纳米药物缓释系统

1、纳米技术纳米技术：是以是以1100 nm尺度的物质或结构为尺度的物质或结构为研究对象的学科，即指通过一定的微细加工方式研究对象的学科，即指通过一定的微细加工方式直接操纵原子、分子或原子团、分子团，使其重直接操纵原子、分子或原子团、分子团，使其重新排列组合，形成新的具有纳米尺度的物质或结新排列组合，形成新的具有纳米尺度的物质或结构，进而研究其特性及其实际应用的一门新兴科构，进而研究其特性及其实际应用的一门新兴科学与技术学与技术。特点：特点：是一门交叉性很强的综合学科，纳米技术是一门交叉性很强的综合学科，纳米技术研究的是以控制单个原子、分子来实现特定的功研究的是以控制单个原子、分子来实现特定的功能

2、，是利用电子的波动性来工作的能，是利用电子的波动性来工作的。前前 言言纳米材料纳米材料：是指在三维空间中至少有一维处于是指在三维空间中至少有一维处于纳米尺度范围纳米尺度范围( (0.0.1-100nm)1-100nm)或由它们作为基本或由它们作为基本单元构成的材料，这大约相当于单元构成的材料，这大约相当于1010010100个原子个原子紧密排列在一起的尺度紧密排列在一起的尺度。特点：特点：微波吸收性能、微波吸收性能、高表面活性高表面活性、强氧化性、强氧化性、超顺磁性及吸收、光谱表现明显的蓝移或红移超顺磁性及吸收、光谱表现明显的蓝移或红移现象等。除上述的基本特性，纳米材料还具有现象等。除上述的基

3、本特性，纳米材料还具有特殊的光学性质、催化性质、光催化性质、光特殊的光学性质、催化性质、光催化性质、光电化学性质、化学反应性质、化学反应动力学电化学性质、化学反应性质、化学反应动力学性质性质 和特殊的物理机械性质。和特殊的物理机械性质。纳米药物纳米药物，指通过一，指通过一定的微细加工方式直定的微细加工方式直接操纵原子、分子或接操纵原子、分子或原子团、分子团，使原子团、分子团，使其重新排列组合，形其重新排列组合，形成新的具有纳米尺度成新的具有纳米尺度的物质或结构的物质或结构。是以。是以纳米级高分子纳米粒、纳米级高分子纳米粒、纳米球、纳米囊等为纳米球、纳米囊等为载体，与药物以一定载体，与药物以一定

4、的方式结合在一起制的方式结合在一起制成的药物。成的药物。特点：特点： 首先，由于纳米微粒的超小体积和巨大比表首先，由于纳米微粒的超小体积和巨大比表面积，纳米药物具有较高的载药量，容易穿透血面积，纳米药物具有较高的载药量，容易穿透血管而不引起血管内皮损伤，保护药物免受酶降解，管而不引起血管内皮损伤，保护药物免受酶降解，药物在体内局部聚集浓度高，从而能提高疗效，药物在体内局部聚集浓度高，从而能提高疗效，同时还可以降低药物副作用。同时还可以降低药物副作用。 其次，纳米微粒还具有表面反应活性高、活其次，纳米微粒还具有表面反应活性高、活性中心多、催化效率高和吸附能力强等特性。因性中心多、催化效率高和吸附

5、能力强等特性。因此纳米药物可以制成导向药物后作为此纳米药物可以制成导向药物后作为“生物导弹生物导弹”达到靶向输药至特定器官的目的；改变膜转运机达到靶向输药至特定器官的目的；改变膜转运机制，增加药物对生物膜的透过性。制，增加药物对生物膜的透过性。 最后，纳米药物具有缓释特性，能够延长药最后，纳米药物具有缓释特性，能够延长药物作用时间，靶向输送药物，保证药物作用前提物作用时间，靶向输送药物，保证药物作用前提下减少给药剂量，减轻或避免药物毒副作用，提下减少给药剂量，减轻或避免药物毒副作用，提高药物作用稳定性，利于药物储存。能够建立一高药物作用稳定性，利于药物储存。能够建立一些新的给药途径，通过修饰实

