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文档简介
1、Review1.Which basic effects have anti-arrhythmic drugs?2.Why do anti-arrhythmic drugs can cause arrhythmia too?3.Which drug can be used as the first-selected drug for following arrhythmias?1) sinus tachycardia (窦性心动过速窦性心动过速)2) paroxysmal supraventricular tachycardia (阵发阵发性室上性心动过速性室上性心动过速)3) prematur
2、e ventricualr contraction (室性早搏室性早搏)4) tachycardiac arrhythmia caused by cardiac glycosides poisoning (强心甙中毒性过速型心律强心甙中毒性过速型心律失常失常)Chapter 22 Drugs for Congestive Heart Failure (抗心功不全药)Department of pharmacology 辛志伟辛志伟PROBLEMS1. Which kinds have drugs for CHF?2.How to cause their effects each kind of
3、 drugs for CHF?3.Which effects, usages and adverse effects have cardiac glycosides? 4. How to prevent and cure poisoned by cardiac glycosides?Purpose and RequirementTo master:effects, usage and adverse effects of cardiac glycosides.To be familiar with:effects of ACEI, diuretics and -R blockers in tr
4、eatment of CFH.To know:application of other drugs for CFH.Professional english words: 充血性充血性(慢性慢性)心力衰竭心力衰竭 congestive heart failure, chronic heart failure, CHF 强心苷强心苷 cardiac glycosides;地高辛;地高辛 digoxinSect.1 Introduction. Concept: 慢性慢性(充血性充血性)心力衰竭心力衰竭(chronic or congestive heart failure,CHF):是由多种原因:
5、是由多种原因引起的心输量绝对或相对减少,不能满足全身引起的心输量绝对或相对减少,不能满足全身组织代谢需要的一种病理生理状态或临床综合组织代谢需要的一种病理生理状态或临床综合征。征。. The pathophysiology of CHF1.心肌结构与功能的变化心肌结构与功能的变化1)结构变化:心肌细胞凋亡增加,心肌组织纤)结构变化:心肌细胞凋亡增加,心肌组织纤维化维化 重构重构;顺应性降低。;顺应性降低。Fig.概述概述22)功能变化:)功能变化:收缩力下降收缩力下降;心率加快;心率加快;前后负荷加重前后负荷加重;耗氧量增加。耗氧量增加。2.神经内分泌变化神经内分泌变化1)交感神经张力增加)交
6、感神经张力增加:血中:血中NA含量增加含量增加,但窦弓及心,但窦弓及心内压力感受器的敏感性下降。内压力感受器的敏感性下降。心肌心肌 1受体下调,且与受体下调,且与Gs蛋白脱偶联蛋白脱偶联。2)RAAS活性增加活性增加3)加压素)加压素(AVP)增多:收缩血管增多:收缩血管4)内皮素)内皮素(ET)增多:收缩血管、心室重构增多:收缩血管、心室重构5)肿瘤坏死因子)肿瘤坏死因子(TNF- )增多:负性肌力作用增多:负性肌力作用6)心房钠尿肽)心房钠尿肽(ANP)浓度升高:舒张血管、减少水钠潴浓度升高:舒张血管、减少水钠潴留。但已不足以对抗被激活的留。但已不足以对抗被激活的RAAS的作用。的作用。7
