肿瘤放、化疗3

1、古拉定古拉定 临床应用临床应用肿瘤放、化疗肿瘤放、化疗 直接作用直接作用 间接作用间接作用 高高LET射线射线 低低LET射线射线 快快 中子中子 KV级级X线和线和射线射线 负介子负介子 60钴钴 粒子粒子 直线加速器的直线加速器的X射线射线 放射线分类及生物效应放射线分类及生物效应 直接作用直接作用 高高LET射线可直接破坏细胞射线可直接破坏细胞DNA等靶部位等靶部位 间接作用间接作用 低低LET射线射线 自由基自由基 细胞损伤细胞损伤 目前国内放疗绝大多数采用低目前国内放疗绝大多数采用低LET射线，射线，包括高能直线加速器包括高能直线加速器 放射线分类及生物效应放射线分类及生物效应+H2

2、O扩散扩散小小 结结 文献表明文献表明低低LET射线照射以后射线照射以后, 不同组织和器官的不同组织和器官的GSH含量和谷胱含量和谷胱甘肽还原酶活性均出现明显下降。甘肽还原酶活性均出现明显下降。结合低结合低LET射线的生物效应可知，射线的生物效应可知，氧自由基损伤在放射反应中起到了氧自由基损伤在放射反应中起到了关键性的作用。关键性的作用。常用化疗药物及毒性常用化疗药物及毒性铂类药物铂类药物 顺铂DDP，卡铂CBP，草酸铂L-OHP 用于多种实体瘤：NSCLC，卵巢癌，胃肠道肿瘤，乳腺癌 肾毒性，神经毒性肾毒性，神经毒性甲氨蝶呤甲氨蝶呤MTXMTX、羟基脲、羟基脲HUHU、CTXCTX、鬼臼毒素

3、类等、鬼臼毒素类等 用于血液系统肿瘤，肺癌等 肝脏毒性肝脏毒性（由于毒性代谢产物如自由基、亲电子基及其他毒性物质导致对肝细胞的毒性作用导致肝细胞坏死）蒽环类抗生素蒽环类抗生素 阿霉素ADM，表阿霉素EPI，柔红霉素DNR 用于急性白血病、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤以及乳腺癌 心脏毒性心脏毒性（蒽环类药物代谢产生氧自由基损害心肌细胞）环磷酰胺环磷酰胺CTXCTX 用于恶性淋巴瘤，急淋；肺癌，乳腺癌等实体瘤 出血性膀胱炎出血性膀胱炎（代谢物丙烯醛具有尿道毒性）化疗保护剂化疗保护剂 很多化疗药物对肿瘤的杀伤呈剂量依赖性,剂量加大会提高杀伤效果,但同时其毒性也随之增强,患者无法耐受 化疗方案中加入合适的化

4、疗保护剂可以减轻化疗药物毒性，提高治疗剂量 具有临床意义的化疗保护剂，应该具备以下条件 - 在一定浓度范围内有效保护正常机体，降低在一定浓度范围内有效保护正常机体，降低 化疗药物的毒性化疗药物的毒性 - - 同时不影响化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用同时不影响化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用 根据目前的研究，GSH符合以上条件GSHGSH不影响化疗药物的疗效不影响化疗药物的疗效 内源性GSH水平的升高会影响烷化剂和铂类化疗药物的疗效，但是外源性外源性GSHGSH不会升高肿瘤细胞内不会升高肿瘤细胞内GSHGSH水平，除非肿瘤细水平，除非肿瘤细胞的表面有大量的胞的表面有大量的-谷氨酰基转移酶的表达谷氨酰基

5、转移酶的表达 文献研究表明：一般的肿瘤细胞表面肿瘤细胞表面，包括卵巢癌， -谷氨酰基转移酶的表达非常低谷氨酰基转移酶的表达非常低，因此，因此肿瘤细胞很难从血液肿瘤细胞很难从血液中摄取外源性中摄取外源性GSHGSH，所以外源性GSH不会增加肿瘤细胞的耐药性，也不会影响化疗药物的对肿廇细胞的毒性 J.Biol.Chem.263:17205-17208 rCancer Chemothe.Pharmacol.25:355-360 方法： 以抗氧化剂、维生素、化学治疗和放射治疗为关键词，收集1965-2003年 MEDLINE &CANCERLIT收录的文献 结果： 共检索到相关研究280个，其

