病理生理学：代谢综合征

1、代谢综合征代谢综合征Metabolic Syndrome (MS)一、概念一、概念 是一组由遗传因素与环境因素共同决定的，以是一组由遗传因素与环境因素共同决定的，以多种代谢异常发生在同一个体为特点的征候群多种代谢异常发生在同一个体为特点的征候群 糖代谢紊乱糖代谢紊乱脂代谢紊乱脂代谢紊乱肥胖或超重肥胖或超重高血压高血压代谢异常代谢异常高凝血、低纤溶血症高凝血、低纤溶血症高尿酸血症高尿酸血症高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症血管内皮功能障碍血管内皮功能障碍微量白蛋白尿微量白蛋白尿 20052005年国际糖尿病联盟年国际糖尿病联盟( (IDF) )1、核心成分：、核心成分： 中心性肥胖中心性肥胖

2、指标腰围二、诊断标准二、诊断标准第一节第一节病因和机制病因和机制一、病因一、病因尚未完全阐明，与遗传和环境因素有关尚未完全阐明，与遗传和环境因素有关危险因素：危险因素：年龄年龄 随年龄增加而增加种族种族 黑种人，墨西哥明显高于白种人 印度和中国人也较高肥胖程度肥胖程度 随肥胖而加重家族史家族史 糖尿病、高血压、心血管病等代谢综合征的患病率与年龄的关系代谢综合征的患病率与年龄的关系Prevalence, %Age, yearsMenWomen40%50%0%10%20%30%40492029505970（一）遗传因素和环境因素遗传因素和环境因素 共同发挥作用共同发挥作用（二）内脏脂肪积聚（二）内

3、脏脂肪积聚 是引起代谢综合征的关键因素是引起代谢综合征的关键因素（四）慢性轻度炎症（四）慢性轻度炎症 促进代谢综合征的发展促进代谢综合征的发展（三）胰岛素抵抗（三）胰岛素抵抗 是导致代谢综合征的重要环节是导致代谢综合征的重要环节二、发生机制二、发生机制多种环境因素影响基因表型多种环境因素影响基因表型 家族聚集性同卵双生子的高发病一致性某些种族的高发病率 存在遗传因素存在遗传因素 （遗传易感性）吸烟不良情绪不良饮食少动感染宫内环境“节俭基因节俭基因”学说学说 能量储存关联基因（PPARg / IRS / GLUT）“胎源胎源”假说假说 “错配”假说 （一）遗传因素和环境因素共同发挥作用遗传因素和

4、环境因素共同发挥作用2.5 mn years50 years（一）遗传因素和环境因素共同发挥作用遗传因素和环境因素共同发挥作用（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素肥胖 (obesity): 脂肪细胞数量增加和/或体积过度增大An Obese Teenager(146kg/322lb) with Central Obesity（From Wikipedia）central Obesity Moderate Visceral Obesitywith littleAbdominal Subcutaneous FatSevere Visceral O

5、besitywith littleAbdominal Subcutaneous Fat（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素内脏肥胖内脏肥胖 (visceral obesity) 大网膜、肠系膜、腹膜后部 分泌几十种脂肪因子 (adipokines), 参与信息传递、调节胰岛素敏感性、影响糖脂代谢和能量平衡；调节血管活性、血压、免疫、炎症反应和凝血功能等。 内脏脂肪内脏脂肪 (visceral fat) 脂解速率明显高于皮下脂脂解速率明显高于皮下脂肪，肪，产生的游离脂肪酸可由门静脉直接引流入肝，且其分泌功能和受体也不相同，故危险性更大。脂肪组织

6、 (adipose tissue)： 最大的内分泌器官（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素Visceral fat is the crucial risk factor慢性炎症慢性炎症胰岛素胰岛素抵抗抵抗脂代谢紊乱脂代谢紊乱代谢综合征代谢综合征加重加重与促炎分子相关与促炎分子相关(CRP)游离饱和游离饱和脂肪酸脂肪酸脂肪因子分泌脂肪因子分泌(脂联素脂联素)（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素脂肪细胞分化、数目增加脂肪细胞数量增加的机制脂肪细胞数量增加的机制 游离脂肪酸增加游离脂肪酸增加 遗传

