糖尿病发病机理及药物防治ppt课件

1、糖尿病发病机理及糖尿病发病机理及药物防治研讨进展药物防治研讨进展第一节第一节 根本概念根本概念一.定义n糖尿病n 是一组由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素生物效应降低胰岛素抵抗引起的以高血糖为特征的慢性、全身性代谢性疾病。二二.糖尿病分型糖尿病分型-按病因分型按病因分型n1型糖尿病型糖尿病:两个亚型本身免疫性、特发两个亚型本身免疫性、特发性性n2型糖尿病型糖尿病: 胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏，或胰岛素分泌缺乏为主伴胰岛素抵缺乏，或胰岛素分泌缺乏为主伴胰岛素抵抗抗n其它特殊类型糖尿病：八个亚型其它特殊类型糖尿病：八个亚型n妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病n不再运用胰岛素依赖型糖

2、尿病及非胰岛素不再运用胰岛素依赖型糖尿病及非胰岛素依赖型糖尿病依赖型糖尿病n取消原取消原2型糖尿病中的肥胖及非肥胖亚型型糖尿病中的肥胖及非肥胖亚型三三.糖尿病临床表现糖尿病临床表现 代谢紊乱症群代谢紊乱症群:许多无病症许多无病症,体检发现体检发现(约约2/3) 三多一少三多一少(多尿、多饮、多食、消瘦多尿、多饮、多食、消瘦) 血糖增高血糖增高( 160mg/dl)尿糖阳性尿糖阳性浸浸透性利尿透性利尿 多尿、多饮。多尿、多饮。 糖利用下降、糖利用下降、Pr分解增多、脂肪分解分解增多、脂肪分解增多增多消瘦、多食。消瘦、多食。第二节第二节 糖尿病发病机理糖尿病发病机理一一. .胰岛激素及其主要生理作

3、用胰岛激素及其主要生理作用胰岛含有4种内分泌细胞，分别分泌不同的激素：1. A细胞: 主要分泌高血糖素, 升高血糖。2. B细胞: 占胰岛内分泌细胞的 80%， 主要分泌胰岛素, 降低血糖。 3. D细胞: 主要分泌生长抑素 somatostatin，SS。4. FPP细胞细胞: 主要分泌胰多肽 panreatic polypeptide，PP。血糖血糖食物中的糖消化、吸收食物中的糖消化、吸收血糖的平衡及意义血糖的平衡及意义血血糖糖的的来来源源肝糖元分解肝糖元分解非糖物质转化非糖物质转化升升高高血血糖糖氧化分解成二氧化碳和氧化分解成二氧化碳和水，并释放能量水，并释放能量血血糖糖的的去去向向合成

4、肝糖元、肌糖元合成肝糖元、肌糖元转变成脂肪、非必需氨转变成脂肪、非必需氨基酸基酸降降低低血血糖糖意意义义血糖平衡对于保证人体各种组织和器官血糖平衡对于保证人体各种组织和器官的能量供应，进而坚持人体安康，有着的能量供应，进而坚持人体安康，有着非常重要的意义。非常重要的意义。 1型糖尿病病因 & 发病机理尚未完全明白, 目前以为与免疫、遗传、感染有关。二二. 1型糖尿病病因和发病机制型糖尿病病因和发病机制 环境要素环境要素遗传要素遗传要素免疫紊乱免疫紊乱HLAII类基因类基因-DR3和和DR4DQA-52Arg(+) DQB-57Asp(-)病毒感染柯萨奇病毒感染柯萨奇某些食物、化学制剂某

