液体制剂22PPT学习教案

1、会计学1液体制剂液体制剂22混悬剂混悬剂-难溶性固体药物以难溶性固体药物以微粒状态微粒状态分散于分散介分散于分散介质中形成的质中形成的非均匀分散非均匀分散的液体制剂。的液体制剂。一、概一、概 述述第六节第六节 混悬剂混悬剂A suspension is a heterogeneous fluid containing solid particles that are sufficiently large (usually larger than 0.5 micrometer) for sedimentation.第1页/共79页l粒度：粒度：0.510 ml分散介质：水、植物油分散介质：水、植

2、物油l热力学、动力学不稳定热力学、动力学不稳定l非均匀分散体系非均匀分散体系l液体混悬剂和干混悬剂液体混悬剂和干混悬剂按混悬剂的要求将药物制成粉末状或颗粒状制剂，临用前加水振摇即迅速分散成混悬剂 1.1.混悬剂特征混悬剂特征第2页/共79页难溶性药物需制成液体制剂供临床应用难溶性药物需制成液体制剂供临床应用药物剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用药物剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用时时两种溶液混合因溶解度降低而析出固体药物或产两种溶液混合因溶解度降低而析出固体药物或产生难溶性化合物时生难溶性化合物时使药物产生缓释作用使药物产生缓释作用2.2.适于制成混悬剂的药物应具备的条件适于制成混悬

3、剂的药物应具备的条件注意毒剧药或剂量小的药物不宜制成混悬剂使用第3页/共79页化学性质稳定微粒大小适宜混悬物沉降速度慢，不结块，易再分散粘度适当 外用混悬剂容易涂布3. 3. 质量要求质量要求第4页/共79页1混悬粒子的沉降速度 Stokes定律：定律： V = 2 r2( 1- 2)g / 9 沉降速度微粒密度介质密度微粒半径分散介质的黏度 重力加速度二、混悬剂的物理稳定性二、混悬剂的物理稳定性第5页/共79页增加混悬剂动力稳定性的主要方法增加混悬剂动力稳定性的主要方法尽量减小微粒半径；尽量减小微粒半径；增加分散介质的黏度，减小固体微粒与增加分散介质的黏度，减小固体微粒与分散介质间的密度差。

4、分散介质间的密度差。粉碎、研磨等 加入高分子助悬剂 混悬剂中微粒沉降有两种情况：一、自由沉降，没有明显的沉降面。二、絮凝沉降，有明显的沉降面。第6页/共79页混悬剂微粒因解离或吸附离子而荷电，具有混悬剂微粒因解离或吸附离子而荷电，具有双电层结构与双电层结构与电位电位（主）（主）双电层中离子因水化形成的双电层中离子因水化形成的水化膜水化膜，阻止了微粒间的相互，阻止了微粒间的相互聚结（疏水性药物弱）聚结（疏水性药物弱） 向混悬剂中加入少量的电解质，可改变双电层的构造和厚向混悬剂中加入少量的电解质，可改变双电层的构造和厚度，使混悬剂的聚结并产生絮凝度，使混悬剂的聚结并产生絮凝2混悬微粒的荷电与水化第

5、7页/共79页 (flocculation and deflocculation) 混悬剂中的微粒由于分散度大而具有很大的总表面积，微粒具有很高的表面自由能，这种高能状态的微粒有降低表面自由能的趋势.3絮凝与反絮凝絮凝与反絮凝第8页/共79页絮凝-在混悬剂中加入适量电解质，使电位降低到一定程度后，混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体的过程. 向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态的过程，称反絮凝. 混悬微粒絮凝特点：沉降速度快沉降体积大振摇后能迅速恢复均匀混悬状态2025 mV 常用絮凝剂常用絮凝剂 枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、氰化物枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、氰化物絮凝剂与反