7、学缺陷遗传学缺陷病毒感染病毒感染游离脂肪酸增加游离脂肪酸增加 PPARg FFA溢出 脂肪细胞体积增大 营养过剩营养过剩FFA1. 内脏脂肪组织体积异常扩张内脏脂肪组织体积异常扩张 (1)(1)内脏脂肪细胞数量增加和体积增大是肥胖的主要原因内脏脂肪细胞数量增加和体积增大是肥胖的主要原因摄食过多 / 活动过少（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素1. 内脏脂肪组织体积异常扩张内脏脂肪组织体积异常扩张 脂肪细胞成熟脂肪细胞成熟形成单室脂滴形成单室脂滴前体脂肪细胞前体脂肪细胞FFA激活激活PPARg，促进增殖并向脂肪细胞分化，促进增殖并向脂肪细胞分化

8、，开始贮存脂肪开始贮存脂肪(1)(1)内脏脂肪细胞数量增加和体积增大是肥胖的主要原因内脏脂肪细胞数量增加和体积增大是肥胖的主要原因（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素动物：动物： Canine distemper virus (CVD) Rous Associated virus 7(RAV-7) Scrapie agent(ME7) SMAM-1动物和人动物和人 Borna diseases (BDV) Human adnovirus (Ad-36) Human adnovirus (Ad-37)游离脂肪酸增加游离脂肪酸增加 遗传学缺陷遗传

9、学缺陷病毒感染病毒感染脂肪细胞数量增加的机制脂肪细胞数量增加的机制 1. 内脏脂肪组织体积异常扩张内脏脂肪组织体积异常扩张 (1)(1)内脏脂肪细胞数量增加和体积增大是肥胖的主要原因内脏脂肪细胞数量增加和体积增大是肥胖的主要原因（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素脂肪营养不良综合征脂肪营养不良综合征 肥胖肥胖 约有90个基因与肥胖相关约50%携带1个16%携带2个携带2个肥胖基因者 糖尿病风险增大40% 肥胖风险增大60%可能与PPARg等基因突变相关脂肪细胞分化和功能障碍脂肪细胞明显增多但体积较小内脏脂肪增多，FFA更易溢出游离脂肪酸增加游

10、离脂肪酸增加 遗传学缺陷遗传学缺陷病毒感染病毒感染脂肪细胞数量增加的机制脂肪细胞数量增加的机制 1. 内脏脂肪组织体积异常扩张内脏脂肪组织体积异常扩张 (1)(1)内脏脂肪细胞数量增加和体积增大是肥胖的主要原因内脏脂肪细胞数量增加和体积增大是肥胖的主要原因（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素(2)(2)从内脏脂肪细胞溢出的从内脏脂肪细胞溢出的FFA产生脂毒性产生脂毒性增加肝糖输出，抑制胰岛素信号传导增加肝糖输出，抑制胰岛素信号传导 高血糖高血糖 抑制胰岛抑制胰岛细胞的胰岛素分泌功能细胞的胰岛素分泌功能 胰岛素水平胰岛素水平 促进氧化应激和炎症

11、反应促进氧化应激和炎症反应 脂肪细胞因子分泌脂肪细胞因子分泌增加增加5-磷酸核糖至磷酸核糖磷酸焦磷酸的合成途径磷酸核糖至磷酸核糖磷酸焦磷酸的合成途径 高尿酸血症高尿酸血症 内脏脂肪细胞摄取和分解脂质的能力远大于皮下脂肪细胞。过剩时溢出脂解产物FFATG对胰脏b细胞、肝、心肌、骨骼肌等产生脂毒性脂毒性（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素1. 内脏脂肪组织体积异常扩张内脏脂肪组织体积异常扩张 2. 内脏脂肪组织分泌功能异常内脏脂肪组织分泌功能异常 (1)(1)脂肪组织分泌功能异常的机制脂肪组织分泌功能异常的机制肥大的脂肪细胞缺氧肥大的脂肪细胞缺氧

12、 释放促炎因子（扩张血管、增加血流量和血管新生） “Preinflammatory state” 肥大脂肪细胞分泌趋化因子肥大脂肪细胞分泌趋化因子 募集更多Mf secrete more proinflammaory factors (TNF-aIL-6iNOSCRPICAM-1MCP-1leptin) 大量营养物质的摄人大量营养物质的摄人 引发广泛炎症反应和氧化应激 produce more proinflammaory factors and free radicals（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素脂联素脂联素 (adiponect

