呼吸系统对药物的毒性反应

1、1234心血管系统的组成心血管系统的组成一、概述一、概述5新药临床前一般药理学研究内容的要求，主要观察：新药临床前一般药理学研究内容的要求，主要观察：1、精神神经系统、精神神经系统2、心血管系统、心血管系统 心率、心电、血压。心率、心电、血压。 综合评价药物对心血管系统的影响。综合评价药物对心血管系统的影响。3、呼吸系统、呼吸系统6心肌细胞的结构心肌细胞的结构特点：特点：与骨骼肌相比，有与骨骼肌相比，有更多的线粒体。更多的线粒体。心肌易受影响的两个机制：心肌易受影响的两个机制：1 1、能量的利用：、能量的利用： 2 2、细胞内钙离子的移动：、细胞内钙离子的移动： 7心肌毒性作用心肌毒性作用心肌

2、炎心肌炎心包炎心包炎心肌病心肌病对核酸合成的影响对核酸合成的影响心跳骤停心跳骤停心瓣膜损害心瓣膜损害心肌缺血与心肌梗死心肌缺血与心肌梗死心绞痛心绞痛血管毒性作用血管毒性作用动脉粥样硬化动脉粥样硬化血管病变血管病变高血压症高血压症低血压症低血压症心律失常心律失常心律失常心律失常尖端扭转性室尖端扭转性室性心动过速性心动过速二、毒性作用二、毒性作用89 代偿机制激活代偿机制激活去甲肾上腺素去甲肾上腺素 血管紧张素血管紧张素II负向调节负向调节 细胞因子细胞因子（ANP BNP） （TNF-a）心肌重建心肌重建 凋亡凋亡/坏死坏死 心力衰竭心力衰竭1011121314钴为人体必需的微量元素之一钴为人体

3、必需的微量元素之一，构成维生素构成维生素B12B12的成分的成分。1516171819202122232425262728新药临床前一般药理学研究内容的要求，新药临床前一般药理学研究内容的要求，主要体现在：主要体现在：1、精神神经系统、精神神经系统2、心血管系统、心血管系统 心率、心电、血压。心率、心电、血压。 综合评价药物对心血管系统的影响。综合评价药物对心血管系统的影响。3、呼吸系统、呼吸系统心绞痛、心肌缺血与心肌梗死心绞痛、心肌缺血与心肌梗死 心绞痛是冠状动脉供血不足、心肌暂心绞痛是冠状动脉供血不足、心肌暂时缺血和缺氧所引起的症状，是冠心病时缺血和缺氧所引起的症状，是冠心病的主要临床表现

4、。的主要临床表现。 其诱发因素颇多。其诱发因素颇多。 药物包括治疗心绞痛的药物，由于自药物包括治疗心绞痛的药物，由于自身的药理作用或应用不当（剂量过大或身的药理作用或应用不当（剂量过大或骤然停药）也可引起心绞痛。骤然停药）也可引起心绞痛。3132肺静脉肺静脉主动脉主动脉左心房左心房左心室左心室蒲肯野氏蒲肯野氏房室结房室结窦房结窦房结右心房右心房右心室右心室3334关于药物致心律失常关于药物致心律失常凡有电生理作用的药物，如抗心律失常药、凡有电生理作用的药物，如抗心律失常药、洋地黄毒甙、抗胆碱酯酶药及抗精神病药均洋地黄毒甙、抗胆碱酯酶药及抗精神病药均可致心律失常。可致心律失常。药物致心律失常一般

5、即指其诱发或加重室药物致心律失常一般即指其诱发或加重室性心律失常、严重者可引起尖端扭转性室性性心律失常、严重者可引起尖端扭转性室性心动过速（心动过速（TdP）及阿斯）及阿斯综合征（综合征（ASSASS）而猝）而猝死。死。药物致心律失常是许多药源性猝死事故的药物致心律失常是许多药源性猝死事故的重要原因。重要原因。353637CAST研究研究抑制心律失常研究抑制心律失常研究CardiacArrhythmiaSuppressionTrial 是一个随机、设安慰剂对照组，有美国、加拿是一个随机、设安慰剂对照组，有美国、加拿大和瑞典三个国家大和瑞典三个国家2727个中心上百家医院参加的临床个中心上百家医