6、中50个临床实验；有5081名患者在进行治疗时辅助给予GSH等抗氧化剂治疗GSH抗氧化剂对肿瘤放化疗效果的影响PART: Altern Ther Health Med,2007;13(1):22-8PART: Altern Ther Health Med,2007;13(2):40-7实验结果研究类型研究类型受试例数受试例数癌症类型癌症类型辅助剂辅助剂化疗方案化疗方案局部治疗局部治疗疗效疗效增加增加副作用副作用减少减少观察性临床观察性临床63,63,口腔癌口腔癌GSH,GSH,Vc,VeVc,Ve5-FU,PLM5-FU,PLM局部放疗局部放疗是是是是观察性临床观察性临床50,50,卵巢癌卵巢

7、癌GSHGSH顺铂顺铂, ,卡铂卡铂减瘤手术减瘤手术是是是是随机对照实验随机对照实验50,50,胃癌胃癌GSHGSH顺铂顺铂无无是是是是观察性临床观察性临床11,11,结肠癌结肠癌GSHGSH5-FU,5-FU,顺铂顺铂无无未观察未观察是是观察性临床观察性临床79,79,卵巢癌卵巢癌GSHGSH顺铂顺铂,CTX,CTX无无是是是是观察性临床观察性临床27,27,宫颈癌宫颈癌GSHGSH顺铂顺铂, ,博来霉素博来霉素手术手术是是是是观察性临床观察性临床16,16,卵巢癌卵巢癌GSHGSH顺铂顺铂,CTX,CTX无无未观察未观察是是 Head neck, 1994;16(4):331-339 On

8、col, 1999;57(2):115-20 J Clin Oncol, 1995;13(1):26-32 Tumori,1990;76(6):590-594 Ann Oncol,1993;4(1):55-61 Ann Oncol,1992;3(2):117-121 Tumori,1987;73(4):337-340解除蒽环类抗癌药毒性 蒽环类药物代谢产物氧自由基造成心肌损害。 古拉定可以中和心肌中的氧自由基，减轻心肌损害，而对化疗效果无明显影响解除环磷酰胺毒性 环磷酰胺代谢物丙烯醛是引起出血性膀胱炎的主要物质 丙烯醛与含巯基的化合物有很高的亲和力，因此静脉输注大量古拉定可减轻环磷酰胺引起的出

9、血性膀胱炎。还原型谷胱甘肽在以顺铂为基础的晚期胃还原型谷胱甘肽在以顺铂为基础的晚期胃癌化疗中的神经保护作用癌化疗中的神经保护作用 - 随机、双盲、安慰剂对照的临床试验随机、双盲、安慰剂对照的临床试验Neuroprotective Effect of Reduced Glutathione on Cisplatin-Based Chemotherapy in Advanced Gastric Cancer: A Randmized Double-Blind Placebo-Controlled TrialJournal of Clinical Oncology, 13(1):26-32(1995

10、)实验方案实验方案 病例选择病例选择 晚期胃癌（晚期胃癌（期或期或期）患者期）患者50例例,随机分入治疗组随机分入治疗组25例，对照组例，对照组25例例 实验方法实验方法对照组：对照组：CDDP40mg/ + 5-FU +EPI + CF+ 生理盐水对照生理盐水对照+ 2500ml 水化水化治疗组：治疗组：CDDP40mg/ + 5-FU EPI CF + GSH 1.5g/ ，CDDP治疗前治疗前15 分钟，分钟，静脉滴注静脉滴注+ GSH 600mg / ，第，第2-5天，肌肉天，肌肉注射注射+ 2500ml 水化水化监测指标监测指标 临床神经病变发生率临床神经病变发生率(WHO神经毒性评

11、分表神经毒性评分表) 感觉神经动作电位感觉神经动作电位(SAP)，感觉神经传导速度，感觉神经传导速度（SCV） - 正中正中/桡桡/尺神经尺神经 化疗延迟率化疗延迟率 肿瘤响应率肿瘤响应率实验结果实验结果-临床神经病变临床神经病变组间差异显著组间差异显著,P=0.001组间差异显著组间差异显著,P=0.001实验结果实验结果-感觉神经动作电位感觉神经动作电位(SAP) 治疗治疗9周周:与治疗前相比无统计学差异与治疗前相比无统计学差异(P0.05) 治疗治疗15周周:与治疗前相比无统计学差异与治疗前相比无统计学差异(P0.05) 治疗治疗9周周:与治疗前相比均明显降低与治疗前相比均明显降低 （正