6、絮凝剂均为不同价数的电解质第9页/共79页絮凝与反絮凝混悬剂的沉降性质性质絮凝混悬剂反絮凝混悬剂沉降速度快慢上清液清浊沉降物容积大小沉降物的性质微粒保留完整的结构，多孔，容易再分散沉降物结块，微粒间无孔隙，不易再分散第10页/共79页混悬剂中粒子间吸引与排斥位能曲线混悬剂中粒子间吸引与排斥位能曲线第11页/共79页4 4结晶增大与转型结晶增大与转型小微粒大微粒放置过程中微粒沉降速度抑制剂阻止晶体变化.)11(2lg1212rrRTMssOstwald Freundlich equation第12页/共79页5 5分散相的浓度和温度分散相的浓度和温度同一分散介质中，浓度，稳定性。温度可影响药物的

7、溶解度、溶解速度、沉降速度、絮凝速度、混悬剂的网状结构等。第13页/共79页三、混悬剂的稳定剂三、混悬剂的稳定剂助悬剂润湿剂絮凝剂和反絮凝剂 第14页/共79页第15页/共79页增加分散介质黏度增加微粒亲水性，形成保护膜，阻碍合并、絮凝，并防止结晶转型触变胶具有触变性 低分子助悬剂 如甘油、糖浆剂等高分子助悬剂 阿拉伯胶、西黄蓍胶， 聚维酮、羧甲基纤维素 钠，触变胶，硅皂土等作用作用品种品种第16页/共79页第17页/共79页润湿剂润湿剂 界面张力，疏水性药物的亲水性，促使疏水微粒被水湿润常用HLB值在79之间的表面活性剂，如聚山梨酯类Tween、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油类等 作用作用品种品种

8、第18页/共79页作用的电解质称为反絮凝剂。作用的电解质称为反絮凝剂。第19页/共79页絮凝剂与反絮凝剂絮凝剂与反絮凝剂 絮凝剂使混悬剂处于絮凝状态，以增加混悬剂的稳定性；反絮凝剂可增加混悬剂流动性，使之易于倾倒，方便使用常用枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐及一些氯化物等作用作用品种品种第20页/共79页四、混悬剂的制备关键：使混悬微粒具有适当的分散度且粒度均匀，以减小微粒的沉降速度。方法：分 散 法凝 聚 法第21页/共79页第22页/共79页 1. 1.工艺流程工艺流程药物粉碎分散分散介质混悬剂2. 操作要点：亲水性药物：加液研磨疏水性药物：先将药物与润湿剂共研，再加液研磨制备器械：乳钵、乳匀机

9、、胶体磨第23页/共79页例例 复方硫黄洗剂的制备复方硫黄洗剂的制备 处方处方 沉降硫黄沉降硫黄 30g30g 硫酸锌硫酸锌 30g30g 樟脑醑樟脑醑 250ml250ml 羧甲基纤维素钠羧甲基纤维素钠5g5g 甘油甘油 100ml100ml 纯化水纯化水 加至加至1000ml1000ml分析分析1 1）硫黄为强疏水性药物，加甘油作润湿剂，使硫）硫黄为强疏水性药物，加甘油作润湿剂，使硫磺能在水中均匀分散；磺能在水中均匀分散；2 2）羧甲基纤维素钠作助悬剂，增加）羧甲基纤维素钠作助悬剂，增加混悬液的动力学稳定性；混悬液的动力学稳定性；3 3）樟脑醑为）樟脑醑为1010樟脑乙醇液，加樟脑乙醇液，

10、加入时应急剧搅拌，以免樟脑因溶剂改变而析出大颗粒。入时应急剧搅拌，以免樟脑因溶剂改变而析出大颗粒。第24页/共79页沉降硫甘油200ml 羧甲基纤维素钠胶浆200ml 硫酸锌溶液樟脑醑【制法制法】 制法 取沉降硫置乳钵中，加甘油研磨成细腻糊状；硫酸锌溶于200ml水中；另将羧甲基纤维素钠用200ml水制成胶浆，在搅拌下缓缓加入乳钵中研匀，移入量器中，搅拌下加入硫酸锌溶液，搅匀，在搅拌下以细流加入樟脑醑，加纯化水至全量，搅匀，即得。 第25页/共79页第26页/共79页1物理凝聚法 将分子或离子分散状态分散的药物溶液加入于另一分散介质中凝聚成混悬液的方法主要指微粒结晶法。选择适当的溶剂，将药物制

