新药制剂的研究药理毒理技术要求课件

1、新药制剂的研究药理毒理技术要求新药制剂研究的药理毒理技术要求(yoqi) 程鲁榕程鲁榕 国家食品药品监督管理局药品审评中心 （仅代表个人观点）第一页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 新药制剂（改变剂型）新药制剂（改变剂型） 的药理的药理(yol)(yol)毒理研究毒理研究 已有国家药品标准的已有国家药品标准的 制剂的药理毒理研究制剂的药理毒理研究第二页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求一、概述一、概述二、申报资料二、申报资料(zlio)的基本要求的基本要求三、应注意的问题三、应注意的问题主要主要(zhyo)(zhyo)内内容容第三页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术

2、要求 新药制剂（改变剂型）新药制剂（改变剂型） 的药理的药理(yol)毒理研究毒理研究第四页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求一、 概述概述(i sh) 第五页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 新药制剂新药制剂 研究涉及范围研究涉及范围 新药剂型研究的目的新药剂型研究的目的第六页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求新药制剂研究涉及新药制剂研究涉及(shj)范围范围第七页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 新药制剂研究新药制剂研究(ynji)涉及范围涉及范围 药物以制剂的形式药物以制剂的形式(xngsh)用于临床用于临床 需要制备成相应的剂型需要制备成相应

3、的剂型 制剂的安全、有效与剂型研究密切相关制剂的安全、有效与剂型研究密切相关 第八页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 与新药剂型与新药剂型(jxng)有关的化学药品分有关的化学药品分类类第九页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 注册分类注册分类5：改变国内已上市销售药品的剂：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径型，但不改变给药途径(tjng)的制剂。的制剂。 - 不要求药理毒理试验不要求药理毒理试验 注意前提条件注意前提条件 注重考虑处方组成、安全范围、工艺注重考虑处方组成、安全范围、工艺 - 速、缓、控释制剂应与普通制剂（最好速、缓、控释制剂应与普通制剂（最好

4、 为原发厂家）比较单为原发厂家）比较单/多次给药的多次给药的PK 第十页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 注册分类注册分类2：改变给药途径且尚未在国内外上市销售：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂的制剂(zhj). - 通常涉及剂型的改变通常涉及剂型的改变 药效、一般药理、急药效、一般药理、急/长毒给药途径与临床一致。长毒给药途径与临床一致。必要必要时提供与原途径比较的时提供与原途径比较的PK或相关毒理，如局部毒性或长或相关毒理，如局部毒性或长毒（致突、生殖要求文献？）毒（致突、生殖要求文献？） 注册分类注册分类3（3）：改变给药途径并已在国外上市销售：改变给药途径并已在国外

5、上市销售的制剂的制剂 药理毒理要求提供文献资料药理毒理要求提供文献资料 注意辅料对药物吸收或局部毒性的影响注意辅料对药物吸收或局部毒性的影响 必要时：必要时：PK或相关毒理研究或相关毒理研究第十一页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求与新药剂型有关与新药剂型有关(yugun)的生物制品分类的生物制品分类第十二页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 注册分类注册分类12：国内外尚未上市销售制品：国内外尚未上市销售制品(zhpn)的由非注射途径改为注射途径给药，或局的由非注射途径改为注射途径给药，或局部改为全身给药的制品部改为全身给药的制品(zhpn) 要求全套资料要求全套资料第十

6、三页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 注册分类注册分类13：改变已上市销售制品的剂型，但不改变给药途径：改变已上市销售制品的剂型，但不改变给药途径 的生物制品。的生物制品。- 提供药理毒理提供药理毒理- 除三致试验、免疫毒性除三致试验、免疫毒性 根据剂型改变特点及药学和临床根据剂型改变特点及药学和临床(ln chun)情况综合考虑，选择相应情况综合考虑，选择相应 试验。申请免做某些项目，应提出充分的理由。试验。申请免做某些项目，应提出充分的理由。下列情况可考虑减免药理毒理研究资料：下列情况可考虑减免药理毒理研究资料：（1）药学符合要求、有临床安全依据且途径不变；）药学符合要求、有临

