自然杀伤细胞优秀课件

1、 NK细胞的研究历史细胞的研究历史 NK细胞的发育分化细胞的发育分化 NK细胞受体的分类细胞受体的分类 NK细胞受体识别的配体细胞受体识别的配体 NK细胞其它膜分子及其识别的配体细胞其它膜分子及其识别的配体 NK细胞的生物学活性细胞的生物学活性 NK细胞的亚群细胞的亚群 NK细胞与临床细胞与临床 70年代初抗肿瘤研究中发现，无需年代初抗肿瘤研究中发现，无需Ab存在和存在和 预先致敏条件下即可杀伤肿瘤细胞的淋巴细胞预先致敏条件下即可杀伤肿瘤细胞的淋巴细胞 大颗粒淋巴细胞（大颗粒淋巴细胞（LGL） 参与固有免疫（参与固有免疫（innate immunity） 如何区别如何区别“自身自身”和和“非己

2、非己”？?早期研究早期研究NK细胞的研究历史细胞的研究历史 90年代初提出年代初提出“失去自己（失去自己（missing self）”假设假设 发现发现NK细胞细胞受体（受体（种类繁多，种类繁多，活化型活化型或或抑制型抑制型） 鉴定出一批鉴定出一批NK细胞受体识别的细胞受体识别的配体配体 NK细胞细胞表面标志表面标志（CD分子和黏附分子等）分子和黏附分子等） 信号转导、功能信号转导、功能及及临床研究临床研究的深入的深入90年代有重要突破年代有重要突破 发育分化场所：发育分化场所：主要在骨髓和胸腺主要在骨髓和胸腺 重要细胞因子：重要细胞因子：SCF、flt3L、IL-7、IL-15（分化）（分化

3、） IL-12、IL-18、IL-2（刺激）（刺激） 分布：分布：脾（脾（34%）、）、PBMC（615%）、）、 BM淋巴细胞（淋巴细胞（1%）、肝脏、肺脏）、肝脏、肺脏 NK细胞获得免疫耐受细胞获得免疫耐受 抑制性受体的表达抑制性受体的表达 假说：假说：“至少有一种抑制性受体的模型至少有一种抑制性受体的模型”NK细胞的发育和分化细胞的发育和分化根据根据Nature Reviews Immunol, 2007;7:703 修改修改胸腺胸腺ELP NKP iNK mNK骨髓骨髓HSC NKP iNK mNKNKP iNK mNK外周淋巴器官外周淋巴器官肝脏肝脏NKP iNK mNKNK细胞的发

4、育途径细胞的发育途径ELP：早期淋巴样前体细胞；：早期淋巴样前体细胞；NKP：NK细胞前体细胞前体iNK：非成熟：非成熟NK细胞；细胞； mNK ：成熟：成熟NK细胞细胞Lin CD122+ CD34+/CD34 IL 15R + CD122 CD161 CD117（KIT）细胞因子在细胞因子在NK细胞分化中的作用细胞分化中的作用 CD122+ CD16+/CD16 CD56+ CD161+IL 12、IL 18IL 15 flt3LSCF, IL 7IL 15IL 15IL 2 按其配体按其配体是否为是否为MHC I类分子类分子 识别识别MHC I类类(Ia或或Ib)分子的受体分子的受体 识

5、别非识别非MHC I类分子的受体类分子的受体 按受体胞膜外区结构：按受体胞膜外区结构：IgSF和和CL-SF 按其基因定位按其基因定位分为不同家族分为不同家族 KIR、ILT/LIR、CD94/NKG2、Ly49 和和NKR-P1家族以及家族以及NCR家族家族 按功能：按功能：抑制型受体和活化型受体抑制型受体和活化型受体 NK细胞受体的分类细胞受体的分类KIR家族家族 (killer immunoglubulin-like receptor) IgSFILT/LIR家族家族(immunoglubulin-like transcript/leukocyte immunoglubulin-like