5、些食物、化学制剂胰岛胰岛B细胞免疫性损害细胞免疫性损害GAD、ICA、IAA等等+1型糖尿病型糖尿病胰岛胰岛B细胞进展性广泛破细胞进展性广泛破坏达坏达90%以上至完全丧失以上至完全丧失1型型糖糖尿尿病病三三.2型糖尿病发病机理型糖尿病发病机理n1. 胰岛功能缺陷胰岛功能缺陷n 主要表现为胰岛素分泌缺陷：主要表现为胰岛素分泌缺陷：n 胰岛素分泌绝对量缺乏胰岛素分泌绝对量缺乏n 胰岛素分泌方式异常分泌的脉冲数、频胰岛素分泌方式异常分泌的脉冲数、频率、振幅变化以及节律紊乱率、振幅变化以及节律紊乱n 合成无生物活性、构造异常的胰岛素基合成无生物活性、构造异常的胰岛素基因突变因突变 2型糖尿病发病机理型

6、糖尿病发病机理n2. 胰岛素抵抗胰岛素抵抗Insulin Resistance, n IR n是指机体对一定量的胰岛素的生物学是指机体对一定量的胰岛素的生物学反响低于估计正常程度的一种景象反响低于估计正常程度的一种景象, 即对胰岛素不敏感。即对胰岛素不敏感。n 2型糖尿病发病机理型糖尿病发病机理 IR主要表现为靶细胞对胰岛素敏感性下主要表现为靶细胞对胰岛素敏感性下降，即生理量的胰岛素作用于靶细胞，其降，即生理量的胰岛素作用于靶细胞，其效应低于正常；或要到达正常的生理效应效应低于正常；或要到达正常的生理效应需求超正常量的胰岛素。需求超正常量的胰岛素。 靶细胞为：肝脏抑制肝糖产生和输靶细胞为：肝脏

7、抑制肝糖产生和输出、骨骼肌促进葡萄糖摄取和利用、出、骨骼肌促进葡萄糖摄取和利用、脂肪细胞刺激脂质合成脂肪细胞刺激脂质合成遗传遗传环境环境2型糖尿病型糖尿病2 2型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制正正 常常胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素分泌胰岛素分泌糖尿病基因糖尿病基因糖尿病相关基因糖尿病相关基因肥胖肥胖饮食饮食活动活动年龄年龄( (岁岁) )2030405060重重点点1 1型和型和2 2型糖尿病的区别型糖尿病的区别 1型 2型 所占比例 510 9095 病 因 本身免疫 遗传环境 发病年龄 年轻 成年发病 肥 胖 少见 多见 家 族 史 无 有 临床病症 明显 不明显 漏 诊 率 低 高 胰

8、岛素分泌 明显减少 减少或相对添加 胰岛素作用 不变 明显减弱 酮 症 常见 少见 第三节 糖尿病并发症糖尿病并发症的分类糖尿病并发症的分类 急性 慢性 大血管大血管 微血管微血管酮症酸中毒酮症酸中毒高渗性昏迷高渗性昏迷乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒冠心病冠心病脑卒中脑卒中外周血管病外周血管病糖尿病肾病糖尿病肾病视网膜病变视网膜病变神经病变神经病变第四节第四节 糖尿病的药物糖尿病的药物 治疗进展治疗进展糖尿病治疗药物的分类1胰岛素2口服降糖药 磺脲类； 双胍类； 葡萄糖苷酶抑制剂； 胰岛素增效剂.胰岛素制剂研讨进展胰岛素制剂研讨进展胰岛素的来源-1动物猪或牛胰岛素。半合成人胰岛素：用苏氨酸替代猪胰岛

9、素B链终末的丙氨酸，与人 胰岛素构造完全一样。人胰岛素：将经修饰的前胰岛素原“基因引入酵母菌细胞或 大肠杆菌细胞中，然后经酿造或繁衍，产生大量微小“前胰岛素原 经吸收、 结晶和离心技术、 洗脱和分别出微小前胰岛素原，再经过酶的转换、切除C片段、转化为人胰岛素。胰岛素的来源-2人胰岛素类似物：超速效和超长效胰岛素超短效Lispro:B链28位脯AA和29位赖AA互换 Aspart:B链28位由天门冬AA替代超长效 Gargine: A链21位由甘AA替代，B链 C断加2个精AA Detemir:在B链29位赖AA上结合一侧链人胰岛素与动物胰岛素的区别v免疫原性小v过敏反响少v生物效价较高v副作用