7、床安全依据且途径不变；（2）不改变原剂型临床使用方法、剂量的粉针剂、小水针剂间）不改变原剂型临床使用方法、剂量的粉针剂、小水针剂间 互变互变- 仅提供局部耐受性；仅提供局部耐受性；（3）速、缓、控释制剂及脂质体等特殊剂型，根据情况）速、缓、控释制剂及脂质体等特殊剂型，根据情况- 单次给单次给 药的药的PK比较试验。如充分理由说明安全，可免此研究。比较试验。如充分理由说明安全，可免此研究。 第十四页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 注册分类注册分类14：改变：改变(gibin)给药途径的生物制剂。给药途径的生物制剂。如有充分的试验和如有充分的试验和/或文献依据证实与改或文献依据证实与

8、改变前的生物制品在体内代谢特征和安全变前的生物制品在体内代谢特征和安全性方面相似，可提出减免该类制品所要性方面相似，可提出减免该类制品所要求的某些其他项目。求的某些其他项目。第十五页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求与新药剂型与新药剂型(jxng)有关的中药分有关的中药分类类第十六页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 注册分类注册分类7“未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂注射剂” - 药效、一般药理、急药效、一般药理、急/长毒、制剂安全试验长毒、制剂安全试验 - 含非法定标准含非法定标准(biozhn)的中药材、天然药物的

9、中药材、天然药物 + 三致试三致试验验 中药、天然药物注射剂的主要成份应当基本清楚。中药、天然药物注射剂的主要成份应当基本清楚。鉴于对中药、天然药物注射剂安全性和质量控制复杂鉴于对中药、天然药物注射剂安全性和质量控制复杂性的考虑，对其技术要求另行制定。性的考虑，对其技术要求另行制定。 第十七页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 注册注册(zhc)分类分类8：改变国内已上市销售药品：改变国内已上市销售药品的制剂的制剂 1不同给药途径之间相互改变的制剂；不同给药途径之间相互改变的制剂；2 局部给药改为全身给药的制剂。局部给药改为全身给药的制剂。 - 药效、急毒、长毒（耐受性试验视情况）药

10、效、急毒、长毒（耐受性试验视情况） -如果毒性明显改变，建议必要时考虑其它试验如果毒性明显改变，建议必要时考虑其它试验 注册分类注册分类9 “改变国内已上市销售药品改变国内已上市销售药品的制剂的制剂” (要求途径不变）要求途径不变） 一般不要求药理毒理研究一般不要求药理毒理研究 工艺引起质的改变工艺引起质的改变- 比较新制剂和原制剂药效、毒理研究比较新制剂和原制剂药效、毒理研究 改剂型特点？改剂型特点？ 适应证范围？适应证范围？ 第十八页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 缓、控释等剂型缓、控释等剂型(jxng)研究应当与其普通制研究应当与其普通制剂进行释放特点的生物学方面比较剂进行

11、释放特点的生物学方面比较 原则上应注意中药的多样性、复杂性原则上应注意中药的多样性、复杂性 需结合品种特点进行必要研究。需结合品种特点进行必要研究。 申请减免应充分说明理由。申请减免应充分说明理由。第十九页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求新药新药(xn yo)剂型研究的目的剂型研究的目的第二十页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求改变药物本身的特性改变药物本身的特性 增加理化稳定性增加理化稳定性 增加药物的表面积和溶解度增加药物的表面积和溶解度 加快溶出速度或改善药物的代谢特征加快溶出速度或改善药物的代谢特征提高疗效提高疗效 延长延长t1/2、维持有效血浓、提高生物利用度、

12、维持有效血浓、提高生物利用度 增加对靶组织或系统增加对靶组织或系统(xtng)的定向选择性、滞留性、提高疗效的定向选择性、滞留性、提高疗效 减低毒性减低毒性 降低剂量、控制峰浓度和降低剂量、控制峰浓度和/或组织浓度或组织浓度 减轻对靶组织或器官的剌激性减轻对靶组织或器官的剌激性提高顺应性提高顺应性 便于给药便于给药 - 给药次数、种类和漏药率给药次数、种类和漏药率 便于服用便于服用 - 矫味、体积矫味、体积研究目的研究目的剂型剂型(jxng)研究目的研究目的第二十一页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求已有国家药品标准已有国家药品标准(biozhn)(biozhn)的的 制剂的药理毒理