6、 receptor) IgSF CD94/NKG2家族家族 CL-SFLy49家族家族 CL-SFNKR-P1家族家族 CL-SF NCR家族家族(natural cytotoxicity receptor) IgSF 按受体基因定位分为不同家族按受体基因定位分为不同家族NK基因复合体基因复合体NKRP1 CD69 CD94 NKG2 Ly49小鼠小鼠6号号染色体染色体NKRP1A CD69 CD94 NKG2 Ly49L人人12号号染色体染色体1a 1c 1d 1f d e c ad f e c a(n=114) (n=110) (n=17) (n=17) (n=110)HumanChr.1

7、9qDAP12DAP10CD66NKG7ILTsLAIRsILTsKIRsFc RNKp46GPVIMouseChr.7DAP12DAP10/KAP10CD66NKG7PIRsNKp46GPVI白细胞受体复合体白细胞受体复合体(LRC)的组成的组成LRC: leukocyte receptor complexKIR分子的结构分子的结构 D2D2D1D0ITIMsITAM2DL 2DS 2DL4 3DL 3DS SSD1D2D1D2D0 SSKKSSSSSSSSSSSSSSD2D1D0 SSSSSS亚家族及亚家族及成成 员员其其 它它命命 名名反反 应应mAb胞膜外区胞膜外区Ig样区样区跨膜区跨

8、膜区带电荷带电荷氨基酸氨基酸胞浆区胞浆区结合结合HLA特特 异异 性性传递信传递信号性质号性质氨基酸数氨基酸数ITIM数数KIR2DKIR2DL(L1-L4) KIR2DL1p58.1,CD158aEB6HP 3E4D1+D2842HLA C1组组抑制性抑制性 KIR2DL2/L3 p58.2,CD158b1/b2GL183DX27,CH LD1+D2842HLA C2组组抑制性抑制性 KIR2DL4CD158dD0+D21141HLA G等等抑制性抑制性 KIR2D5CD158fKIR2DS(S1-S6) KIR2DS1p50.1,CD158hEB6HP 3E4D1+D2赖氨酸赖氨酸,结结合

9、合DAP12 390HLA C1组组活化性活化性 KIR2DS2p50.2, CD158jGL183DX27,CH LD1+D2赖氨酸赖氨酸,结结 合合DAP12390HLA C2组组活化性活化性 KIR2DS3D1+D2赖氨酸赖氨酸,结结合合DAP12390HLA C组组活化性活化性 KIR2DS4CD158i KIR2DS5CD158g KIR2DS6CD158cKIR家族的成员和结构家族的成员和结构KIR家族的成员和结构家族的成员和结构亚家族及亚家族及成成 员员其其 它它命命 名名反反 应应mAb胞膜外区胞膜外区Ig样区样区跨膜区跨膜区带电荷带电荷氨基酸氨基酸胞浆区胞浆区结合结合HLA特

10、特 异异 性性传递信传递信号性质号性质氨基酸数氨基酸数ITIM数数KIR3DKIR3DL(L1,L2,L7) KIR3DL1P70CD158e1DX9Z27D0+D1+D2842HLA Bw4抑制性抑制性 KIR3DL2p140CD158k NKAT45.133Q66D0+D1+D2 (二聚体二聚体)952HLA A3,A11抑制性抑制性? KIR3DL7CD158z抑制性抑制性KIR3DS1p70CD158e2D0+D1+D2赖氨酸赖氨酸,结结合合DAP12270C2ssILT2ILT5 ILT3ILT1ILT7ILT8 LIR6aILT11 ILT6 R+ D D FcR SSITIM I

11、TAMC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssLIR8 ILT4ILT/LIR家族的组成和分子结构家族的组成和分子结构抑制型受体抑制型受体 活化型受体活化型受体 可溶型受体可溶型受体C2ssC2ss - S S - S SVssS S - Vss - S SDAP-2S S NKp46 NKp30 NKp44(CD335) (CD337) (CD336) ITAMNCR的分子结构及其膜相关分子的分子结构及其膜相关分子CD94/NKG2的分子结构的分子结构S SITIM