13、in) 脂肪细胞分泌的蛋白激素q肥胖和肥胖和2 2型糖尿病患者型糖尿病患者adiponectin水平降低水平降低1)1)拮抗脂毒性的脂肪因子分泌减少拮抗脂毒性的脂肪因子分泌减少 2. 内脏脂肪组织分泌功能异常内脏脂肪组织分泌功能异常 (2)(2)脂肪组织分泌功能异常的主要表现脂肪组织分泌功能异常的主要表现（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素adiponectin主要作用：主要作用：调脂调脂- - 增加肌细胞增加肌细胞FA摄取和氧化，减少摄取和氧化，减少FFA降糖降糖- - 促进糖利用和吸收，减少肝糖异生促进糖利用和吸收，减少肝糖异生抗炎抗炎-

14、 - 抑制抑制TNF-a诱导的诱导的NFkB激活激活胰岛素增敏胰岛素增敏- - 通过增强通过增强IRS-1、PI3K的活化而增加的活化而增加GLUT4 (glucose transporter)对糖的转运对糖的转运 (2)(2)脂肪组织分泌功能异常的主要表现脂肪组织分泌功能异常的主要表现2)2)脂肪因子分泌异常脂肪因子分泌异常Insulin ResistanceHyperglycemia HyperTGemiaHypertensionAtherosclerosisThrombosis / Plaque disruption 内脏肥胖：脂肪细内脏肥胖：脂肪细胞胞AdipocytokinesLep

15、tinAdiponectinResistin FFATNF-IL-6PAI-1天然免疫：巨噬细天然免疫：巨噬细胞胞CytokinesTNFaIL-6IL-10IL-18IL-12CRP2. 内脏脂肪组织分泌功能异常内脏脂肪组织分泌功能异常 （二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素q抑制食欲（刺激下丘脑饱食中枢）抑制食欲（刺激下丘脑饱食中枢） 并增加能量消耗、抑制胰岛素分泌、促进内脏脂肪分解并增加能量消耗、抑制胰岛素分泌、促进内脏脂肪分解q免疫系统的正性调控免疫系统的正性调控 TNF-、IL-6 、IFN等细胞因子分泌增加等细胞因子分泌增加体内存在

16、瘦素抗体或瘦素拮抗剂体内存在瘦素抗体或瘦素拮抗剂血脑屏障对瘦素通透性降低血脑屏障对瘦素通透性降低瘦素和受体结合障碍瘦素和受体结合障碍 受体后信号转导障碍受体后信号转导障碍3 3）调节食欲和体重的脂肪因子作用异常）调节食欲和体重的脂肪因子作用异常瘦素抵抗瘦素抵抗 (leptin resistance)瘦素缺陷小鼠瘦素作用瘦素作用：瘦素抵抗机制瘦素抵抗机制：(2)(2)脂肪组织分泌功能异常的主要表现脂肪组织分泌功能异常的主要表现2. 内脏脂肪组织分泌功能异常内脏脂肪组织分泌功能异常 （二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素内脏脂肪细胞肥大内脏脂肪细胞

17、肥大巨噬细胞浸润增多巨噬细胞浸润增多 高血压高血压肥胖肥胖瘦素 抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗 炎症炎症动脉粥样硬化动脉粥样硬化 瘦素IL-6CRPTNFaresistinPAI-1血管紧张素脂联素(3)(3)脂肪组织分泌功能异常的主要后果脂肪组织分泌功能异常的主要后果 2. 内脏脂肪组织分泌功能异常内脏脂肪组织分泌功能异常 （二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素胰岛素生理功能胰岛素生理功能 代谢性效应代谢性效应： （通过通过IRS的磷酸化和的磷酸化和PI-3K途径）途径） 介导靶细胞（肝、骨骼肌、脂肪细胞）介导靶细胞（肝、骨骼肌、脂肪细胞） 对葡萄

18、糖的摄取、氧化和利用对葡萄糖的摄取、氧化和利用 促进糖原、脂肪和蛋白质合成促进糖原、脂肪和蛋白质合成 抑制糖异生、脂肪分解和酮体生成抑制糖异生、脂肪分解和酮体生成非代谢性效应非代谢性效应 激活激活eNOS，增加增加NO释放释放 抑制抑制NFkB等炎症前转录因子活性及相关基因表达等炎症前转录因子活性及相关基因表达 发挥抗炎、抗氧化作用，维持心血管正常生物活性发挥抗炎、抗氧化作用，维持心血管正常生物活性 （通过（通过IRS的磷酸化和的磷酸化和PI-3K途径）途径） 调控基因转录和翻译，促进细胞生长、增殖、抑制凋亡调控基因转录和翻译，促进细胞生长、增殖、抑制凋亡 （通过磷酸化（通过磷酸化Shc蛋白，