13、研究制剂的药理毒理研究第二十二页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 注册分类注册分类(fn li)6 ：已有国家药品标准的：已有国家药品标准的原料药或者制剂。原料药或者制剂。 一般不要求提供药理毒理资料一般不要求提供药理毒理资料 局部用药局部用药 - 耐受性试验耐受性试验 必要时必要时 - 局部吸收试验局部吸收试验第二十三页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 涉及范围涉及范围注册分类注册分类15 ：已有国家药品标准的生物制品。：已有国家药品标准的生物制品。试验：药效、一般药理、长毒试验：药效、一般药理、长毒文献：急毒、文献：急毒、PK、免疫毒性、局部安全性、免疫毒性、局部安

14、全性由于生物制品的多样性和复杂性，在涉及具体由于生物制品的多样性和复杂性，在涉及具体品种时，应结合生物制品自身的特点，参照相品种时，应结合生物制品自身的特点，参照相应的指导原则，从科学、合理应的指导原则，从科学、合理(hl)的角度进行研的角度进行研究，以满足对药品评价的要求。究，以满足对药品评价的要求。第二十四页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 注册分类注册分类11、“已有国家标准的中成药已有国家标准的中成药或天然药物制剂或天然药物制剂”是指我国已批准上市是指我国已批准上市销售的中药销售的中药(zhngyo)或天然药物制剂的注册或天然药物制剂的注册申请。申请。 已有国家标准的中成药

15、和天然药物制剂已有国家标准的中成药和天然药物制剂的注册申请，质量标准应当有所提高，的注册申请，质量标准应当有所提高，按试行标准管理，具体办法另行制定。按试行标准管理，具体办法另行制定。 一般不要求提供药理毒理试验一般不要求提供药理毒理试验 涉及范围涉及范围第二十五页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求仿制注射剂仿制注射剂- - 安全性试验，包括过敏（列安全性试验，包括过敏（列入稳定考察内容）、溶血、刺激性试验等入稳定考察内容）、溶血、刺激性试验等已有国家标准的注射剂，如未曾按已有国家标准的注射剂，如未曾按新药新药审批办法审批办法药品注册管理办法药品注册管理办法进行评进行评价和审批，建议

16、根据适应证、疗程等考虑价和审批，建议根据适应证、疗程等考虑一般药理、急毒、长毒研究。一般药理、急毒、长毒研究。应提供应提供(tgng)(tgng)已有国家标准品种的安全、有已有国家标准品种的安全、有效性文献综述、国家药品不良反应监测中效性文献综述、国家药品不良反应监测中心检索报告。根据心检索报告。根据ADRADR进行相应安全性研进行相应安全性研究。究。 涉及范围涉及范围第二十六页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 第二十七页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求可能涉及的申报项目可能涉及的申报项目试验试验(shyn)设计要点设计要点主要试验要求主要试验要求申报资料申报资料(zl

17、io)(zlio)的基本要求的基本要求第二十八页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求申报资料申报资料(zlio)(zlio)的基本要求的基本要求可能可能(knng)涉及的申报项目涉及的申报项目第二十九页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 16、药理毒理研究资料综述。、药理毒理研究资料综述。 17、主要药效学试验资料及文献资料。、主要药效学试验资料及文献资料。 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。、一般药理研究的试验资料及文献资料。 19、急性毒性试验资料及文献资料。、急性毒性试验资料及文献资料。 20、长期、长期(chngq)毒性试验资料及文献资料。毒性试验资料及文献资料

18、。 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血 管、管、 皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身 给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响 的试验资料及文献资料。的试验资料及文献资料。 23、致突变试验资料及文献资料。、致突变试验资料及文献资料。 24、生殖毒性试验资料及文献资料。、生殖毒性试验资料及文献资料。 25、致癌试验资料及文献资料