12、ITAMDAP12ITAMDAP10/DAP12抑制性受体抑制性受体 活化性受体活化性受体 活化性受体活化性受体S SS SCD94 NKG2A(CD159a) CD94 NKG2C (CD159c) NKG2D(CD314) (同源二聚体同源二聚体)Ly49分子的结构分子的结构 Ly-49A,B,C,E,F,G,I Ly-49D,HITIMITAMDAP12抑制性受体抑制性受体 活化性受体活化性受体S SS SNKR-P1分子结构分子结构NKR-P1B NKR-P1C(NK1.1/CD161c)ITIMITAM - S SS SNK1.1/CD161c单抗在研究中的应用单抗在研究中的应用 是

13、小鼠是小鼠NK细胞的标志细胞的标志 体内注射体内注射NK1.1 mAb是清除小鼠体内是清除小鼠体内NK细胞的方法细胞的方法 NK1.1+ CD3+为小鼠为小鼠NK T细胞标志细胞标志 NKNKP815P815促进杀伤促进杀伤抑制杀伤抑制杀伤活化型受体活化型受体抑制型受体抑制型受体重导向杀伤试验确定重导向杀伤试验确定NK活化型活化型/抑制型受体抑制型受体 受体家族受体家族识别配体识别配体KIR家族家族HLA Ia (A,B,C); HLA Ib(G)LIR家族家族HLA I, HLA-GNCR家族家族HA, B7-H6, BTA-3CD49/NKG2家族家族HLA-ENKG2DULBP, MIC

14、A/BLy49家族家族H-2 I 类分子类分子NKR-P1家族家族LLT1, CIr-BNK细胞受体识别的配体细胞受体识别的配体非经典的非经典的MHC类分子类分子 HLA-E、 HLA-F、HLA-GKIR识别经典识别经典MHC I类分子的特异性类分子的特异性 KIR2DL1 KIR2DL2 KIR3DL1KIR3DL2 NKAT4 KIR2DL4HLA C(第一组第一组)HLA C(第二组）第二组）：ITIM：自身或外来肽段：自身或外来肽段HLA Bw4(77 83aa)HLA A3、A11HLA G和其他和其他NK细胞细胞APC/靶细胞靶细胞：经典的：经典的HLA I类分子类分子 或或HL

15、A G分子分子ssssLy49家族识别家族识别H-2 I类分子类分子H-2类分子类分子Ly49NKp46 血凝素血凝素 (HA)(如流感病毒如流感病毒)NKp44 HA(如流感病毒如流感病毒), BCGNKp30 BAT3 (HLA-B associated transcript 3) B7-H6 HLA-B相关转录物相关转录物3(BAT3)由肿瘤细胞所释放由肿瘤细胞所释放,B7-H6表达于肿瘤细胞表达于肿瘤细胞NCR的配体的配体配体为凝集素分子配体为凝集素分子 小鼠抑制性受体小鼠抑制性受体NKR-P1B配体配体 C型凝集素相关型凝集素相关b (C type lectin-related b,

16、 Clr-B)，同源二聚体，编码基因定位于同源二聚体，编码基因定位于NK基因复合体，肿瘤细胞基因复合体，肿瘤细胞表达表达Clr-B水平与对杀伤敏感性相关水平与对杀伤敏感性相关 人抑制性受体人抑制性受体NKR-P1A配体配体 凝集素样转录物凝集素样转录物1 (lectin-like transcript 1, LLT1)，与人与人NKR-P1A结合后抑制结合后抑制NK细胞的细胞毒和细胞的细胞毒和IFN- 分泌。分泌。胶质瘤细胞高表达胶质瘤细胞高表达LLT1，与肿瘤免疫逃逸有关，与肿瘤免疫逃逸有关配体为非经典配体为非经典MHC I类分子类分子(MHCb) HLA-E 结构：结构：同经典同经典HLA