10、少1910 胰腺制品的分别胰腺制品的分别1912 胰腺制品分别获美国专利胰腺制品分别获美国专利1923 胰岛素制剂初次上市胰岛素制剂初次上市1935 精制结晶胰岛素研制胜利精制结晶胰岛素研制胜利1967 单种猪单种猪/牛胰岛素研制胜利牛胰岛素研制胜利 世界范围内初次半合成人胰岛素胜利世界范围内初次半合成人胰岛素胜利1978 基因重组技术合成人胰岛素基因重组技术合成人胰岛素 合成人胰岛素类似物合成人胰岛素类似物Lyspro 1993 研制人胰岛素类似物诺和锐研制人胰岛素类似物诺和锐 和长效胰岛素类似物和长效胰岛素类似物HOE901 糖尿病治疗领域的里程碑胰岛素分泌与血糖的关系胰岛素分泌与血糖的关

11、系 30201007 8 9 101112 1 2 3 4 5 6 7 8 9InsulinGlucosea.m.p.m.BreakfastLunchSupper7550250Basal insulinBasal glucoseInsulin(U/mL)Glucose(mg/dL)Time of Day胰岛素的剂型1、正规胰岛素RI：皮下注射301h起效，顶峰24h，继续68h。亦可静脉、肌肉、皮下输注及腹腔输注等。2、鱼精蛋白锌胰岛素PZI：仅皮下或肌肉注射。皮下注射46h起效，顶峰时间1424h小时，继续36h。可与正规胰岛素混合。3、RI+PZI混合运用：RI 与PZI 比例为23 1。

12、假设为2 1，那么混合后RI约13，而NPH为23；假设为1 1混合，相当NPH。4中性短效可溶性人胰岛素 如诺和灵R和优必林R：皮下注射起效0.5小时，最大作用时间1 3h，继续时间8h。亦可经过肌肉、静脉或腹腔内给药或经过胰岛素泵继续皮下输注。5. 低精蛋白锌人胰岛素NPH 皮下注射起效时间1.5h，最大作用时间4 12h，继续时间24h。亦可肌肉注射。6. 中性预混型人胰岛素如诺和灵30R 30为中性短效可溶性人胰岛素， 70为NPH，皮下注射起效0.5h，最大作用时间2 8h，继续时间24h， 亦可肌肉注射。7. 中性预混型人胰岛素诺和灵50R 50为可溶性中性短效人胰岛素，50为同种

13、NPH。皮下注射起效0.5h ，最大作用时间28h， 继续时间24h。8. 自行混合人胰岛素 临床可根据需求将中性人短效胰岛素与NPH按一定比例自行混合在皮下注射。9、超速效型胰岛素：赖氨酸脯氨酸胰岛素简称Aspart-诺和锐 和Lyspro。皮下注射吸收较快，约30分钟可达最大血浓度，1h左右达最大降血糖作用，继续作用时间3.6h左右，尤其较适用于以下患者： 因其吸收快，可在即将进餐时注射， 对不大遵守医嘱或 不按时用药者更有利 对餐后高血糖更有效 其作用时间短， 尤适于在餐间或餐前出现低血糖患者 诺和锐笔芯中人胰岛素氨基酸链的B28位脯氨酸由天门冬氨酸替代，所以可溶性人胰岛素中构成六聚体的

14、倾向在门冬胰岛素中被降低了。因此，与可溶性人胰岛素相比，皮下吸收速度更快。 来得时(甘精胰岛素)缓慢释放的机制n酸性溶液酸性溶液 (pH 4.0)n皮下皮下(pH 7.4)注射注射后后 沉淀析出沉淀析出n n 六聚体缓慢释放六聚体缓慢释放 n n 作用时间耐久作用时间耐久 廓清溶液廓清溶液 pH4pH 7.4微颗粒微颗粒分解分解毛细血管毛细血管胰岛素吸收入血胰岛素吸收入血六聚体六聚体二聚体二聚体单聚体单聚体10-3 M10-5M10-8 M来得时：平稳无峰值的作用曲线常用重组人胰岛素制剂及其效应时间胰岛素制剂起效时间峰效时间持续时间速效 (Lispro, Aspart)515分钟3090分钟4