7、)内皮细胞松驰因子)内皮细胞松驰因子(EDRF,即即NO)释放减少:扩血管、释放减少:扩血管、抗细胞生长,逆转心血管重构。抗细胞生长,逆转心血管重构。() Therapeutic principle:治疗基本病因,消治疗基本病因,消除诱因;增加心肌收缩力;减轻心脏负荷;防除诱因;增加心肌收缩力;减轻心脏负荷;防止或逆转心血管重构,改善心脏舒缩功能。止或逆转心血管重构,改善心脏舒缩功能。() Therapeutic drugs for CHF1.增强心肌收缩力:增强心肌收缩力:正性肌力药正性肌力药2.减轻心脏负荷:减轻心脏负荷:扩血管药、利尿药扩血管药、利尿药3.防治心功能恶化药防治心功能恶化药
8、 1)逆转心血管重构:逆转心血管重构:ACEIs、ARBs 2)拮抗交感神经兴奋性:拮抗交感神经兴奋性: 受体阻断药受体阻断药. therapeutic principle and therapeutic drugs for CHF. Inotropic agents () Cardiac glycosides (强心甙类强心甙类):Source:来自植物:来自植物(洋地黄、羊角拗、冰凉花、洋地黄、羊角拗、冰凉花、万年青、夹竹桃等万年青、夹竹桃等)Chemistry: 1.结构:结构: 2.组成:苷元组成:苷元(甾核甾核+不饱和内酯环不饱和内酯环)+糖糖 3.必须基团:必须基团:C3上上 位羟
9、基位羟基 C14上上 位羟基;位羟基; C17上上 型不饱和内酯环型不饱和内酯环Fig.Physiological disposition and classification 各强心甙因甾核上羟基数不同,故脂溶性不各强心甙因甾核上羟基数不同,故脂溶性不同,体内过程也不同。同,体内过程也不同。类类别别 药药名名 用用法法 F F ( (% %) ) 蛋蛋白白结结合合率率( (% %) ) 肝肝代代谢谢率率(% %) 肝肝肠肠循循环环量量(% % 原原型型肾肾排排泄泄 (% %) 显显效效时时间间 半半衰衰期期 全全效效量量(m mg g) 维维持持量量(m mg g) 慢慢 中中 速速 洋洋地
10、地黄黄毒毒甙甙 地地高高辛辛 黄黄夹夹甙甙 去去乙乙酰酰毛毛花花甙甙丙丙 毒毒毛毛旋旋花花子子甙甙 K K 铃铃兰兰毒毒甙甙 P Po o P Po o P Po o I Iv v I Iv v I Iv v i iv v 9 90 0- -1 10 00 0 5 50 0- -8 80 0 5 50 0 2 20 0 3 3- -1 10 0 9 97 7 2 25 5 5 5 5 5 3 30 07 70 0 5 5- -1 10 0 0 0 2 26 6 7 7 微微量量 1 14 4 6 60 0- -9 90 0 9 90 0- -1 10 00 0 4 4h h 1 1- - 2
11、2h h 1 1- - 2 2h h 1 10 0- -3 30 0m mi in n 1 10 0- -3 30 0m mi in n 5 5- -1 10 0m mi in n 2 20 0- -2 25 5m mi in n 5 5- -7 7d d 3 36 6h h 3 33 3h h 2 21 1h h 0 0. .7 7- -1 1. .2 2 1 1. .2 25 5- -1 1. .5 5 1 1. .5 5- -2 2. .0 0 0 0. . 5 5 1 1. .0 0- -1 1. .6 6 0 0. .2 25 5- -0 0. .5 5 0 0. .2 2- -0