6、院参加的临床试验。其目的是试验。其目的是研究是否抑制心梗后无症状性或轻研究是否抑制心梗后无症状性或轻度症状的室性心律失常可以降低心律失常引起的死度症状的室性心律失常可以降低心律失常引起的死亡率亡率。随访期从随访期从19871987年年6 6月开始，计划月开始，计划到到19921992或或19931993年结束。由于该试验过程中，药物治疗组心律年结束。由于该试验过程中，药物治疗组心律失常的死亡率、非心律失常死亡数和总死亡数均高失常的死亡率、非心律失常死亡数和总死亡数均高于安慰组。不得不提前中止试验。于安慰组。不得不提前中止试验。38CAST-ICAST-I： 对对氟卡氟卡胺胺或或恩恩卡卡胺的研究

7、；胺的研究；CAST-IICAST-II：试验是在终止对氟卡试验是在终止对氟卡尼尼或或恩恩卡卡尼尼的研究，的研究，继续对莫雷西嗪的研究。结果继续对莫雷西嗪的研究。结果2 2周小剂量试验发现莫周小剂量试验发现莫协西嗪治疗组也增加死亡率；且长期治疗也难有改协西嗪治疗组也增加死亡率；且长期治疗也难有改善存活率的可能性。善存活率的可能性。患者患者: : 1727 1727名患者（名患者（730730人服用氟卡人服用氟卡胺胺flecainideflecainide或或 恩恩卡卡胺胺encainideencainide，272272人服用莫雷西嗪，人服用莫雷西嗪，725725人服用安慰剂）人服用安慰剂）实

8、施期间实施期间:1987:1987年年6 6月月-1989-1989年年4 4月（月（CAST1CAST1） -1991 -1991年年8 8月（月（CAST2CAST2）39 随机接受氟卡胺、英卡胺及安慰剂治疗的随机接受氟卡胺、英卡胺及安慰剂治疗的 1455 1455例病人试验期发生的重要事件例病人试验期发生的重要事件 变变 量量 氟卡氟卡胺胺或或恩恩卡卡胺胺（n=730n=730） 安慰剂安慰剂 (n=725)(n=725) 平均治疗时间（天）平均治疗时间（天） 293 300293 300 心律失常或心脏骤停心律失常或心脏骤停 性死亡性死亡 33 (4.5%) 9(1.2%)33 (4.

9、5%) 9(1.2%) 其它心脏性死亡其它心脏性死亡 14 614 6 非心脏性或未分类非心脏性或未分类 死亡或心脏停搏死亡或心脏停搏 9 79 7 总死亡或心脏停搏总死亡或心脏停搏 5656（7.7%7.7%） 22 (3.0%22 (3.0%) 40All-cause mortalityDays after randomization050100 150 200 250 300 350 400 450 500859095100Survival(%)Placebo (n=725)Encainide or flecainide (n=730)CAST Investigators. N Engl

10、 J Med 1989;321:40612.P=0.0003804142434445464748ECG495051525354 治疗心血管疾病的药物是临床最常见治疗心血管疾病的药物是临床最常见的致低血压的药物，其次是中枢神经的致低血压的药物，其次是中枢神经和周围神经抑制药。急剧降低血容量和周围神经抑制药。急剧降低血容量和引起过敏反应的药物也可导致低血和引起过敏反应的药物也可导致低血压。压。551、血管扩张药、血管扩张药 硝酸甘油：剂量过大或对该药敏感硝酸甘油：剂量过大或对该药敏感性高者；性高者； 亚硝酸异戊酯：亚硝酸异戊酯： 硝普纳：硝普纳： 其他：硝苯地平、异三梨酯其他：硝苯地平、异三梨酯562、中枢神经和周围神经抑制药、中枢神经和周围神经抑制药 氯丙嗪静滴：氯丙嗪静滴： 可乐定：体位性低血压可乐定：体位性低血压3、其他、其他 维拉帕米：抑制心肌收缩力维拉帕米：抑制心肌收缩力57尖端扭转室性心动过速（尖端扭转室性心动过速（Torsades de Points， TdP）不稳定型室速易于进展至室颤而发生猝死。不稳定型室速易于