19、。、致癌试验资料及文献资料。 26、依赖性试验资料及文献资料。、依赖性试验资料及文献资料。 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。、动物药代动力学试验资料及文献资料。申报资料的基本要求申报资料的基本要求 - - 可能涉及可能涉及(shj)(shj)的申报项目（化药）的申报项目（化药）第三十页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求申报申报(shnbo)(shnbo)资料的基本要求资料的基本要求 第三十一页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求根据具体情况，科学增减根据具体情况，科学增减(zn jin)(zn jin)试验试验 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 - - 第三十二页

20、，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求研究思路：研究思路：药代先行，侧重比较药代先行，侧重比较（可同时兼顾其它比较研究）（可同时兼顾其它比较研究）根据结果根据结果(ji gu)(ji gu)考虑增加其它研究：考虑增加其它研究： 申报申报(shnbo)(shnbo)资料的基本要求资料的基本要求 - - 药代有明显特征改变药代有明显特征改变药效比较药效比较急毒比较急毒比较长毒比较长毒比较其它其它(qt)(qt)研究研究药代无明显特征改变药代无明显特征改变提出充分的理由提出充分的理由申请减免试验申请减免试验第三十三页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 申报资料的基本要求申报资料的基本

21、要求 涉及的主要涉及的主要(zhyo)试验试验 药代动力学（药代动力学（PK） 主要药效学主要药效学 长期毒性长期毒性 急性毒性急性毒性 一般（安全）药理一般（安全）药理第三十四页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求申报资料的基本要求申报资料的基本要求(yoqi)(yoqi) 第三十五页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 申报申报(shnbo)(shnbo)资料的基本要求资料的基本要求 第三十六页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 第三十七页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求观察指标：针对特点、定量或半定量指标观察指标

22、：针对特点、定量或半定量指标观察时间：能反映发挥药物特征的过程观察时间：能反映发挥药物特征的过程试验对照：根据试验具体要求试验对照：根据试验具体要求试验结果：实测数据试验结果：实测数据 、统计方法、统计方法 试验结论：客观、真实、专家试验结论：客观、真实、专家(zhunji)(zhunji)分析分析参考文献：原文、译文参考文献：原文、译文申报资料的基本要求申报资料的基本要求 第三十八页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求申报申报(shnbo)(shnbo)资料的基本要求资料的基本要求 第三十九页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求申报资料申报资料(zlio)(zlio)的基本要

23、求的基本要求 第四十页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求申报资料的基本申报资料的基本(jbn)(jbn)要求要求 第四十一页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 申报资料申报资料(zlio)(zlio)的基本要求的基本要求 第四十二页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 申报申报(shnbo)(shnbo)资料的基本要求资料的基本要求 第四十三页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 申报资料的基本要求申报资料的基本要求(yoqi)(yoqi) 第四十四页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 动物选择不当动物选择不当 生物样品保存、分析方法交待不清生物样

24、品保存、分析方法交待不清 分析方法的分析方法的灵敏度和专一性不够灵敏度和专一性不够 取样点的设计取样点的设计(shj)未兼顾吸收未兼顾吸收 、分布，平衡、分布，平衡和消除相给药途径和消除相给药途径 试验剂量设置不妥试验剂量设置不妥 研究内容考虑不全研究内容考虑不全申报资料的基本要求申报资料的基本要求 存在存在(cnzi)的问题的问题第四十五页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求申报资料的基本要求申报资料的基本要求(yoqi)(yoqi) 第四十六页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 第四十七页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求试

25、验对照：试验对照： 空白空白(kngbi)(kngbi)、溶媒、阳性药、模型、溶媒、阳性药、模型阳性对照：阳性对照： 首选原发厂家或上市高质量的首选原发厂家或上市高质量的申报申报(shnbo)(shnbo)资料的基本要求资料的基本要求 第四十八页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 未考虑剂型的特殊要求，给药方式不当 未比较改变前、后的不同和特点 对照组设置不合理，如特殊溶媒 剂量组设置较少，反映不出量效关系 观察时间未考虑时效关系 阳性药未显示应有(yn yu)作用 数据未进行统计学处理 结果缺乏分析、讨论和专业人员的评价申报资料的基本要求申报资料的基本要求 第四十九页，共八十六页。