6、现药物的智能化。些新的给药途径，通过修饰实现药物的智能化。而且能够实现药物向高产、自动化、大规模、低而且能够实现药物向高产、自动化、大规模、低成本、携带储存方便、服用方便、小剂量和低副成本、携带储存方便、服用方便、小剂量和低副作用方面发展。作用方面发展。缓释系统缓释系统：是指通过适宜的方法延缓药物在体内的是指通过适宜的方法延缓药物在体内的释放、吸收、代谢以及排泄的过程，从而延长药物释放、吸收、代谢以及排泄的过程，从而延长药物作用时间或者减轻其毒副作用的给药系统作用时间或者减轻其毒副作用的给药系统。 缓释系统主要是利用缓释系统主要是利用辅料辅料延缓、阻滞药物的释放延缓、阻滞药物的释放 纳米粒子作

7、为新型纳米粒子作为新型药物载体，由于它的药物载体，由于它的超微小体积，能穿过超微小体积，能穿过组织间隙并被细胞吸组织间隙并被细胞吸收，通过人体最细的收，通过人体最细的毛细血管，还穿透过毛细血管，还穿透过血脑屏障，显现了极血脑屏障，显现了极大的潜力并被广泛研大的潜力并被广泛研究，具有广阔的发展究，具有广阔的发展前景。前景。 用纳米材料将药物包被形成载药纳米粒或纳用纳米材料将药物包被形成载药纳米粒或纳米囊，不仅可对药物进行保护，使药物在进人人米囊，不仅可对药物进行保护，使药物在进人人体过程中不被胃酸和酶类等侵蚀降解，体过程中不被胃酸和酶类等侵蚀降解，提高了药提高了药物的稳定性物的稳定性，使其只在特

8、定的病灶部位释放，避，使其只在特定的病灶部位释放，避免全身性的副作用，而且药物的释放速度受到载免全身性的副作用，而且药物的释放速度受到载体材料生物降解速度的影响。因此通过改变载药体材料生物降解速度的影响。因此通过改变载药材料的结构和性能，可调整纳米药物的理化性质，材料的结构和性能，可调整纳米药物的理化性质，从而可以调节药物的释放速度与释放时间，真正从而可以调节药物的释放速度与释放时间，真正实现对药物的控制释放达到实现对药物的控制释放达到缓释效果缓释效果。纳米脂质体纳米脂质体纳米药物纳米药物固体脂质纳米粒固体脂质纳米粒纳米乳纳米乳聚合物胶束聚合物胶束纳米粒纳米粒纳米粒纳米粒(nanopartic

9、les)(nanoparticles) 纳米囊和纳米球统称为纳米粒纳米囊和纳米球统称为纳米粒, ,是直径为是直径为10-10-1000nm1000nm的一类聚合物胶体系统。的一类聚合物胶体系统。 纳米球纳米球是指药物溶解或分散在辅料（药物分散是指药物溶解或分散在辅料（药物分散在高分子基质骨架中）中形成在高分子基质骨架中）中形成10-1000nm10-1000nm的微小球的微小球型实体；型实体； 纳米囊纳米囊由高分子材料形成的外壳和液状由高分子材料形成的外壳和液状( (水或油水或油状状) )内核构成内核构成, ,药物通常被聚合物膜包封在内核层。药物通常被聚合物膜包封在内核层。特特 性：性： 理想

10、的纳米粒载体是无毒和可生物降解的理想的纳米粒载体是无毒和可生物降解的, ,纳纳米粒的特异靶向性使药物和靶基因被定向释放出米粒的特异靶向性使药物和靶基因被定向释放出来来, ,载体则被生物降解载体则被生物降解, ,避免在转运过程中在其他避免在转运过程中在其他组织释放组织释放, ,产生副作用或过早被灭活。可明显延产生副作用或过早被灭活。可明显延长药物的作用时间长药物的作用时间，毒副作用小。但是，并不是，毒副作用小。但是，并不是所有的药物都宜以该形式给药，有些稳定性差的所有的药物都宜以该形式给药，有些稳定性差的药物在制剂加工过程中容易丧失活性，一些半衰药物在制剂加工过程中容易丧失活性，一些半衰期长的药

