题吗？ 对于活体细胞调控来说，采用传统的对于活体细胞调控来说，采用传统的生物学方法或化学工程的调控方法，存在生物学方法或化学工程的调控方法，

17、存在很大的问题，国内外都没有很好解决很大的问题，国内外都没有很好解决。背景八、生物过程的多尺度问八、生物过程的多尺度问题研究题研究“多尺度多尺度”的提法和研究最早出现的提法和研究最早出现在化学工程学科领域在化学工程学科领域 以“单元操作”和“过程传递”为标志的传统方法已不能满足这一需求，研究流动、传递、分相和反应多尺度（范围小至分子，大至河流、大气）行为和同一尺度下这些现象共存的规律，是当前化学工程定量化的趋势。 时空多尺度特征是过程工程中所有复杂现象的共同特征。对物质转化系统进行研究时，如果以某一物质现象的不同尺度作为对象，一旦找出可遵偱的关系，就可能从现象到本质，过程研究与控制将发生质的变

18、化。 复杂系统多尺度结构的普遍性复杂系统多尺度结构的普遍性 尺度的因素不仅存在于化工中，美国1999-04-02出版的Science是复杂科学问题的专刊， “多尺度”的术语已经被广泛地使用，但不同人所认同的“尺度”的含义可能不相同，往往是每一种尺度的划分及其尺度间的相关特性都有其某一学科发展的背景。 没没有有时时空，空，何何来来多多尺尺度？度？不同尺度的网不同尺度的网络状态关系络状态关系生命所特有的信息流、生命所特有的信息流、物质流、能量流物质流、能量流 具有具有“变化着的结构变化着的结构”不仅是线性或动力学不仅是线性或动力学因素因素 跨尺度测量与控制跨尺度测量与控制 往往以各自研究的技往往以

19、各自研究的技术背景从单一尺度去术背景从单一尺度去理解和分析研究生物理解和分析研究生物过程的特点过程的特点 v由概率到线性的过程v多种概率和线性的过 程组合作用过程v并联组合 串联组合呈网络多输入多输出关系呈网络多输入多输出关系不是简单的统计热力学关系不是简单的统计热力学关系网络结构表现在不同尺度的网络状态的网络结构表现在不同尺度的网络状态的互动关系互动关系 多输入多输出关系多输入多输出关系 信息流、物质流和能量流信息流、物质流和能量流，生命属性所特有的生命属性所特有的时空串联时空串联反应关系反应关系微生物微生物代谢流代谢流 网络研究的的核心问题网络研究的的核心问题 具有具有“变化着的结构变化着

20、的结构” 当生物反应器尺寸或操作条件变化时，发生的当生物反应器尺寸或操作条件变化时，发生的结果变化结果变化不是简单的用线性关系或平均统计方法不是简单的用线性关系或平均统计方法所所能描述的物质状态的变化。能描述的物质状态的变化。 导致过程变化的原因除了线性或动力学因素之外，导致过程变化的原因除了线性或动力学因素之外，往往还发生在往往还发生在系统结构性的突变系统结构性的突变。 虽然这种结构性突变从本质上看还是动力学行为，但由虽然这种结构性突变从本质上看还是动力学行为，但由于不同尺寸的边界条件难以区分，甚至还未能发现，就造成于不同尺寸的边界条件难以区分，甚至还未能发现，就造成系统结果的差异或最优过程

21、的严重偏离。系统结果的差异或最优过程的严重偏离。 将生物反应器中各物质归属在其特定的时空尺度，将简化描述过程，增加描述精度。唉其不幸，怒其不争微生物反应工程尺度划分微生物反应工程尺度划分 根据根据不同的研究要求和相关的学科发展不同的研究要求和相关的学科发展，可以有不同的，可以有不同的划分划分 以细胞过程为研究对象以细胞过程为研究对象 分子分子层次层次尺度、分子尺度、分子聚集体聚集体尺尺度、细胞度、细胞细微结构细微结构尺度和尺度和细胞尺度细胞尺度上进行多尺度系统研究。上进行多尺度系统研究。 生物反应器的混和传递特性研究生物反应器的混和传递特性研究 可以将系统分解为单颗可以将系统分解为单颗粒的粒的

22、微尺度微尺度、团聚物的、团聚物的介尺度介尺度和设备的和设备的宏尺度宏尺度。 揭示生命过程基因信息传递的基本规律揭示生命过程基因信息传递的基本规律 可以使用可以使用量子化量子化学学的方法从的方法从电子电子和和原子核原子核到到DNADNA生物大分子这一尺度跨越研究生物大分子这一尺度跨越研究活细胞为主体的细胞大规模培养活细胞为主体的细胞大规模培养的生物反应器过程的生物反应器过程 作为工业过程研究，应抓住多尺度系统的结构、结构、性能和制备性能和制备的关系 可以分为基因分子水平的网络结构、细胞水平的可以分为基因分子水平的网络结构、细胞水平的代谢网络与生物反应器系统的宏观网络结构是不同尺代谢网络与生物反应

23、器系统的宏观网络结构是不同尺度的网络状态度的网络状态 微生物代谢流是这一网络关系的的核心问题。微生物的代微生物代谢流是这一网络关系的的核心问题。微生物的代谢流处于不断变化之中，其方向、流量甚至所流经的途径都可谢流处于不断变化之中，其方向、流量甚至所流经的途径都可能发生变化。这就是微生物代谢流的变动性和代谢网络中途径能发生变化。这就是微生物代谢流的变动性和代谢网络中途径的选择性。的选择性。 跨尺度观察与操作跨尺度观察与操作工业规模的生物过程只能在反应器尺度上进行工业规模的生物过程只能在反应器尺度上进行测量与操作测量与操作 可以从低一尺度层次的规律或性质，来预测研可以从低一尺度层次的规律或性质，来

24、预测研究另一尺度层次的规律或性质究另一尺度层次的规律或性质 多尺度综合与各子过程的相互量化关系，澄清多尺度综合与各子过程的相互量化关系，澄清不同尺度间相互作用和耦合的原则和条件不同尺度间相互作用和耦合的原则和条件 跨尺度操作是难题，分析跨尺度问题往往需要跨尺度操作是难题，分析跨尺度问题往往需要纳入跨学科和跨技术的手段纳入跨学科和跨技术的手段 跨尺度操作的意义 通过多尺度综合与各子过程的相互量化关系，澄清不同尺度间相互作用和耦合的原则和条件。 1）探索多尺度跨层次耦合机制，建立相关理论，寻找相应于复杂体系的多尺度模型算法； 2）揭示尺度间隙（涉及巨大变量和相互作用量问题）及各类特征耦合模式的共性，为建立统一性理论提供准备； 3）建立多尺度模型与复杂系统物理和数学表述的相关性。 王崇愚 多尺度模型及相关