26、新药制剂的研究药理毒理技术要求申报资料的基本要求申报资料的基本要求(yoqi)(yoqi) 第五十页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 观察超过有效（临床）剂量数倍或数十倍、超过观察超过有效（临床）剂量数倍或数十倍、超过临床使用周期临床使用周期3-4倍时动物的毒性反应倍时动物的毒性反应 设法发现引起毒性反应剂量、剂量与毒性间的关设法发现引起毒性反应剂量、剂量与毒性间的关系、中毒表现和程度、主要毒性靶器官及可逆程系、中毒表现和程度、主要毒性靶器官及可逆程度等度等 预测临床研究可能的安全范围和毒性，制定防治预测临床研究可能的安全范围和毒性，制定防治措施措施(cush)或避免某些特殊疾患的

27、使用，减少可能的或避免某些特殊疾患的使用，减少可能的风险风险 为临床试验初始剂量和指标的选择等提供重要参数为临床试验初始剂量和指标的选择等提供重要参数 申报资料的基本申报资料的基本(jbn)(jbn)要求要求 长期毒性的研究长期毒性的研究(ynji)(ynji)目的目的第五十一页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求申报资料的基本申报资料的基本(jbn)(jbn)要求要求 第五十二页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求考虑药物剂型的特殊要求考虑药物剂型的特殊要求 常用大鼠、犬或敏感动物常用大鼠、犬或敏感动物 申报资料申报资料(zlio)(zlio)的基本要求的基本要求 第五十三页

28、，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求申报申报(shnbo)(shnbo)资料的基本要求资料的基本要求 第五十四页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求申报资料的基本要求申报资料的基本要求(yoqi)(yoqi) 第五十五页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 给药剂量给药剂量 原则：原则： 申报资料的基本要求申报资料的基本要求(yoqi)(yoqi) 第五十六页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 对照组的设置对照组的设置 观察指标观察指标 二、二、 申报资料申报资料(zlio)(zlio)的基本要求的基本要求 毒理研究毒理研究- - 长毒长毒 申报资料的基本要求

29、申报资料的基本要求 第五十七页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求毒物代谢动力学（毒物代谢动力学（TK）试验考虑要点）试验考虑要点 二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求(yoqi)(yoqi) 毒理研究毒理研究- - 毒代毒代 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 第五十八页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 新的毒性反应是否与新剂型有关新的毒性反应是否与新剂型有关 - -具备毒理学评价资格的研究人员具备毒理学评价资格的研究人员 - -结合结合(jih)(jih)各研究结果说明新剂型的毒性反应特点；其无反应剂量、各研究结果说明新剂型的毒性反应特点；其无反应剂量、中毒

30、剂量及靶器官有无改变；有无蓄积性毒性和可逆程度。应与原中毒剂量及靶器官有无改变；有无蓄积性毒性和可逆程度。应与原剂型的毒性或剂型的毒性或PKPK资料比较分析。结合资料比较分析。结合(jih)(jih)临床适应证进行利弊权临床适应证进行利弊权衡，提出进入临床研究的依据和注意事项。衡，提出进入临床研究的依据和注意事项。 没有统计学意义不等于没有生物学意义没有统计学意义不等于没有生物学意义 有统计学意义也不等于有生物学意义有统计学意义也不等于有生物学意义 重视个体的结果分析重视个体的结果分析三、问题三、问题(wnt)与对策与对策 - 结果评价结果评价申报资料的基本要求申报资料的基本要求 第五十九页，

31、共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 原剂型对照组的剂量组设置不合理原剂型对照组的剂量组设置不合理 给药方式破坏了药物的释药特性给药方式破坏了药物的释药特性 剂量设置不合理剂量设置不合理 特殊给药途径未详细描述给药方法特殊给药途径未详细描述给药方法 替代途径未说明理由替代途径未说明理由 给药周期短给药周期短 忽视了针对性指标的设立忽视了针对性指标的设立 对关键的病理检查不重视，报告不详细对关键的病理检查不重视，报告不详细 结果结果(ji gu)缺乏专业和科学分析结论缺乏专业和科学分析结论三、问题三、问题(wnt)与对策与对策 - 长期毒性长期毒性申报资料申报资料(zlio)(zlio)的