11、物也不适宜制成微球、纳米球。期长的药物也不适宜制成微球、纳米球。 用于纳米粒载体研究的生物可降解聚合物用于纳米粒载体研究的生物可降解聚合物主要合成聚合物如主要合成聚合物如: : 聚乳酸聚乳酸(PLA)(PLA)、聚乙醇酸、聚乙醇酸(PGA)(PGA)、聚己内酯、聚己内酯(PCL)(PCL)、聚乳酸共聚乙醇酸、聚乳酸共聚乙醇酸(PL-GA)(PL-GA)以及天然以及天然高分子材料如普鲁兰、壳聚糖、明胶、海藻酸高分子材料如普鲁兰、壳聚糖、明胶、海藻酸钠以及其他亲水性生物可降解聚合物钠以及其他亲水性生物可降解聚合物。制备制备方法：方法： 主要有乳化聚合法、天然高分子聚合法、液中干主要有乳化聚合法、天

12、然高分子聚合法、液中干燥法、自动乳化燥法、自动乳化/ /溶剂扩散法、超临界流体法、溶溶剂扩散法、超临界流体法、溶剂蒸发法等。剂蒸发法等。分子自组装法分子自组装法由于在制备过程中不需要添加乳化剂、由于在制备过程中不需要添加乳化剂、表面活性剂等有机溶剂表面活性剂等有机溶剂, ,可减少载体的毒性可减少载体的毒性; ;另外该另外该方法工艺简单、成本低方法工艺简单、成本低, ,具有很好的产品开发前景。具有很好的产品开发前景。纳米乳纳米乳(Nanoemulsion) 也称微乳也称微乳(Microemulsion)，粒径在，粒径在10-100 nm之之间，是由间，是由油相油相、水相水相、表面活性剂表面活性剂

13、和和助表面活性助表面活性剂剂按适当比例形成的一种稳定透明、低黏度且热按适当比例形成的一种稳定透明、低黏度且热力学稳定的分散体系只要四相的组成适当即力学稳定的分散体系只要四相的组成适当即可形成均匀透明或略显乳光的液体为热力学稳可形成均匀透明或略显乳光的液体为热力学稳定体系。定体系。特特 性：性： 纳米乳液具有纳米乳液具有增溶增敏增溶增敏的特点；乳具有制备简的特点；乳具有制备简单。物理稳定性好等特点；纳米乳有缓释和靶向作单。物理稳定性好等特点；纳米乳有缓释和靶向作用；纳米乳的粒径小且均匀，可以提高包封于其中用；纳米乳的粒径小且均匀，可以提高包封于其中的药物分散度，还可以促进药物的透皮吸收；纳米的药

14、物分散度，还可以促进药物的透皮吸收；纳米乳制剂可提高难溶性药物的溶解度。乳制剂可提高难溶性药物的溶解度。制备方法：制备方法： 大致可分为机械法和物理化学法两大类。纳大致可分为机械法和物理化学法两大类。纳米乳剂是非平衡体系米乳剂是非平衡体系, , 它的形成需要外加能量它的形成需要外加能量, , 一般来自机械设备或来自化学制剂的结构潜能。一般来自机械设备或来自化学制剂的结构潜能。利用机械设备的能量利用机械设备的能量( (高速搅拌器、高压均质机高速搅拌器、高压均质机和超声波发生器和超声波发生器) ) 这类方法通常被认为是这类方法通常被认为是高能乳高能乳化法化法。而利用结构中的化学潜能的方法通常被认。

15、而利用结构中的化学潜能的方法通常被认为是为是浓缩法或低能乳化法浓缩法或低能乳化法。纳米脂质体纳米脂质体(nano-liposomes)(nano-liposomes) 脂质体脂质体(liposomes)(liposomes)是一种类似是一种类似生物膜结构生物膜结构的双分子层的双分子层囊泡。囊泡。 纳米脂质体纳米脂质体(nanoliposomes)(nanoliposomes)是指粒径小于是指粒径小于100nm100nm的脂质体结构的脂质体结构, ,作为一种新型定向药物作为一种新型定向药物缓缓控释载体越来越受到重视。脂质体是由磷脂依控释载体越来越受到重视。脂质体是由磷脂依靠疏水缔合作用在水中自发

16、形成的一种分子有靠疏水缔合作用在水中自发形成的一种分子有序组合体序组合体, ,为多层囊泡结构为多层囊泡结构, ,每层均为类脂双分每层均为类脂双分子膜子膜, ,层间和脂质体内核为水相层间和脂质体内核为水相, ,双分子膜间为双分子膜间为油相油相。特特 性：性： 按照脂质体的结构和粒径可以分为单室脂质按照脂质体的结构和粒径可以分为单室脂质体体(UV)、多室脂质体、多室脂质体(MLV)和含表面活性剂的脂和含表面活性剂的脂质体质体,目前的脂质体以单室脂质体居多。在稳定目前的脂质体以单室脂质体居多。在稳定性、吸收和体内分布等方面具有纳米粒子的特性、吸收和体内分布等方面具有纳米粒子的特殊效应殊效应,可以携载