11、成热饱和溶液，在急速搅拌下加入另一种不同性质的冷溶剂中，使药物快速结晶，可得到10m以下的微粒占80%90%的沉淀物，将沉淀物混悬于分散介质中即得到混悬剂。第27页/共79页2化学凝聚法化学凝聚法 用化学反应法使两种药物生成难溶性用化学反应法使两种药物生成难溶性的药物微粒，再混悬于分散介质中制备混的药物微粒，再混悬于分散介质中制备混悬剂的方法。悬剂的方法。 第28页/共79页五、混悬剂质量评价1微粒大小的测定 显微镜法、库尔特计数法、浊度法、光散射法等2沉降体积比的测定评价混悬剂的稳定性及稳定剂的效果3絮凝度的测定 评价絮凝剂的效果、预测混悬 剂的稳定性4重新分散试验 考察混悬剂再分散性能5电

12、位测定6. 流变学测定以粘度计测流动曲线第29页/共79页00HHVVF第30页/共79页沉降体积比沉降体积比F测定测定00HHVVFF值大混悬剂稳定口服混悬剂（包括干混悬剂）沉降体积比应不低于0.90。第31页/共79页絮凝度絮凝度测定测定HHVVFF值大絮凝效果好混悬剂稳定絮凝度(flocculation value)是评价混悬剂絮凝程度的重要参数。其定义为絮凝混悬剂的沉降容积比(F)与非絮凝混悬剂沉降容积比(F)的比值第32页/共79页第七节第七节 乳乳 剂剂 (Emulsions)(Emulsions)乳剂乳剂-指两种指两种互不相溶互不相溶的液体混合，其中一种液的液体混合，其中一种液体

13、以体以液滴状态液滴状态( (分散相）分散在另一种液体中（连分散相）分散在另一种液体中（连续相）形成的续相）形成的非均匀分散的非均匀分散的液体制剂。液体制剂。 分散一一种种液液体体另一种另一种液体液体乳剂乳剂非均相An emulsion is a mixture of two or more immiscible (unblendable) liquids, and one liquid (the dispersed phase) is dispersed in the other (the continuous phase). 第33页/共79页 根据内、外相不同根据内、外相不同 水包油型（水

14、包油型（O/WO/W） 油包水型（油包水型（W/OW/O） 复合型乳剂（复合型乳剂（W/O/W,O/W/OW/O/W,O/W/O）分分 类类An intravenous anesthetic agent .第34页/共79页乳剂类型鉴别乳剂类型鉴别o/w型乳剂型乳剂w/o型乳剂型乳剂外观外观一般为乳白色一般为乳白色接近油的颜色接近油的颜色稀释性稀释性可用水稀释可用水稀释可用油稀释可用油稀释水溶性染料水溶性染料外相染色外相染色油溶性染料油溶性染料外相染色外相染色O/WO/W型与型与W/OW/O乳剂的鉴别乳剂的鉴别第35页/共79页根据乳滴大小，乳剂可分为根据乳滴大小，乳剂可分为普通乳（普通乳（

15、emulsionsemulsions）1-100 1-100 m m 亚微乳（亚微乳（submicron emulsionssubmicron emulsions）0.1-1 0.1-1 m m 纳米乳（微乳，纳米乳（微乳，microemulsionsmicroemulsions）0.01-0.01-0.10.1 m m 分分 类类第36页/共79页药物制成乳剂分散度大，生物利用度提高；药物制成乳剂分散度大，生物利用度提高；油性药物制成乳剂能保证剂量准确；油性药物制成乳剂能保证剂量准确；水包油型乳剂可掩盖药物的不良臭味，并可水包油型乳剂可掩盖药物的不良臭味，并可加入矫味剂，易于服用；加入矫味剂