12、0. .3 3 0 0. .0 05 5- -0 0. .1 1 0 0. .1 12 25 5- -0 0. .5 5 0 0. .2 25 5- -0 0. .5 5 0 0. .0 05 5- -0 0. .1 1 Effects and usages1. Pharmacologic action:1)the effects on heart:(1)正性肌力作用)正性肌力作用:Mechanism of action:与心肌细胞强心甙受体结合,抑制与心肌细胞强心甙受体结合,抑制Na+-K+-ATPase,增加胞内,增加胞内 Ca2+浓度浓度Fig.常用药常用药3Features:使心肌收缩
13、更有力、更敏捷:缩短收缩期,使心肌收缩更有力、更敏捷:缩短收缩期,延长舒张期延长舒张期增加衰竭心脏的心输出量增加衰竭心脏的心输出量降低衰竭心脏的耗氧量(决定心肌耗氧量的降低衰竭心脏的耗氧量(决定心肌耗氧量的主要因素有三:收缩力、心率、室壁张力):主要因素有三:收缩力、心率、室壁张力):见后表见后表以上特点是一般正性肌力药所不具备的,以上特点是一般正性肌力药所不具备的,也是强心甙治疗心功不全的重要药理依据。也是强心甙治疗心功不全的重要药理依据。Tab.常用药常用药4(2)负性频率作用)负性频率作用:即降低窦性心率作用。即降低窦性心率作用。Mechanism of action: 继发于正性肌力作
14、用继发于正性肌力作用 交感神经张力交感神经张力 增敏窦弓及心内压力感受器增敏窦弓及心内压力感受器 迷走神经张力迷走神经张力 兴奋迷走中枢兴奋迷走中枢心率心率 常用药常用药5(3)对心肌电生理的影响:)对心肌电生理的影响:Mechanism of action:直接抑制直接抑制Na+-K+-ATPase 胞内失钾胞内失钾 兴奋迷走神经兴奋迷走神经(K+外流外流 ;Ca2+内流内流 )该影响随剂量高低、组织不同、病变情况该影响随剂量高低、组织不同、病变情况不同而异。不同而异。Results:电电生生理理特特性性 窦窦房房结结 心心房房 房房室室结结 蒲蒲氏氏纤纤维维 自自律律性性 传传导导性性 有
15、有效效不不应应期期 常用药常用药62)the effects on blood vessels:(1)正常时:直接收缩血管)正常时:直接收缩血管(下肢、肠系膜、下肢、肠系膜、冠脉冠脉)外周阻力外周阻力 (2)心衰时:反射性降低交感神经张力)心衰时:反射性降低交感神经张力外周阻力外周阻力 3)the effects on nervous system:治疗量影响不大,兴奋交感神经中枢:快速型心律失治疗量影响不大,兴奋交感神经中枢:快速型心律失常常大量或中毒时明大量或中毒时明 兴奋迷走神经中枢:缓慢型心律失兴奋迷走神经中枢:缓慢型心律失常常显兴奋显兴奋CTZ:恶心、呕吐:恶心、呕吐兴奋兴奋CNS:
16、精神、行为失常,谵妄、:精神、行为失常,谵妄、 惊厥惊厥常用药常用药74)the effects on kidney:正性肌力作用肾血流量正性肌力作用肾血流量 肾小球滤过率肾小球滤过率 抑制肾小抑制肾小管管Na+-K+-ATPase Na+重吸收重吸收 利尿常用药常用药82.Usages:1)CHF (慢性心功能不全慢性心功能不全) 原则上强心甙对各种原因引起的心衰(只原则上强心甙对各种原因引起的心衰(只要有心肌收缩力的下降)均有一定疗效,但病要有心肌收缩力的下降)均有一定疗效,但病因不同,疗效也不同。因不同,疗效也不同。致心衰原因致心衰原因 疗效疗效 1 1 高心病、心瓣膜病、先心病(低输出
17、量型)高心病、心瓣膜病、先心病(低输出量型) 2 2 甲心病、贫血性心脏病、肺心病、活动性心肌甲心病、贫血性心脏病、肺心病、活动性心肌炎(缺能型)炎(缺能型) 3 3 缩窄性心包炎、心包填塞、重度二尖瓣狭窄、缩窄性心包炎、心包填塞、重度二尖瓣狭窄、肥厚梗阻型心肌病(机械障碍型)肥厚梗阻型心肌病(机械障碍型) 好()好() 较差()较差() 很差或无效很差或无效(/ /- -) 常用药常用药92)Some arrhythmias (1)心房纤颤)心房纤颤(2)心房扑动)心房扑动(3)阵发性室上性心动过速(已少用)阵发性室上性心动过速(已少用)用药目的:用药目的: 不是为了转复律,而是利用其负性传