17、亲水性、疏水性及两亲性药物可以携载亲水性、疏水性及两亲性药物,直接输送至靶组织发挥药效作用。直接输送至靶组织发挥药效作用。 靶向性靶向性是脂质体作为药物载体的主要是脂质体作为药物载体的主要特性特性之一。脂质体是治疗肝寄生虫病、利什曼病等之一。脂质体是治疗肝寄生虫病、利什曼病等网状内皮系统疾病理想的药物载体网状内皮系统疾病理想的药物载体。另外。另外, ,因为因为脂质体的主要辅料为磷脂脂质体的主要辅料为磷脂, ,而磷脂在血液中消除而磷脂在血液中消除极为缓慢极为缓慢, ,药物包埋在脂质体中缓慢释放药物包埋在脂质体中缓慢释放, ,延长延长了药物的作用时间了药物的作用时间, ,起到长效作用起到长效作用,

18、 ,使病灶部位使病灶部位充分得到治疗。充分得到治疗。 同时同时, ,可将单克隆抗体连接到脂质体中可将单克隆抗体连接到脂质体中, ,借助借助于抗原与抗体的特异反应于抗原与抗体的特异反应, ,将载药脂质体定向将载药脂质体定向输入输入, ,使靶器官或组织的药物浓度提高使靶器官或组织的药物浓度提高, ,而而其他其他的器官和组织的药物浓度降低的器官和组织的药物浓度降低, ,降低药物对这降低药物对这些器官或组织的副作用。近年来些器官或组织的副作用。近年来, ,脂质体用作脂质体用作基因转移的有效载体较病毒类载体有更大的优基因转移的有效载体较病毒类载体有更大的优势势, ,受到广泛的关注。受到广泛的关注。制备方

19、法：制备方法： 脂质体可以通过薄膜的水合作用脂质体可以通过薄膜的水合作用, ,反相蒸发法、反相蒸发法、冷冻干燥法、溶剂注入法等方法制备。冷冻干燥法、溶剂注入法等方法制备。 主动载药法主动载药法, ,是一种利用脂质体内外水相跨膜是一种利用脂质体内外水相跨膜的离子或化合物梯度实现药物装载的方法。利用的离子或化合物梯度实现药物装载的方法。利用上述脂质体的制备方法制备不含药物的空白脂质上述脂质体的制备方法制备不含药物的空白脂质体体, ,建立囊泡内外的离子梯度建立囊泡内外的离子梯度( (例如硫酸铵梯度、例如硫酸铵梯度、pHpH梯度等梯度等) )。其中。其中, ,主动载药技术最成功的例子就主动载药技术最成

20、功的例子就是阿霉素脂质体是阿霉素脂质体。 实心脂质纳米粒实心脂质纳米粒(solidlipidnanoparticles,SLN)(solidlipidnanoparticles,SLN)粒径为粒径为501000nm,501000nm,是近年来颇受重视的一类纳米是近年来颇受重视的一类纳米粒子给药粒子给药缓释缓释系统。与以磷脂为主要成分的脂质系统。与以磷脂为主要成分的脂质体双分子层结构不同体双分子层结构不同, ,固体脂质纳米粒是以多种固固体脂质纳米粒是以多种固态的、天然或合成的类脂材料如脂肪醇、脂肪酸、态的、天然或合成的类脂材料如脂肪醇、脂肪酸、磷脂、三酰甘油等形成的固体颗粒。磷脂、三酰甘油等形成

21、的固体颗粒。MllerMller称其为称其为次生代脂质体给药系统次生代脂质体给药系统(the(the nextnext generationgeneration ofof deliverydelivery systemsystem afterafter thethe liposomes)liposomes), ,亦称亦称lilipopearlspopearls。固体脂质纳米粒固体脂质纳米粒特特 性：性： SLNSLN具有一定的缓释作用具有一定的缓释作用, ,主要用于主要用于难溶性药物难溶性药物的包裹的包裹, ,如阿霉素和环孢霉素等。它可用作静脉注如阿霉素和环孢霉素等。它可用作静脉注射或局部用药