19、激活蛋白，激活Ras-MAPK通路）通路）（三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节（三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节（三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节（三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 (insulin resistance, IR) 胰岛素效应器官或部位对胰岛素生理作用不敏感的一种胰岛素效应器官或部位对胰岛素生理作用不敏感的一种状态，表现为胰岛敏感组织（肌肉、肝脏和脂肪组织）对状态，表现为胰岛敏感组织（肌肉、肝脏和脂肪组织）对胰岛素介导的代谢作用不敏感。胰岛素介导的代谢作用不敏感。 机体对胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用降低 胰岛素代偿性分泌增加高

20、胰岛素血症高胰岛素血症细胞功能失代偿，胰岛素分泌减少 1、胰岛素抵抗的发生原因胰岛素抵抗的发生原因（三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节（三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节 年龄、性别、种族、吸烟、肥胖和脂肪分布等 均可影响对胰岛素的敏感性 长期营养过剩、活动过少 腹部脂肪细胞增多增大、脂肪因子分泌异常 (脂毒性) 2、胰岛素抵抗的发生机制胰岛素抵抗的发生机制胰岛素分子结构异常、胰岛素抗体存在、胰岛素降解加速 （多为遗传性因素影响）(1)胰岛素受体前异常胰岛素受体前异常(2)胰岛素受体缺陷胰岛素受体缺陷(3)胰岛素受体后异常胰岛素受体后异常（三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节（

21、三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节(2)胰岛素受体缺陷胰岛素受体缺陷(3)胰岛素受体后异常胰岛素受体后异常2、胰岛素抵抗的发生机制胰岛素抵抗的发生机制（三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节（三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节胰岛素受体减少、亲和力降低和结构异常 摄入脂肪过多等 胰岛素代偿性分泌胰岛素受体下调(1)胰岛素受体前异常胰岛素受体前异常(2)胰岛素受体缺陷胰岛素受体缺陷(3)胰岛素受体后异常胰岛素受体后异常2、胰岛素抵抗的发生机制胰岛素抵抗的发生机制（三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节（三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节1) 胰岛素信号分子遗传缺陷 IRS、

22、PI3-K、GLUT等基因突变或多态性2) 受体后信号分子活化异常 大量FFA、TNF-a、IL-1b、抵抗素等可抑制信号分 子的活性3) 具有胰岛素增敏作用的脂联素分泌减少和瘦素抵抗 (1)胰岛素受体前异常胰岛素受体前异常(2)胰岛素受体缺陷胰岛素受体缺陷(3)胰岛素受体后异常胰岛素受体后异常InsulinTNF-和和FFA对胰岛素信号传导的影响对胰岛素信号传导的影响TNF-和和FFA使使IRS-1丝氨酸磷酸化而抑制其活性丝氨酸磷酸化而抑制其活性（三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节（三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节3、胰岛素抵抗的后果胰岛素抵抗的后果(1)导致血糖、血脂异常导致

23、血糖、血脂异常 高血糖、糖耐量异常高血糖、糖耐量异常 高高TG血症、高血症、高VLDL-C血症、低血症、低HDL血症血症刺激交感活性刺激交感活性, ,NE分泌增多分泌增多平滑肌细胞平滑肌细胞Ca2+转运异常，转运异常，血管张力增加血管张力增加增加肾小管钠重吸收，血容量增加增加肾小管钠重吸收，血容量增加增高的增高的FFA损伤内皮细胞影响舒张功能损伤内皮细胞影响舒张功能(2)增加高血压的危险性增加高血压的危险性 （三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节（三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节(3)增加心血管和肿瘤等疾病的危险性增加心血管和肿瘤等疾病的危险性 u 促进细胞异常增殖，参与心血管疾病

24、和的癌症的发生促进细胞异常增殖，参与心血管疾病和的癌症的发生u 引发内皮功能紊乱和致动脉粥样硬化脂蛋白增加，促引发内皮功能紊乱和致动脉粥样硬化脂蛋白增加，促进斑块形成和动脉粥样硬化进斑块形成和动脉粥样硬化3、胰岛素抵抗的后果胰岛素抵抗的后果（三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节（三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节胰岛素抵抗及其后果胰岛素抵抗及其后果（三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节（三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节营养营养 活动活动腹型肥胖腹型肥胖脂肪肝脂肪肝恶性肿瘤恶性肿瘤骨质疏松骨质疏松胆囊炎胆囊炎高尿酸血症高尿酸血症动脉粥样硬化动脉粥样硬化胰岛细胞胰岛细胞功能异