17、-I类分子相似，如与类分子相似，如与 2m组成复合体，组成复合体， 结合结合9肽（主要来自肽（主要来自HLA-I类和类和HLA-G重链先导序列重链先导序列 3-11位位aa） 相应受体：相应受体：CD94/NKG2 调节调节NK活性：活性：CD94/NKG2A抑制性（为主）抑制性（为主） CD94/NKG2C刺激性刺激性 胎盘滋养层表达胎盘滋养层表达HLA-E，抑制母体蜕膜中，抑制母体蜕膜中CD94/NKG2A+ NK的杀伤作用，维持胎盘免疫耐受的杀伤作用，维持胎盘免疫耐受; 肿瘤细胞丢失肿瘤细胞丢失 HLA-I类分子和上调类分子和上调HLA-E分子，分别逃逸分子，分别逃逸CTL和和NK 两种

18、细胞的杀伤两种细胞的杀伤配体为非经典配体为非经典MHC I类分子类分子(MHCb) HLA-G 结构：结构：同经典同经典HLA-I类分子相似，结合类分子相似，结合9肽肽 相应配体：相应配体：ILT2、ILT4、KIR2DL4 表达：表达：高表达于胎盘外绒毛细胞滋养层高表达于胎盘外绒毛细胞滋养层 作用：作用：抵抗抵抗NK细胞杀伤，维持胎盘免疫特免作用；细胞杀伤，维持胎盘免疫特免作用； 黑素瘤可高表达黑素瘤可高表达HLA-G，抑制，抑制NK杀伤杀伤与具有与具有ITAM膜相关分子相连的膜相关分子相连的NK细胞受体细胞受体 膜相关分子膜相关分子ITAM基序数基序数相连的相连的NK细胞受体细胞受体3/3

19、CD16、NKp46、NKp303/1CD16、NKp461/1CD16、ILT1、ILT1样蛋白、样蛋白、ILT7ILT8、LIR6a、NKR P1C(CD161c)DAP 12(同源二聚体同源二聚体)1/1KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3KIR3DS、NKp44、CD94/NKG2C、ELy49D、Ly49HDAP 10(同源二聚体同源二聚体)1/1NKG2D具有具有ITAM模体模体NK活化型受体示意图活化型受体示意图 MHC/肽，肽，IgG，Ag免疫受体免疫受体ITAM PLC活化，磷酸化活化，磷酸化配体结合配体结合相应受体相应受体 MHC I/肽肽免疫受体免疫受体DAGI

20、P3激活激活Src家族家族PTK募集和活化募集和活化含含SH2-信号分子信号分子活化转录因子活化转录因子免疫活化免疫活化FynLckLynZAP70PIP2PKCCa2+ITIMSHP-1(SHP-2)使使CD3、ZAPPLC去磷酸化去磷酸化免疫抑制免疫抑制磷酸化或磷酸化或去磷酸化去磷酸化ITAM、ITIM免疫受体与信号转导网络关系免疫受体与信号转导网络关系NK细胞其它膜分子及其参与细胞其它膜分子及其参与NK细胞的功能细胞的功能 种种 类类 和和 成成 员员参参 与与NK 功功 能能CD16(Fc RIIIA)活化活化NK,ADCCCD160(BY55)协同受体协同受体CD2(LFA 2)活化

21、性受体活化性受体,黏附内皮细胞黏附内皮细胞,穿越血管穿越血管,局部浸润局部浸润CD226(PTA1/DNAM 1)活化性受体活化性受体CD96活化活化NK表达水平明显增加表达水平明显增加PECAM 1(CD31)黏附内皮细胞黏附内皮细胞CD56不清不清CD223(LAG 3)活化活化NK细胞细胞CD244(2B4)MHC非限制性杀伤非限制性杀伤,活化性受体活化性受体LAIR 1(9.1C3)抑制性受体抑制性受体 NK细胞其它膜分子及其参与细胞其它膜分子及其参与NK细胞的功能细胞的功能 种种 类类 和和 成成 员员参参 与与NK 功功 能能整合素家族整合素家族 VLA1 6( 1)促进促进NK杀