18、导作不是为了转复律,而是利用其负性传导作用,降低室率,改善心室泵血功能。用,降低室率,改善心室泵血功能。常用药常用药10Adverse effects 因本类药安全范围小,一般治疗量已达中因本类药安全范围小,一般治疗量已达中毒量的毒量的60%,且个体差异大,故主要是毒性反,且个体差异大,故主要是毒性反应。应。Appearance:1.Gastrointestinal reaction (早期反应早期反应):厌食、:厌食、 恶心、呕吐、腹泻等恶心、呕吐、腹泻等Reason:兴奋:兴奋CTZ常用药常用药112.NS reaction:头晕、头痛、失眠、谵妄、头晕、头痛、失眠、谵妄、视觉障碍视觉障碍
19、(黄视、绿视、视力模糊)特异(黄视、绿视、视力模糊)特异性症状,为中毒先兆,可作为停药指征之一。性症状,为中毒先兆,可作为停药指征之一。3.Heart reaction (严重毒性严重毒性):各种心律失各种心律失常常。其中室性早搏和房室传导阻滞最常见,。其中室性早搏和房室传导阻滞最常见,窦性心动过缓窦性心动过缓、频发的室性早搏频发的室性早搏是停药指征是停药指征之一。之一。常用药常用药12Prevention and cure measures1.避免和纠正诱发因素:避免和纠正诱发因素:1)电解质紊乱:低血钾、高血钙、低血镁)电解质紊乱:低血钾、高血钙、低血镁2)老年、肾功不良者慎用)老年、肾功
20、不良者慎用3)心肌缺氧时慎用)心肌缺氧时慎用2.掌握好停药指征掌握好停药指征:1)频发的室性早搏、窦性心动过缓)频发的室性早搏、窦性心动过缓2)视觉障碍(尤其是色觉障碍)视觉障碍(尤其是色觉障碍)3.有条件时实施血药浓度监测有条件时实施血药浓度监测4.治疗治疗:1)心律失常的治疗:)心律失常的治疗:(1)快速型:补钾(有严重房室传导阻滞者除)快速型:补钾(有严重房室传导阻滞者除外);用苯妥英钠或利多卡因外);用苯妥英钠或利多卡因(2)缓慢型:用阿托品)缓慢型:用阿托品常用药常用药132)其它:地高辛抗体)其它:地高辛抗体Fab片段;活性炭(吸附片段;活性炭(吸附地高辛);消胆胺(络合洋地黄毒苷
21、)地高辛);消胆胺(络合洋地黄毒苷)常用药常用药14The method for administration1.传统用法传统用法:分二步给药分二步给药1)先给全效量:(即可充分发挥疗效,又不出)先给全效量:(即可充分发挥疗效,又不出 现毒性的量)现毒性的量)(1)缓给法:)缓给法:34天内给足全效量,适于轻症天内给足全效量,适于轻症 、慢性病人。多用地高辛或洋地黄毒甙。、慢性病人。多用地高辛或洋地黄毒甙。(2)速给法:)速给法:24小时内给足全效量,适于重症小时内给足全效量,适于重症 、急性病人,且两周内未用过强心甙者。、急性病人,且两周内未用过强心甙者。 多用速效类。多用速效类。常用药常用
22、药15达全效量的标志达全效量的标志: 心率每分钟心率每分钟7080次;呼吸困难减轻、紫次;呼吸困难减轻、紫绀消失、肺部湿罗音减退、尿量增加、水肿消绀消失、肺部湿罗音减退、尿量增加、水肿消退、肝脾缩小、心衰的其它症状体征得到明显退、肝脾缩小、心衰的其它症状体征得到明显改善。改善。2)再给维持量)再给维持量:每天给予。急性者心功好每天给予。急性者心功好转后即停;慢性者病情消除后转后即停;慢性者病情消除后23月停。月停。常用药常用药162.地高辛恒定给药法:地高辛恒定给药法:每日给维持量(每日给维持量(0.250.375mg),一周达),一周达稳态治疗血药浓度。适于轻症、慢性病人。稳态治疗血药浓度。
23、适于轻症、慢性病人。优点:疗效与传统给药法相当,而中毒发生优点:疗效与传统给药法相当,而中毒发生率则明显低于传统给药法。率则明显低于传统给药法。常用药常用药17() other inotropic agents1. 受体激动药受体激动药:Mechanism of action:Evaluation: 过去用于治疗严重心衰过去用于治疗严重心衰(作短时用药作短时用药),虽能,虽能改善症状,但却增加死亡率,故现已不作为常改善症状,但却增加死亡率,故现已不作为常规治疗规治疗CHF药。药。Drugs can be used: 普瑞特罗、吡布特罗、扎莫特罗、多巴酚普瑞特罗、吡布特罗、扎莫特罗、多巴酚丁胺、