15、5小时短效人正规胰岛素3060分钟23小时58小时中效含精蛋白：NPH含锌24小时24小时410小时412小时1016小时1218小时长效含锌UltralenteGlargine(Latus) 610小时24小时稳定 1016小时无峰 1824小时2024小时 胰岛素的给药途径n1、皮下注射n 最常用，可运用注射器、胰岛素笔、胰岛素放射器和胰岛素泵继续皮下输注方式。n 注射部位：脐周35cm以外的腹部、股部、臂部及肱三头肌部等，腹部注射吸收较快，受身体活动的影响小。其它部位吸收相对较慢，但运动或洗澡后可加速其吸收，易致运动或洗澡后低血糖，须留意。笔式胰岛素或胰岛素泵的相对优点 剂量准确 运用和

16、携带方便 注射无痛 可抑制患者对注射器的恐惧 患者的依从性好n2、静脉给药n只能用速效胰岛素，主要用于糖尿病急症的抢救和含糖液体的输注时。n胰岛素易与两价金属离子如钙离子、镁离子和锌离子等构成复合物，因此这些物质在输液瓶中不应与胰岛素相混合。n肌肉n 肌肉注射吸收较皮下快，尤易发生运动后低血糖，且注射运用不方便、不适感和个体变异性大，临床很少运用。n鼻腔或口腔n 经过鼻或口腔黏膜吸收胰岛素可降低餐后血糖，但血浓度不稳定，生物利用度低，约为皮下注射的9%，临床不适用。n肺吸n 经肺吸入胰岛素雾化剂，比较更接近胰岛素生理分泌曲线，对餐后血糖的控制较好，运用比较方便，已在临床运用，但其胰岛素的生物利

17、用度明显低。n直肠给药n 经过直肠黏膜吸收胰岛素，生物利用度差及血药浓度不稳定，运用不方便，未能推行运用。 n口服n 利用各种载体如外表活性剂、脂质体、酶抑制剂和纳米颗粒等减少胃肠道对胰岛素的破坏和降解并促进吸收。动物实验有效，临床疗效有待进一步明确。n腹腔n 多用于肾功能不全患者行腹透或皮下埋置程控胰岛素泵时运用，胰岛素经腹膜吸收进入门静脉，较皮下运用更接近生理形状。 1)先用普通胰岛素,查明剂量再改中、长效 2)胰岛素从小剂量开场逐渐,找出维持量 3)任何急症都必需用普通胰岛素 4)皮下注射时间 短:餐前30,34次/日 中:餐前1h, 12次/日 长:餐前1h, 1次/日 运用原那么运用

18、原那么口服降糖药研讨进展口服降糖药研讨进展磺脲类磺脲类双胍类双胍类 - -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 口服降血糖药口服降血糖药 剂量 半衰期 作用继续 最大剂量 代谢产物 (mg) (小时) 时间(小时) (mg) 第一代 甲磺丁脲 500 4-5 6-10 3000 弱活性 氯磺丙脲 100 36 24-72 500 强活性 第二代 格列吡嗪 5 2-4 16-24 30 无活性 格列本脲 2.5 10-16 16-24 15 中度活性 格列齐特 80 10-12 24 320 无活性 格列喹酮 30 1-2 8 180 无活性第三代格列美脲 1 9 16 8 无活性