16、，易于服用；外用乳剂可改善药物对皮肤、黏膜的渗透性，外用乳剂可改善药物对皮肤、黏膜的渗透性，减少刺激性；减少刺激性；静脉注射乳剂注射后分布较快，药效高，有静脉注射乳剂注射后分布较快，药效高，有靶向性。靶向性。乳剂特点乳剂特点第37页/共79页二、乳化剂二、乳化剂(emulsifier)(emulsifier)吸附于乳滴的界面，降低乳滴形成吸附于乳滴的界面，降低乳滴形成过程中的表面张力或表面自由能，过程中的表面张力或表面自由能，使乳剂保持一定的分散度和稳定性使乳剂保持一定的分散度和稳定性第38页/共79页具有较强的乳化能力；一定的生理适应能力，无毒，无刺激性；可以口服、外用或注射给药；受各种因素

17、的影响小，稳定性好。乳化剂的基本要求第39页/共79页( (一一) )乳化剂的种类乳化剂的种类表面活性剂类天然乳化剂固体微粒类辅助乳化剂第40页/共79页非离子型表面活性剂非离子型表面活性剂聚山梨酯聚山梨酯(Tween)脂肪酸山梨坦脂肪酸山梨坦(Span)类类毒性、刺激性均较小，性质稳毒性、刺激性均较小，性质稳定，应用广泛。定，应用广泛。HLB值816者为O/W型乳化剂。HLB值38者为W/O型乳化剂1.表面活性剂类表面活性剂类具有较强的亲水性亲油性，乳化能力强，容易在乳滴周围形成具有较强的亲水性亲油性，乳化能力强，容易在乳滴周围形成单分子乳化膜，性质较稳定。单分子乳化膜，性质较稳定。离子型表

18、面活性剂离子型表面活性剂: 硬脂酸盐，硬脂酸盐，十六烷基硫酸化蓖麻油。十六烷基硫酸化蓖麻油。第41页/共79页2天然乳化剂天然乳化剂 多为高分子化合物，具有较强亲水性，能形成多为高分子化合物，具有较强亲水性，能形成O/W型乳剂。乳剂形成时型乳剂。乳剂形成时被吸附于乳滴表面，形成多分子乳化膜。多数黏性较大，能增加乳剂的被吸附于乳滴表面，形成多分子乳化膜。多数黏性较大，能增加乳剂的稳定性。稳定性。 宜新鲜配制或加入适宜防腐剂 性 质常用的天然乳化剂阿拉伯胶阿拉伯胶 适用于乳化植物油、挥发油。乳化能力较弱，常与西黄蓍胶、适用于乳化植物油、挥发油。乳化能力较弱，常与西黄蓍胶、琼脂等合用琼脂等合用西黄蓍

19、胶西黄蓍胶 乳化能力较差，一般与阿拉伯胶合并使用乳化能力较差，一般与阿拉伯胶合并使用明胶明胶 两性蛋白质，作两性蛋白质，作O/W型乳化剂，常与阿拉伯胶合用型乳化剂，常与阿拉伯胶合用杏树胶杏树胶 乳化能力和黏度均超过阿拉伯胶乳化能力和黏度均超过阿拉伯胶磷脂磷脂 乳化能力强，精制品可供静脉注射用乳化能力强，精制品可供静脉注射用第42页/共79页3. 固体微粒类固体微粒类 不溶性固体微粉，聚集于液不溶性固体微粉，聚集于液-液界面上形成液界面上形成固体微粒乳固体微粒乳化膜化膜而起阻止乳滴合并作用。而起阻止乳滴合并作用。 90时形成时形成W/O型。乳化剂为氢氧化钙、氢氧化锌、型。乳化剂为氢氧化钙、氢氧化