24、异布帕明等丁胺、异布帕明等Fig.常用药常用药182.磷酸二酯酶抑制药磷酸二酯酶抑制药:Mechanism of action:Evaluation: 米力农用于治疗严重米力农用于治疗严重CHF(短期静短期静注注),虽可改善心功,缓解症状,提高运动,虽可改善心功,缓解症状,提高运动耐量,但同样增加病死率;维司力农在耐量,但同样增加病死率;维司力农在60mg/日时,则可降低病死率,而日时,则可降低病死率,而120mg/日日时则增加病死率。故该类药用于治疗时则增加病死率。故该类药用于治疗CHF的的价值,尚需临床进一步确证。价值,尚需临床进一步确证。Drugs can be used: 米力农、维司
25、力农等米力农、维司力农等Fig.常用药常用药19() Vasodilators (血管扩张药血管扩张药):Action: 扩张静脉扩张静脉减轻心脏前负荷,同时改善减轻心脏前负荷,同时改善静脉淤血症状;扩张动脉静脉淤血症状;扩张动脉减轻心脏后负荷,减轻心脏后负荷,增加心输出量,改善动脉缺血症状。增加心输出量,改善动脉缺血症状。Drugs used usually:Attention:1.应根据病人的血流动力学特点选药。应根据病人的血流动力学特点选药。2.用量不宜过大,应维持血压在用量不宜过大,应维持血压在90100/5060mmHg,血压过低可致冠脉血流量减少,导,血压过低可致冠脉血流量减少,导
26、致心肌缺血;反射性兴奋交感神经,促进致心肌缺血;反射性兴奋交感神经,促进CHF恶化。恶化。Tab.常用药常用药20()Diuretics (利尿药利尿药)Mechanism of action:排钠利尿排钠利尿血容量血容量 心脏前负荷心脏前负荷 血管壁钠含量血管壁钠含量 血管平滑肌对升压物血管平滑肌对升压物的敏感性的敏感性 血管扩张血管扩张心脏后负荷心脏后负荷 Na+-Ca2+交换交换 血管平滑肌内血管平滑肌内Ca2+ 常用药常用药21Drugs used usually:氢氯噻嗪氢氯噻嗪:适用于轻中度心衰适用于轻中度心衰(心功心功级级)呋噻米呋噻米:适用于严重心衰:适用于严重心衰(心功心功级
27、级)留钾利尿药:作用弱,一般不单用;现多用螺留钾利尿药:作用弱,一般不单用;现多用螺 内酯以对抗醛固酮的作用内酯以对抗醛固酮的作用(心功心功级级)。Attention: 排钾利尿药可致低血钾,而低血钾又是诱排钾利尿药可致低血钾,而低血钾又是诱发强心甙中毒的原因,故应发强心甙中毒的原因,故应注意补钾注意补钾。常用药常用药22Mechanism of action:阻断阻断 1受体受体 1.上调心肌上调心肌 1受体,恢复受体,恢复 受体受体-AC系统的信号系统的信号转导功能。转导功能。2.心率减慢、心肌耗氧减少,并增加心输出量。心率减慢、心肌耗氧减少,并增加心输出量。3.肾素分泌减少,肾素分泌减少
28、,RAS功能减退,防止或逆转心功能减退,防止或逆转心室重构;并扩张血管。室重构;并扩张血管。4.NA释放减少,心肌内钙和自由基减少,心肌释放减少,心肌内钙和自由基减少,心肌 死亡减少。死亡减少。Application: 适用于扩张型心脏病引起的心衰适用于扩张型心脏病引起的心衰。常用药常用药23Attention:1.排除禁忌症排除禁忌症: 低血压、心动过缓、传导阻滞、低血压、心动过缓、传导阻滞、 支气管哮喘等。支气管哮喘等。2.应在抗心衰的基本用药应在抗心衰的基本用药(强心甙利尿药强心甙利尿药ACEI)的基础上加用。的基础上加用。3.从最小剂量开始,增量宜慢从最小剂量开始,增量宜慢(约需约需3
29、个月达目标个月达目标剂量剂量)。4.尽量用尽量用 1受体阻断药或受体阻断药或 、 受体阻断药。受体阻断药。5.心功不全症状加重时暂停加量或减少剂量。心功不全症状加重时暂停加量或减少剂量。Drugs used usually:Tab.常用药常用药24()血管紧张素血管紧张素转化酶抑制药(转化酶抑制药(ACEIs)Mechanism of action:1.抑制抑制Ang的生成的生成 1)扩张血管)扩张血管2)抑制儿茶酚胺的释放)抑制儿茶酚胺的释放 上调上调 受体受体 抑制抑制儿茶酚胺对心肌的损害儿茶酚胺对心肌的损害 扩张血管扩张血管3)减少醛固酮分泌)减少醛固酮分泌 增加尿量,减轻水肿增加尿量,