19、一一. 磺脲类药物种类及特点磺脲类药物种类及特点 1、促进胰岛、促进胰岛细胞释放胰岛素；细胞释放胰岛素； 2、加强周围组织对胰岛素的敏感性，促、加强周围组织对胰岛素的敏感性，促进肌肉等周围组织对葡萄糖的摄取和利用；进肌肉等周围组织对葡萄糖的摄取和利用； 3、降低血小板的粘附与聚集，添加纤维、降低血小板的粘附与聚集，添加纤维蛋白的溶解，调理脂代谢，改善动脉硬化和微蛋白的溶解，调理脂代谢，改善动脉硬化和微血管病变。血管病变。 依赖钙离依赖钙离子的钾通子的钾通道道胰岛素胰岛素细胞核细胞核葡萄糖葡萄糖代谢代谢ATP细胞膜电位细胞膜电位蛋白质合成蛋白质合成Ca2+胰岛素胰岛素电压依赖电压依赖的钙通道的钙

20、通道ATP敏敏感的钾感的钾通道通道氢离子通道氢离子通道钠离子通道钠离子通道磺脲类药物作用机制磺脲类药物作用机制磺脲类药物磺脲类药物Glut-2细胞膜含有磺酰脲受体及与之相偶联的KATP以及电压依赖性的Ca2+通道。磺酰脲类药物与受体结合后，阻滞KATP而阻止K+外流，引起细胞膜去极化，添加Ca2+通道开放，使细胞外Ca2+内流，呵斥胞内Ca2+浓度添加，触发胞吐作用及添加胰岛素的释放。 顺应症顺应症n顺应顺应:1)单纯饮食治疗不能控制的轻、中度糖尿病单纯饮食治疗不能控制的轻、中度糖尿病n 2)和胰岛素合用和胰岛素合用,可添加胰岛素的疗效可添加胰岛素的疗效n忌讳忌讳:1)急性并发症急性并发症(酮

21、症酸中毒、高渗昏迷、感染酮症酸中毒、高渗昏迷、感染)n 2)合并严重肝、肾疾病合并严重肝、肾疾病n副作用副作用: 1)低血糖低血糖(继续时间长继续时间长)n 2)皮肤过敏皮肤过敏 n 3)胃肠道反响胃肠道反响n 4)WBC下降下降, 肝功能损伤肝功能损伤, 再障再障二.非磺脲类促胰岛素分泌剂 瑞格列奈瑞格列奈(诺和龙、诺和龙、Repaglinide) 那格列奈唐力，那格列奈唐力，Nataglinide 作用机理作用机理: 经过与胰岛经过与胰岛细胞膜上的特异性受体结合细胞膜上的特异性受体结合来促进胰岛细胞膜上来促进胰岛细胞膜上ATP敏感性敏感性K+通道封锁，抑制通道封锁，抑制K+从从细胞外流，使

22、细胞膜去极化，从而开放电压细胞外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖的依赖的Ca+通道，使细胞外通道，使细胞外Ca+进入胞进入胞 内内, 促进储促进储存的胰岛素分泌。存的胰岛素分泌。去极化 Ca+封锁 ATPATPADPADP诺和龙结合位点Ca+磺脲类降糖药物结合位点 磺脲类降糖药物Fuhlendorff, Diabetes 2019; 472.双胍类双胍类(二甲双胍二甲双胍作用作用: 1)促进组织摄取葡萄糖促进组织摄取葡萄糖 2)抑制糖异生抑制糖异生 3)抑制或延迟糖在胃肠道吸收抑制或延迟糖在胃肠道吸收(对正常人无对正常人无 降糖作用降糖作用) 顺应顺应: 1)肥胖肥胖2型糖尿病型糖尿病 2

23、)与磺脲类、胰岛素合用添加疗效与磺脲类、胰岛素合用添加疗效 2.双胍类双胍类(二甲双胍二甲双胍n忌讳忌讳:1)急性并发症急性并发症 n 2)合并肝肾疾病合并肝肾疾病n副作用副作用:1)胃肠道反响、口苦胃肠道反响、口苦 n 2)过敏反响过敏反响n 3)乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒(肝肾功能不全肝肾功能不全)n常用药常用药:降糖灵、二甲双胍、迪化糖腚降糖灵、二甲双胍、迪化糖腚 3.糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂作用作用:竞争抑制肠道竞争抑制肠道糖苷酶活性糖苷酶活性多糖多糖 分解减少分解减少 延缓葡萄糖吸收延缓葡萄糖吸收 有效有效 抑制餐后高血糖。抑制餐后高血糖。适用适用:1)1、2型糖尿病型糖尿病, 特别是