12、中神经p=0.003,尺神经p=0.001,桡神经p=0.001) 治疗治疗15周周:与治疗前相比均明显降低与治疗前相比均明显降低（正中神经p=0.001,尺神经p=0.003,桡神经p=0.001)实验结果实验结果-感觉神经传导速度感觉神经传导速度(SCV) 治疗治疗15周周:与治疗前相比无统计学差异与治疗前相比无统计学差异(P0.05) 治疗治疗15周周: 与治疗前有显著差异与治疗前有显著差异 (正中神经p=0.01,尺神经p=0.006,桡神经p=0.01)实验结果实验结果-化疗延迟时间化疗延迟时间治疗组因化疗毒性反应而延迟化疗时间少与对照组治疗组因化疗毒性反应而延迟化疗时间少与对照组,

13、组间有显著性差异组间有显著性差异(p=0.007)实验结果实验结果-肿瘤响应率肿瘤响应率注：注：95%置信区间置信区间结结 论论 在顺铂为基础的化疗方案中加用在顺铂为基础的化疗方案中加用GSH可以可以有效降有效降低顺铂的神经毒性低顺铂的神经毒性 同时同时GSH还可以效降低其他毒性还可以效降低其他毒性(如肾毒性、骨髓如肾毒性、骨髓抑制抑制),从而从而减少化疗延迟时间减少化疗延迟时间 GSH不影响化疗药物对肿瘤的杀伤作用不影响化疗药物对肿瘤的杀伤作用GSH降低化疗药物肝损害降低化疗药物肝损害实验方案实验方案病例选择：病例选择：66例急性髓细胞性白血病（例急性髓细胞性白血病（AML）和）和54例恶性

14、非霍奇金淋巴瘤例恶性非霍奇金淋巴瘤 （NHL），随机分为），随机分为A、B、C、D四组，每组患者四组，每组患者30例例治疗方案：治疗方案：AML：DA方案（柔红霉素方案（柔红霉素+阿糖胞苷）阿糖胞苷）NHL：CHOP方案方案+CDDP（环磷酰胺环磷酰胺+多柔比星多柔比星+长春新碱长春新碱+强的强的松松+顺铂）顺铂）组别组别治疗方案：治疗方案： 化疗化疗 + GSH1.8 g/dA组在化疗前7d开始一直应用到化疗结束后7dB组化疗前7d开始一直应用到化疗开始C组化疗结束后发生肝损再应用GSH，连续应用7dD组单用化疗，发生肝损用Vc 2g 静滴，每日1次,连续7d实验结果实验结果与与D组相比组相

15、比有统计学差异有统计学差异( p80分 无全身其他严重疾病，无明显骨髓抑制及肝肾功能异常。治疗方案治疗方案 分组 治疗组 35例 放化疗+GSH 对照组 40例 放化疗 放疗+化疗 放疗同期 DDP+5-Fu 2个疗程 放疗后再化疗2个疗程 古拉定用法 放化疗期间，静脉点滴1.8g/d 放疗结束后每化疗周期同步给于古拉定6天基线期，分组情况基线期，分组情况 经统计学处理，两组没有差异两组病例情况组别N男女年龄原发不为（例数）临床分期古拉定组35191652-57 舌（15）牙龈（9）上颚（4）鼻咽（7）18/17对照组40221848-73 舌（17）牙龈（6）上颚（5）鼻咽（8）21/19两

16、组放疗情况两组放疗情况 两组患者均按计划完成放疗剂量组别n根治性放疗（例）剂量范围（平均）Gy术后放疗（例）剂量范围（平均）Gy古拉定组351469.5-72.1（70.1）2154.7-63.2（56.8）对照组401569.3-71.8（69.8）2554.2-61.8（55.9）两组急性毒副反应（例）两组急性毒副反应（例）经统计处理，组间经统计处理，组间p=0.045两组化疗延迟完成情况两组化疗延迟完成情况经统计处理，组间经统计处理，组间p=0.033随访和疗效随访和疗效 至2006年4月，75例患者均得到随访 中位随访时间25个月（12-27个月）P0.05结结 论论 古拉定对头颈部鳞癌患者同期放化疗有良古拉定对头颈部鳞癌患者同期放化疗有良好的辅助疗效，能好的辅助疗效，能明显减轻放化疗的急性明显减轻放化疗的急性毒性副作用毒性副作用 古拉定可以选择性地保护正常组织，因此古拉定可以选择性地保护正常组织，因此不会影响放疗和化疗对肿瘤的杀伤作用不会影响放疗和化疗对肿瘤的杀伤作用用药经验用药经验 古拉定用于顺铂、环