32、基本要求的基本要求 第六十页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求申报资料的基本要求申报资料的基本要求(yoqi)(yoqi) 第六十一页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求申报资料的基本要求申报资料的基本要求 主要试验主要试验(shyn)(shyn)要求要求- - 一般药一般药理理第六十二页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求申报资料的基本要求申报资料的基本要求 第六十三页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 剂量低于药效学剂量剂量低于药效学剂量 剂量组设置少剂量组设置少 针对性的指标考虑不全针对性的指标考虑不全 指标发生变化，应尽量观察到其恢复时间指标发生变化

33、，应尽量观察到其恢复时间 计量资料计量资料(zlio)(zlio)应提供实测数据，不能以图应提供实测数据，不能以图代替代替 应注重分析讨论，为毒理试验提供参考应注重分析讨论，为毒理试验提供参考申报资料的基本要求申报资料的基本要求 第六十四页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 主要主要(zhyo)(zhyo)药效学药效学 申报资料的基本要求申报资料的基本要求(yoqi)(yoqi) 第六十五页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 动物：小鼠、大鼠等动物：小鼠、大鼠等 动物与分组：一般动物与分组：一般5组；每组组；每组10只只 雌、雄各半。试验前禁食雌、雄各半。试验前禁食 给药途

34、径：临床给药途径给药途径：临床给药途径 观察观察7-14天，进行大体解剖观察天，进行大体解剖观察 如有改变如有改变 - 病理病理(bngl)检查检查申报资料的基本要求申报资料的基本要求(yoqi)(yoqi) LDLD5050试验试验(shyn)(shyn)第六十六页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 指动物单次大剂量给药或在指动物单次大剂量给药或在24小时内接受多次大剂量受试药物小时内接受多次大剂量受试药物后，动物在短期内出现的与药物相关的毒性反应，但是又不引后，动物在短期内出现的与药物相关的毒性反应，但是又不引起动物死亡的最大剂量。起动物死亡的最大剂量。 动物：小鼠、大鼠、犬等动

35、物：小鼠、大鼠、犬等 动物数：小动物动物数：小动物10-20只；大动物只；大动物4只只 雌、雄各半。试验前动物禁食雌、雄各半。试验前动物禁食 给药途径给药途径(tjng)：临床给药途径：临床给药途径(tjng) 观察观察7-14天，进行大体解剖观察天，进行大体解剖观察 如有改变如有改变 - 病理检查病理检查申报资料的基本要求申报资料的基本要求(yoqi)(yoqi) 最大耐受最大耐受(nai shu)(nai shu)量试量试验验第六十七页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 申报申报(shnbo)(shnbo)资料的基本要求资料的基本要求 最大给药量试验最大给药量试验(shyn)(s

36、hyn) 限量限量(xinling)(xinling)试试验验 近似致死剂量近似致死剂量动物：适用于非啮齿类动物（犬或猴）动物：适用于非啮齿类动物（犬或猴）评价：估计可能引起毒性和死亡的剂量范围评价：估计可能引起毒性和死亡的剂量范围 剂量与方法：剂量与方法：按按50%递增法，设计含数个剂量的序列表。由此表找出可能致死剂量递增法，设计含数个剂量的序列表。由此表找出可能致死剂量范围，在此范围内，每间隔一剂量给一只动物，测出最低致死和最高范围，在此范围内，每间隔一剂量给一只动物，测出最低致死和最高非致死剂量，选择二者之间的剂量给一只动物。如果该剂量下未发生非致死剂量，选择二者之间的剂量给一只动物。如

37、果该剂量下未发生死亡，则该剂量与最低致死剂量之间的范围为近似致死剂量范围；如死亡，则该剂量与最低致死剂量之间的范围为近似致死剂量范围；如果该剂量下动物死亡，则该剂量与最高非致死剂量间的范围为近似致果该剂量下动物死亡，则该剂量与最高非致死剂量间的范围为近似致死剂量范围。死剂量范围。以下两种方法通常不适用于剂型之间的比较以下两种方法通常不适用于剂型之间的比较第六十八页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 未设对照组未设对照组未交代使用的统计方法未交代使用的统计方法(fngf)(fngf)未详细描述动物毒性反应和毒未详细描述动物毒性反应和毒性发生过程和转归性发生过程和转归 存在存在(cnzi