24、餐后高血糖特别是餐后高血糖 2)与其它降糖药、胰岛素合用与其它降糖药、胰岛素合用抑制糖的分解 延缓糖的吸收u竞争性抑制竞争性抑制糖苷酶糖苷酶u减缓葡萄糖吸收入血减缓葡萄糖吸收入血拜唐苹拜唐苹寡糖寡糖小肠细胞小肠细胞餐后血糖峰值降低餐后血糖峰值降低 延缓糖的吸收延缓糖的吸收3210消化消化/吸收吸收十二指肠十二指肠空空 肠肠回回 肠肠加用拜唐苹后加用拜唐苹后未用拜唐苹未用拜唐苹3.糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂n副作用副作用:腹泻、腹胀腹泻、腹胀n运用本卷须知运用本卷须知: a.进餐前服进餐前服 n b.和其它药合用时出现低和其它药合用时出现低血血 n 糖糖,必需服葡萄糖。必需服葡萄糖。n 常用药：阿

25、卡波糖、伏格列波糖常用药：阿卡波糖、伏格列波糖n 噻唑烷酮类化合物噻唑烷酮类化合物( thiazolidinediones 为一类新型的胰岛素增敏药。为一类新型的胰岛素增敏药。 罗格列酮罗格列酮 ( Rosiglitazone ) 吡格列酮吡格列酮 ( Pioglitazone ) 曲格列酮曲格列酮 ( Troglitazone ) 环格列酮环格列酮 ( Ciglitazone ) 恩格列酮恩格列酮 (Englitazone )4 .胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂4 .胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂n药理作用药理作用:n 1改善胰岛素抵抗和降低血糖改善胰岛素抵抗和降低血糖: 降低骨骼肌、降低骨骼肌、脂肪组

26、织和肝脏的胰岛素抵抗，明显降低空腹血脂肪组织和肝脏的胰岛素抵抗，明显降低空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛素程度。糖、餐后血糖、血浆胰岛素程度。n 2纠正脂质代谢紊乱纠正脂质代谢紊乱: 显著降低显著降低2型糖尿病人型糖尿病人血浆中游离脂肪酸血浆中游离脂肪酸FFA、甘油三酯、甘油三酯TG程程度，添加高密度脂蛋白度，添加高密度脂蛋白HDL程度。程度。n 3防治防治2型糖尿病的血管并发症型糖尿病的血管并发症: 可抑制血小可抑制血小板聚集、炎症反响和内皮细胞的增生，抗动脉粥板聚集、炎症反响和内皮细胞的增生，抗动脉粥样硬化。还可延缓蛋白尿的发生，使肾小球的病样硬化。还可延缓蛋白尿的发生，使肾小球的病理改动明显

27、减轻。理改动明显减轻。 4.胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂n作用机制: 改善胰岛素抵抗及降糖的机制能够与竞争性激活过氧化物酶增殖体受体PPAR调理胰岛素反响性基因的转录有关。PPAR激活后经过下游途径控制血糖的生成、转运和利用，改善胰岛素抵抗。 噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷噻唑烷二酮类二酮类Muscle-细细胞胞 胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类PPARPPAR激活添加胰岛素的活性激活添加胰岛素的活性PPARRXRPPAR 激动剂激动剂基因转录基因转录蛋白合成蛋白合成mRNA视黄酸视黄酸添加对胰岛素的反响添加对胰岛素的反响 添加葡萄糖摄取添加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放降低脂肪酸释放Adapted from Arner P. Diabetes Obes Metab 2019; 3 (Suppl 1):S11S19.PPAR-PPAR-分布特点分布特点PPAR-1PPAR-2PPAR-n副作