20、锌、硬脂酸镁等。硬脂酸镁等。 固体粉末与水相的接触角决定乳剂类型第43页/共79页4. 辅助乳化剂辅助乳化剂 乳化能力很弱或无，但能提高乳剂黏度，并能使乳化能力很弱或无，但能提高乳剂黏度，并能使乳化膜强度增大，防止液滴合并。乳化膜强度增大，防止液滴合并。 增加水相黏度增加水相黏度：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、 羟丙基纤维素、海藻酸钠、西黄蓍胶、羟丙基纤维素、海藻酸钠、西黄蓍胶、 阿拉伯胶、黄原胶等阿拉伯胶、黄原胶等增加油相黏度增加油相黏度：鲸蜡醇、蜂蜡、：鲸蜡醇、蜂蜡、 单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等第44页/共79页( (二）乳

21、化剂的选用原则二）乳化剂的选用原则根据乳剂的类型选择根据乳剂的类型选择-HLB-HLB根据乳剂的给药途径选择根据乳剂的给药途径选择-毒性、毒性、刺激性刺激性 根据乳化剂性能选择根据乳化剂性能选择-乳化剂性乳化剂性质质 混合乳化剂的选择混合乳化剂的选择-改变改变HLBHLB、增加乳化膜的牢固性增加乳化膜的牢固性第45页/共79页三、乳剂的形成理论1.1.降低表面张力降低表面张力2.2.形成牢固的乳化膜形成牢固的乳化膜3.3.乳化剂对乳剂类型的影响乳化剂对乳剂类型的影响4.4.相比对乳剂的影响相比对乳剂的影响第46页/共79页1 1降低表面张力降低表面张力乳化包括分散、稳定两个过程乳化包括分散、稳

22、定两个过程指液体分散相形成液滴均匀分散于分散介质中实质：借助乳化机械所作的功，使液体被切分成小实质：借助乳化机械所作的功，使液体被切分成小液滴。此时，表面积和界面自由能均明显液滴。此时，表面积和界面自由能均明显。乳滴。乳滴愈细需要的能量愈多。而乳化剂使表面活性能降低。愈细需要的能量愈多。而乳化剂使表面活性能降低。第47页/共79页l单分子乳化膜：表面活性剂类（强）l多分子乳化膜：天然乳化剂类l固体微粒乳化膜 ：固体粉末类2.形成牢固乳化膜形成牢固乳化膜第48页/共79页第49页/共79页乳化膜示意图乳化膜示意图乳化剂在液滴表面上排列越整齐，乳化膜就越牢固，所形成的乳剂越稳定。第50页/共79页

23、亲水亲油性大小3.乳化剂对乳剂类型的影响乳化剂对乳剂类型的影响乳化剂的HLB值乳化剂的溶解度影响液滴大小常用量：5-100g/L；第51页/共79页4具有适宜的相比具有适宜的相比分散相浓度一般在分散相浓度一般在1050之间，相容积比在之间，相容积比在4060时乳剂稳定性好时乳剂稳定性好 油、水两相的容积比称为相比 第52页/共79页四、乳剂的稳定性分层絮凝转相合并破裂酸败第53页/共79页轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态（界面膜、乳滴大小没有变）容易引起絮凝和破坏。第54页/共79页轻微振摇能恢复乳剂原来状态；液滴大小保持不变，但表示着合并的危险性。加速分层速度，暗示着稳定性降低。第55页/共7

24、9页W/OO /W乳化剂的性质：O/W型乳剂中加入氯化钙W/O型；相容积比的变化：W/O型乳剂50%-60%时易转相；O/W型乳剂90%时易转相。转相的原因：转相的原因：第56页/共79页不可逆过程！(coalescence)乳滴周围的乳化膜破坏，液滴合并成大液滴。第57页/共79页光、热、空气等微生物等变质乳剂有效措施第58页/共79页五、乳剂的制备五、乳剂的制备1 1胶溶法胶溶法( (干胶法、湿胶法）干胶法、湿胶法）工艺流程：工艺流程：乳化剂油混合水初乳水乳剂乳化剂水混合油初乳水乳剂湿胶法（水中乳化剂法）干胶法（油中乳化剂法）（一）乳剂的制备方法（一）乳剂的制备方法第59页/共79页2 2