38、)(cnzi)的的问题问题申报资料的基本申报资料的基本(jbn)(jbn)要求要求 第六十九页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 - 静脉给药静脉给药 血管刺激性、全身过敏性、溶血性试验血管刺激性、全身过敏性、溶血性试验 - 肌肉、皮下、粘膜注射肌肉、皮下、粘膜注射 局部局部(jb)注射刺激性、全身过敏性试验注射刺激性、全身过敏性试验 - 皮肤外用皮肤外用 皮肤刺激性、皮肤过敏性试验；皮肤刺激性、皮肤过敏性试验； 必要时：光敏毒性、局部吸收试验必要时：光敏毒性、局部吸收试验申报资料申报资料(zlio)(zlio)的基本要求的基本要求 其它其它(qt)(qt)毒性试毒性试验验第七十页，

39、共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 刺激性是指动物经血管给予受试药物后，动物局部产刺激性是指动物经血管给予受试药物后，动物局部产生的可逆性的血管和周围组织损伤生的可逆性的血管和周围组织损伤(snshng)的改变。的改变。 - 单次或多次给药的刺激性试验单次或多次给药的刺激性试验 - 可结合在长毒中观察可结合在长毒中观察 - 尽量模拟临床给药方式尽量模拟临床给药方式 - 常用白色家兔。一般常用白色家兔。一般3只只/组组 - 给药浓度一般设等于或高于临床浓度给药浓度一般设等于或高于临床浓度 - 详细记录局部反应，注射部位的血管、组织详细记录局部反应，注射部位的血管、组织 的病理检查。必要时

40、行恢复期检察的病理检查。必要时行恢复期检察申报资料的基本要求申报资料的基本要求 刺激性试验刺激性试验(shyn)(shyn)第七十一页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求全身全身(qun shn)过敏：白色豚鼠过敏：白色豚鼠 阳性对照药：阳性对照药：10人血白蛋白人血白蛋白 或新鲜蛋清或新鲜蛋清皮肤过敏：白色豚鼠皮肤过敏：白色豚鼠 阳性对照药：阳性对照药：2，4二硝基氯代苯二硝基氯代苯 1致敏浓度致敏浓度 0.1激发浓度激发浓度申报资料的基本要求申报资料的基本要求 主要试验主要试验(shyn)(shyn)要求要求- -其它毒性其它毒性 过敏性试验过敏性试验(shyn)(shyn)第七十

41、二页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 过敏试验未设阴性和阳性对照组过敏试验未设阴性和阳性对照组 刺激性试验未设阴性对照组刺激性试验未设阴性对照组 局部病理检查结果和必要的照片局部病理检查结果和必要的照片 外用药未详述配置外用药未详述配置(pizh)(pizh)和试验条件和试验条件 对出现的阳性结果未进行评价对出现的阳性结果未进行评价三、问题与对策三、问题与对策(duc) - 其它问题其它问题申报资料的基本要求申报资料的基本要求 存在的问题存在的问题第七十三页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求第七十四页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求立题依据立题依据(yj)第七

42、十五页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 立题是否成立？立题是否成立？ - - 增效，减毒增效，减毒 - - 提高顺应性提高顺应性 - - 有无新的潜在危险有无新的潜在危险 质量能否保证质量能否保证(bozhng)(bozhng)？ - - 确保确保疗效疗效 - - 是否增加危险性是否增加危险性四四 新药制剂评价新药制剂评价(pngji)的基本思路的基本思路 综合评价存在的问题综合评价存在的问题第七十六页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求需要需要(xyo)考虑的因素考虑的因素 四四 新药制剂评价的基本思路新药制剂评价的基本思路 综合综合(zngh)评价存在的问题评价存在的问题第七十七页，共八十六页。新药制剂的研究药理毒理技术要求 药物本身固有特点药物本身固有特点 理化理化(lhu)性质性质 稳定性稳定性 制剂处方制剂处方 工艺、质量、辅料