30、减轻水肿4)逆转心血管重构)逆转心血管重构 增加心血管和舒缩功能增加心血管和舒缩功能5)抑制加压素的释放)抑制加压素的释放 促血管扩张促血管扩张6)降低)降低AT1的含量的含量常用药常用药25ACEI的作用机理的作用机理血管紧血管紧张素原张素原肾素肾素血管紧血管紧张素张素血管紧血管紧张素张素血管紧血管紧张素张素ACEIACE水解产物水解产物缓激肽缓激肽PGE2、PGI2醛固酮醛固酮分泌分泌血容量血容量Ad、NA释放释放血管壁、血管壁、心肌增心肌增生、肥生、肥厚(重厚(重构)构)血管张力血管张力心脏负荷心脏负荷血压血压激肽酶激肽酶常用药常用药262.抑制缓激肽的降解:抑制缓激肽的降解:1)促)促
31、NO生成:产生抗生长、抗有丝分裂作用生成:产生抗生长、抗有丝分裂作用2)促血管内皮超极化因子)促血管内皮超极化因子(EDHF)生成:生成:3)促)促PGI2生成:扩张血管、解聚血小板生成:扩张血管、解聚血小板Application: 与利尿药、地高辛合用,作为治疗与利尿药、地高辛合用,作为治疗CHF的的基础药,已广泛用于治疗基础药,已广泛用于治疗CHF。可改善症状,。可改善症状,提高运动耐量,改善生活质量,降低病死率。提高运动耐量,改善生活质量,降低病死率。Drugs used usually:卡托普利、依那普利、西那普利、贝那普利、卡托普利、依那普利、西那普利、贝那普利、培朵普利、雷米普利、
32、福辛普利等。培朵普利、雷米普利、福辛普利等。常用药常用药27() 血管紧张素血管紧张素受体阻断药受体阻断药(Effects and usages阻断阻断AT1,拮抗,拮抗Ang的作用的作用Features:1.对对ACE和非和非ACE途径产生的途径产生的Ang均有拮抗均有拮抗 作用。作用。2.不引起咳嗽、血管神经性水肿不引起咳嗽、血管神经性水肿(因不影响缓因不影响缓 激肽的降解激肽的降解)Application: same as ACEIs(作为作为ACEIs的替代的替代品品)Drugs used usually:氯沙坦氯沙坦(losartan); 缬沙坦缬沙坦(valsartan);厄贝沙坦
33、厄贝沙坦(irbesartan)Sect.3 using principle of drugs for CHF(to replace summary). To select durgs reasonably:1.强心甙类:为首选药或基础用药。强心甙类:为首选药或基础用药。2.利尿药:为常规辅助用药。利尿药:为常规辅助用药。3. ACEI及及AT1阻断药:为基础用药。阻断药:为基础用药。4.非苷类正性肌力药:仅偶用于危重病例,可非苷类正性肌力药:仅偶用于危重病例,可改善症状,但有可能增加病死率。改善症状,但有可能增加病死率。5. 扩血管药:可根据病人血流动力学特点选用,扩血管药:可根据病人血流动
34、力学特点选用,但也可能增加病死率。但也可能增加病死率。6. 1受体阻断药受体阻断药:可在常规基础治疗的基础上:可在常规基础治疗的基础上加用,或在心衰得到基本控制后使用。加用,或在心衰得到基本控制后使用。按心功的分级治疗按心功的分级治疗心功心功级别级别治治疗疗措措施施减轻体重减轻体重限钠限钠 -R阻断药阻断药ACEI限制活动限制活动利尿药利尿药强心苷强心苷螺内酯螺内酯扩血管药扩血管药稳定后稳定后非苷类正非苷类正性肌力药性肌力药BackQuestions1. Which effects and usages have cardiac glycosides?2. Which adverse effects have cardiac glycosides? And how to prevent and treat them?3.Which kinds of drugs can be
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