25、新生皂法新生皂法植物油碱搅拌或振摇乳剂硬脂酸、油酸等氢氧化钠、氢氧化钙、三乙醇胺等 新生皂（钠皂、有机胺皂为O/W乳化剂，钙皂则为W/O型乳化剂）此法多用于乳膏剂的制备第60页/共79页3 3两相交替加入两相交替加入法法乳化剂水搅拌或振摇乳剂油搅拌或振摇第61页/共79页4 4机械法机械法乳匀机乳 剂油相水相乳化剂本法系借助机械本法系借助机械提供的强大能量提供的强大能量制成乳剂，可不制成乳剂，可不考虑混合顺序。考虑混合顺序。第62页/共79页5 5纳米乳纳米乳(10-100nm)(10-100nm)乳匀机微乳剂油相水相乳化剂薄荷油、丁香油Tween80、Tween60助乳化剂fatty aci

26、d, Glycerin第63页/共79页基本型O/WW/O复合型W/O/W O/W/O 内相内相外外相相内相内相外外相相水包油水包油油包水油包水水包油包水油包水包油6 6复复乳乳第64页/共79页（二）乳剂的制备设备（二）乳剂的制备设备第65页/共79页乳剂中药物的加入方法乳剂中药物的加入方法水溶性药物先制成水溶液，可在初乳制成后加入。油溶性药物先溶于油，乳化时尚需适当补充乳化剂用量。在油、水两相中均不溶的药物可用亲和性大的液相研磨再将其制成乳剂。大量生产时，药物能溶于油的先溶于油，可溶于水的先溶于水，然后将乳化剂以及油水两相混合进行乳化。第66页/共79页例例 鱼肝油乳的制备鱼肝油乳的制备处

27、方处方 鱼肝油鱼肝油 368ml 吐温吐温80 12.5g 西黄蓍胶西黄蓍胶 9g甘油甘油 19g苯甲酸苯甲酸 1.5g糖精糖精 0.3g杏仁油香精杏仁油香精 2.8g香蕉油香精香蕉油香精 0.9g纯化水纯化水 共制共制 1000ml主药主药乳化剂乳化剂辅助乳化剂辅助乳化剂稳定剂稳定剂防腐剂防腐剂 甜味剂甜味剂芳香矫味剂芳香矫味剂芳香矫味剂芳香矫味剂第67页/共79页 制法制法 将甘油、糖精、水混合，投入粗乳机搅拌将甘油、糖精、水混合，投入粗乳机搅拌 5min，用少量的鱼肝油润匀苯甲酸、西黄蓍胶投入粗乳机，搅拌用少量的鱼肝油润匀苯甲酸、西黄蓍胶投入粗乳机，搅拌5min，投入吐温，投入吐温80，

28、搅拌，搅拌20min，缓慢均匀地投入鱼肝油，缓慢均匀地投入鱼肝油，搅拌搅拌80min，将杏仁油香精、香蕉油香精投入搅拌，将杏仁油香精、香蕉油香精投入搅拌10min后后粗乳液即成。将粗乳液缓慢均匀地投入胶体磨中研磨，重粗乳液即成。将粗乳液缓慢均匀地投入胶体磨中研磨，重复研磨复研磨23次，用二层纱布过滤，并静置脱泡，即得。次，用二层纱布过滤，并静置脱泡，即得。 分析分析 处方中鱼肝油为主药，吐温处方中鱼肝油为主药，吐温8080为为12.5g12.5g乳化剂，乳化剂，西黄蓍胶为辅助乳化剂，甘油为稳定剂，苯甲酸为防腐剂，西黄蓍胶为辅助乳化剂，甘油为稳定剂，苯甲酸为防腐剂，糖精为甜味剂，杏仁油香精、香蕉油香精为芳香矫