22、伤功能杀伤功能,黏附内皮细胞黏附内皮细胞,穿越血管穿越血管,局部浸润局部浸润 LFA-1(CD11a/CD18, 2)黏附内皮细胞黏附内皮细胞,迁移到淋巴结和组织迁移到淋巴结和组织 4/ 7沿血管滚动沿血管滚动选凝素选凝素 CD62L穿越内皮细胞到组织穿越内皮细胞到组织C型凝集素样超家族型凝集素样超家族 CD69活化活化NK细胞细胞碳水化合物碳水化合物 CD57 CD15s沿血管滚动沿血管滚动 CD162R(PEN5)结合结合L selectin,黏附和迁移黏附和迁移Link结构结构 CD44穿越血管和局部浸润穿越血管和局部浸润LAIR-1 and LAIR-2结构示意图结构示意图Predic

23、ted O-linked glycosylation sitevSSvSSLAIR-1(CD305)LAIR-2(CD306)参与参与NK细胞识别靶细胞的黏附分子细胞识别靶细胞的黏附分子 NK细胞膜分子细胞膜分子靶细胞上相应配体靶细胞上相应配体IgSF CD2LFA 3 CD16结合靶细胞上的结合靶细胞上的IgG PTA1CD155, CD112 CD96CD155 CD160(BY55)HLA-C整合素整合素 LFA 1ICAM 1, 2 Mac 1,p150,95ICAM 1, 2CD44HA,FN,MAdCAM 1NK细胞参与黏附、穿越内皮细胞的膜分子细胞参与黏附、穿越内皮细胞的膜分子作

24、用时相作用时相NK细胞膜分子细胞膜分子配配 体体滚滚 动动L selectin(CD62L)sLeX(CD15s) 4/ 7CD57sLeX (CD15s) E selectin(CD62E),P selectin(CD62P) VCAM 1 (CD106), MAdCAM 1,FNP selectin,L selectin(CD62L),LN黏附内皮黏附内皮细细 胞胞LFA 1(CD11a/CD18)VLA 4( 4/ 1)LFA 2(CD2) PECAM 1(CD31)ICAM 1(CD54), ICAM 2(CD102)VCAM 1, FNLFA 3(CD58)PECAM 1穿越血管穿越

25、血管和和 浸浸 润润VLA 1 ( 1/ 1) VLA 2 ( 2/ 1)VLA 4 ( 4/ 1)V L A 5 ( 5 / 1 ) VLA 6( 6/ 1) CD44LFA 2CO,LN CO,LN FNFNLNHA,FN,COLFA 3其它其它NK细胞膜分子识别的配体细胞膜分子识别的配体 NK细胞膜分子细胞膜分子结构特征结构特征相相 应应 配配 体体NKR P1A(大鼠大鼠)NKD多种碳水化合物多种碳水化合物CD69NKD不清不清CD2(LFA 2)IgSFLFA 3CD16(Fc R IIIA)IgSFIgG Fc段段CD56(NCAM)IgSFCD56CD96(Tactile)IgS

26、FCD155CD226(PTA1/DNAX 1)IgSFCD155, CD112NKp46、NKp30、NKp44IgSFHA,BCG,BAT3CD244(2B4)IgSFCD48CD223(LAG3)IgSFMHC II类分子类分子CD57寡糖寡糖L selectin,P seletin、LNCD162R碳水化合物碳水化合物L selectinCD305(LAIR-1)IgSF胶原胶原NATURE IMMUNOLOGY VOLUME 9 NUMBER 5 MAY 2008 细胞毒细胞毒 方式：自然杀伤和方式：自然杀伤和ADCC 途径：脱颗粒途径途径：脱颗粒途径(穿孔素、粒酶穿孔素、粒酶B)和