25、常功能异常糖尿病糖尿病高血压高血压血脂紊乱血脂紊乱冠心病冠心病 脑卒中脑卒中胰岛素胰岛素抵抵 抗抗代谢综合征代谢综合征 Metabolic Syndrome （四）四） 慢性轻度炎症促进代谢综合征的发展慢性轻度炎症促进代谢综合征的发展Chronic Inflammation SyndromeMetabolic Inflammation Response 亚临床炎症（MS确诊前）血液/组织 炎性细胞因子 促进/维持 胰岛素抵抗/糖脂代谢紊乱 高血压/动脉粥样硬化自分泌/旁分泌/内分泌1.1.炎性因子的来源炎性因子的来源 脂肪细胞脂肪细胞增殖增殖巨噬细胞巨噬细胞激活激活肝脏肝脏脂肪变性脂肪变性（四

26、）四） 慢性轻度炎症促进代谢综合征的发展慢性轻度炎症促进代谢综合征的发展粥样硬化胰岛素抵抗(1)(1)过度营养物质摄入诱导氧化应激和炎症反应过度营养物质摄入诱导氧化应激和炎症反应 (2)肥大的脂肪细胞缺氧导致炎症肥大的脂肪细胞缺氧导致炎症 2.2.炎性因子产生增加的机制炎性因子产生增加的机制 (1)促进胰岛素抵抗促进胰岛素抵抗 (2)促进心血管疾病发生促进心血管疾病发生 3.3.炎性因子的作用炎性因子的作用 （四）四） 慢性轻度炎症促进代谢综合征的发展慢性轻度炎症促进代谢综合征的发展内脏脂肪变大内脏脂肪变大瘦素 血管紧张素 脂联素 炎症介质 抵抗素瘦素抵抗肥胖肥胖 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 IL-

27、6CRP TNFa IL-10 PAI -1炎症前状态炎症前状态血液高凝态血液高凝态 高血压高血压高血糖症高血糖症脂代谢异常脂代谢异常 慢性炎症慢性炎症遗传因素遗传因素 + 不健康的生活方式不健康的生活方式动脉粥样硬化动脉粥样硬化2型糖尿病型糖尿病代谢综合征发生机制代谢综合征发生机制动脉粥样硬化动脉粥样硬化型糖尿病型糖尿病不良生活方式不良生活方式遗传因素遗传因素慢性轻度炎症慢性轻度炎症高凝状态高凝状态高血压高血压脂代谢紊乱脂代谢紊乱高血糖高血糖炎症前状态炎症前状态内脏肥胖内脏肥胖胰岛素抵抗胰岛素抵抗第二节第二节机体功能代谢变化机体功能代谢变化伴随一生的疾病伴随一生的疾病 高胰岛素血症高胰岛素血

28、症 血脂紊乱血脂紊乱 b细胞功能衰竭 嘌呤代谢障碍 高尿酸血症高尿酸血症 血糖持续升高血糖持续升高 脂肪肝脂肪肝（一）以高血脂、高血糖、高胰岛素、高尿酸和 低HDL为特征的代谢异常一、代谢变化一、代谢变化 血糖 胰岛素 TGLDL小而密LDL HDL FFA高营养/少运动胰岛素抵抗胰岛素抵抗糖毒性糖尿病前期（二）胰岛素抵抗、糖耐量受损或（二）胰岛素抵抗、糖耐量受损或II型糖尿病型糖尿病胰岛素抵抗空腹高胰岛素血症、糖耐量降低 II 型糖尿病胰岛b细胞受损、低胰岛素血症葡萄糖毒性产物糖基化终末产物 (AGE) 和自由基损伤 肾小球系膜细胞、血管内皮细胞 平滑肌细胞、神经细胞、胰岛b细胞糖尿病慢性并发症（二）胰岛素抵抗、糖耐量受损或（二）胰岛素抵抗、糖耐量受损或2 2型糖尿病型糖尿病特异性特异性微血管病变微血管病变视网膜病变肾脏病变神经病变非特异性非特异