22、射或局部用药, ,也可作为靶向定位和控释作用的载也可作为靶向定位和控释作用的载体体, ,能避免药物的降解和泄漏。与脂质体相比能避免药物的降解和泄漏。与脂质体相比,SLN,SLN具有毒性低具有毒性低, ,载药量高载药量高, ,生物稳定性好等特点。生物稳定性好等特点。SLNSLN既可以装载亲水性药物既可以装载亲水性药物, ,又能用于装载疏水性药物。又能用于装载疏水性药物。适合于大规模生产。适合于大规模生产。制备方法：制备方法： SLNSLN的制备主要有超声分散法、高压均化法、溶的制备主要有超声分散法、高压均化法、溶剂乳化法剂乳化法、挥发法及微乳法等。侯冬枝等采用改良挥发法及微乳法等。侯冬枝等采用改

23、良的高剪切乳化超声法的高剪切乳化超声法(modified(modified highhigh shearshear homogenizationhomogenization andand ultrasound)ultrasound)制备制备SLN,SLN,平均平均半径为半径为106nm,106nm,稳定性较好稳定性较好, ,可制成冷冻干燥剂可制成冷冻干燥剂, ,用以用以包封临床用于流产的米非司酮包封临床用于流产的米非司酮, ,包封率为包封率为87.89%87.89%。聚合物胶束聚合物胶束 纳米胶束纳米胶束(nano-micelles,NM)(nano-micelles,NM)是近几年来正在是近

24、几年来正在发展的一种新型的纳米载体。因其具有亲水性外发展的一种新型的纳米载体。因其具有亲水性外壳及疏水性内核壳及疏水性内核, ,适合于携带不同性质的药物适合于携带不同性质的药物, ,而而且可使药物逃避单核巨噬细胞的吞噬且可使药物逃避单核巨噬细胞的吞噬, ,使其具有隐使其具有隐形性。形性。 通常合成纳米胶束的通常合成纳米胶束的亲水链亲水链段用段用聚乙二醇聚乙二醇(PEG)(PEG)、聚氧乙稀、聚氧乙稀(PEO)(PEO)、聚氧丙烯等、聚氧丙烯等, ,而而疏水链疏水链段用段用聚乳酸、聚丙交脂聚乳酸、聚丙交脂- -乙胶脂、壳聚糖等乙胶脂、壳聚糖等, ,目前目前研究较多的是研究较多的是PLAPLA与与

25、PEGPEG的嵌段共聚物的嵌段共聚物(PLA-PEG)(PLA-PEG)以及以及PEGPEG与其他共聚物的嵌段共聚物。与其他共聚物的嵌段共聚物。在恶性肿瘤治疗中的应用在恶性肿瘤治疗中的应用 纳米纳米缓缓控释系统最重要的应用之一是用作抗肿控释系统最重要的应用之一是用作抗肿瘤药物的输送。抗肿瘤类药物一般用于对肿瘤的瘤药物的输送。抗肿瘤类药物一般用于对肿瘤的定位治疗及癌症手术后的化疗中。细胞活性的加定位治疗及癌症手术后的化疗中。细胞活性的加强和肿瘤内脉管系统的衰弱导致静脉内纳米粒子强和肿瘤内脉管系统的衰弱导致静脉内纳米粒子的聚集，静脉途径给予的纳米粒子在肿瘤内输送，的聚集，静脉途径给予的纳米粒子在肿

26、瘤内输送，提高药物的利用效率，避免全身性的副作用，减提高药物的利用效率，避免全身性的副作用，减少了给药剂量和毒性反应。少了给药剂量和毒性反应。在糖尿病治疗方面的应用在糖尿病治疗方面的应用 胰岛素胰岛素(insulin(insulin，INS)INS)的降糖疗效明显，但的降糖疗效明显，但普通制剂的胰岛素直接使用后，吸收只有普通制剂的胰岛素直接使用后，吸收只有1 1，因此，给药的关键是提高生物利用度。大因此，给药的关键是提高生物利用度。大量量的研的研究工作证实，究工作证实，口口服纳米囊可保护服纳米囊可保护INSINS不被酶破坏，不被酶破坏，提高了提高了INSINS的生物利用度，从而减少用药次数。的生物利用度