27、凋亡诱导配体途径和凋亡诱导配体途径 (Fas/FasL、TRAIL/DR4 DR5和和TNF/TNFR) 合成和分泌细胞因子发挥免疫效应和免疫调节功能合成和分泌细胞因子发挥免疫效应和免疫调节功能： IFN- ：活化：活化M ，诱导，诱导Th0Th1，Ig类别转换类别转换 TNF：直接杀伤靶细胞和免疫调节作用：直接杀伤靶细胞和免疫调节作用 GM-CSF、M-CSF：可能参与造血调控：可能参与造血调控 IL-10和和TGF- ：免疫负调节：免疫负调节 抗原提呈功能：抗原提呈功能：活化活化NK细胞细胞(NKp44+ MHC+ CD86+) 具有抗原提呈功能具有抗原提呈功能, 细胞毒活性和细胞因子产生

28、细胞毒活性和细胞因子产生 能力也明显升高能力也明显升高NK细胞的生物学活性细胞的生物学活性穿孔素穿孔素/颗粒酶途径颗粒酶途径颗粒颗粒Fas/FasL途径途径颗粒酶颗粒酶穿孔素穿孔素穿孔素形穿孔素形成的孔洞成的孔洞颗粒酶颗粒酶Caspase 级联反应级联反应凋凋 亡亡细胞毒作用细胞毒作用靶细胞NK合成和分泌细胞因子合成和分泌细胞因子NK细胞参与抗感染的作用机制细胞参与抗感染的作用机制IgG2aIg类转换类转换 ADCCIFN IL-12杀伤杀伤穿孔素穿孔素杀伤杀伤 NOIFNIFNIL-12IL-15IL-18IFN / IFNBNK活化的活化的M /DC靶细胞靶细胞Th2Th1TNF- M /

29、DCNK(人人)免疫耐受免疫耐受 “missing-self” 免疫逃逸免疫逃逸 免疫耐受免疫耐受 免疫逃逸免疫逃逸 配体表达配体表达 配体不表达配体不表达 黑素瘤细胞黑素瘤细胞 配体表达配体表达 胶质瘤细胞胶质瘤细胞 高表达高表达HLA-G 高表达高表达LLT-1(HLA-A、B、C)或或GMHC I aLLT-1NKR-P1ACD94/NKG2AILT2KIRMHC Ia(HLA-A或或B)MHC Ib(HLA-E)非成熟非成熟DC不表达不表达 HLA-E, 易被易被NK细胞杀伤细胞杀伤 DC“质量控制质量控制”滋养层细胞表达滋养层细胞表达HLA-E,抑制抑制NK细胞功能细胞功能 胎盘免疫

30、耐受胎盘免疫耐受HCMV编码编码UL-18结合结合ILT2, 抑制宿抑制宿主主NK细胞杀伤病细胞杀伤病毒感染细胞毒感染细胞人人NK细胞抑制型受体与相应配体结合参与免疫调节细胞抑制型受体与相应配体结合参与免疫调节小鼠小鼠NK细胞抑制型受体与相应配体结合参与免疫调节细胞抑制型受体与相应配体结合参与免疫调节NK(小鼠小鼠)免疫耐受免疫耐受 “missing-self” 增加肿瘤细胞增加肿瘤细胞 对对NK杀伤敏感性杀伤敏感性 配体表达配体表达 配体不表达配体不表达 配体表达下调配体表达下调(H-2 D、K、L)MHC IaClr-bNKR-P1BCD94/NKG2AMHC Ib(Qa-1)Ly49NK

31、p46/p30/p44杀伤靶细胞示意图杀伤靶细胞示意图 抑制性受体抑制性受体NCRMHC靶细胞靶细胞+不杀伤不杀伤NKNKp46/p30/p44杀伤靶细胞示意图杀伤靶细胞示意图 抑制性受体抑制性受体NCRNCRMHC靶细胞靶细胞+杀伤杀伤NKKIR HLA杀伤杀伤NCR NKG2D CD226 MICA/BULBPsBAT3CD155/CD122 NK细胞受体细胞受体 肿瘤细胞配体肿瘤细胞配体 NK细胞抑制型和杀伤型受体的细胞抑制型和杀伤型受体的平衡决定平衡决定NK细胞杀伤肿瘤细胞的活性细胞杀伤肿瘤细胞的活性 B7-H6不能杀伤不能杀伤 NK细胞抑制型和杀伤型受体的细胞抑制型和杀伤型受体的平衡

32、决定平衡决定NK细胞杀伤肿瘤细胞的活性细胞杀伤肿瘤细胞的活性 KIR HLANCR NKG2D CD226 MICA/BULBPsBAT3CD155/CD122 NK细胞受体细胞受体 肿瘤细胞配体肿瘤细胞配体敏感的靶细胞敏感的靶细胞不敏感的靶细胞不敏感的靶细胞人人K562髓样白血病细胞髓样白血病细胞Daudi Burkitt淋巴瘤淋巴瘤Molt-4急性急性T淋巴细胞白血病细胞淋巴细胞白血病细胞Raji Burkitt淋巴瘤淋巴瘤JM急性急性T淋巴细胞白血病细胞淋巴细胞白血病细胞LiBr黑色素瘤细胞黑色素瘤细胞Jurkat急性急性T淋巴细胞白血病细胞淋巴细胞白血病细胞U-937前单核细胞前单核细

33、胞某些新鲜肿瘤细胞某些新鲜肿瘤细胞小鼠小鼠Moloney病毒诱导的病毒诱导的T淋巴瘤淋巴瘤Yac-1Benzpyrene诱导的胸腺诱导的胸腺(A/Sn小鼠小鼠) 淋巴瘤淋巴瘤EL-4(C57BL/6)MPC-11矿物油诱导的浆细胞瘤矿物油诱导的浆细胞瘤Methlycholanthrene诱导诱导(BALB/c小鼠小鼠) 的肥大细胞瘤的肥大细胞瘤P815(DBA/2)X-63人和小鼠人和小鼠NK细胞敏感和不敏感靶细胞细胞敏感和不敏感靶细胞CD56bri和和CD56dim NK细胞亚群细胞亚群 TRENDS in Immunology 2001,22:11CD56+CD3+CD56dimCD3 C

34、D16bri NK：高细胞毒活性：高细胞毒活性NK亚群；亚群；CD56briCD3 CD16dim NK：分泌细胞因子的：分泌细胞因子的NK亚群亚群CD56bright NK亚群亚群/NK1CD56dim NK亚群亚群/NK2生物学活性生物学活性CD56Brightdim占占NK细胞百分率细胞百分率10%(妊娠妇女子宫中占多数妊娠妇女子宫中占多数)90%胞浆颗粒胞浆颗粒(粒酶粒酶B、穿孔素、穿孔素)少少多多天然杀伤活性天然杀伤活性+ADCC+体外增殖能力体外增殖能力(IL-2和和IL-15刺激刺激)高高低低NK细胞受体细胞受体CD16+/ (“ ”占占CD56brightNK细胞的细胞的50%

35、70%)+ (ADCC+), (95%CD56dim)KIR+/ +CD94/NKG2A(抑制型受体抑制型受体)+(大部分大部分)+/ NKRP1A+NKG2D(活化型受体活化型受体)+细胞因子受体细胞因子受体IL-2R(高亲和力高亲和力)+(对低浓度对低浓度IL-2反应反应) IL-2R(中亲和力中亲和力)+IL-15R + c-kit(SCFR/CD117)+ 人人NK细胞的两个亚群细胞的两个亚群CD56bright NK亚群亚群/NK1CD56dim NK亚群亚群/NK2趋化因子受体趋化因子受体CCR7+(与迁移到外周淋巴器官有关与迁移到外周淋巴器官有关) CXCR3+(对对I-TAC和和IP-10反应反应)+/ CXCR1 +(对对IL-8反应反应)CX3CR1 +(对对fractalkine反应反应)黏附分子黏附分子CD2+CD62L+(与迁移到外周淋巴器官有关与迁移到外周淋巴器官有关)+/ PSGL-1 +(70%)LFA-1(+)+CD44+ CD49e+ 分泌细胞因子分泌细胞因子IFN- +(IL-12/IL-18活化后活化后 ) (IL-12/IL-18刺激后略上调刺激后略上调)LT + IL-10+(I