有机合成的设计ppt课件

1、第六章第六章 有机合成的设计有机合成的设计本章主要内容本章主要内容 前言前言 逆合成分析的常用符号和术语逆合成分析的常用符号和术语 切断与合成子切断与合成子 有机合成设计中的战略有机合成设计中的战略 合成道路的优选合成道路的优选 有机合成设计例如有机合成设计例如6.1 前前 言言 有机合成有机合成利用化学反响从简单利用化学反响从简单化合物制取复杂分子的全过程。化合物制取复杂分子的全过程。 有机合成设计有机合成设计根据目的分子的根据目的分子的构造特点，选择适当的原料，适当的反构造特点，选择适当的原料，适当的反响组合成的较为合理的合成道路。响组合成的较为合理的合成道路。1828 AD Wohler

2、 discovers ammonium cyanate can be converted into urea. 合成设计是有机合成的方法论合成设计是有机合成的方法论 1 1合成设计是对知合成方法的归纳、演合成设计是对知合成方法的归纳、演绎、分析和综合；绎、分析和综合； 2 2合成设计是发明性的任务，是培育学合成设计是发明性的任务，是培育学生发明性的必经途径；生发明性的必经途径； 3 3合成设计是综合才干的表达。合成设计是综合才干的表达。 合成设计正向合成设计原料反应目标分子优点：原料充足 系列产品成功性大 设备通用缺点：设计的盲目性 产品筛选工作量大结论：不适合复杂分子的合成逆向合成设计采用结

3、构分析方法，由目标分子开始回推，将复杂分子逐渐简化，从而得出由简到繁的合成路线结论：适合复杂分子的合成设计起始原料起始原料反响反响目的分子目的分子在农药、药物等的研讨任务中，在农药、药物等的研讨任务中，需求制备一系列的同系物或合成一系列类需求制备一系列的同系物或合成一系列类似物，从中选出效果较好的化合物和有效似物，从中选出效果较好的化合物和有效根本构造。根本构造。NH2NNH2NSO2NH2百浪多息ProntosilH2NSO2NH2NHCH2NH2NSO2NH磺胺胍（SG）NH2NSO2NH磺胺吡啶NNH2NSO2NH磺胺嘧啶（SD）SNH2NSO2NH磺胺噻唑（ST）The logic o

4、f chemical synthesis 1990年, EJ.Corey, 创建了一种独特的有机合成实际逆合成分分析实际 目的分子目的分子反响反响起始原料起始原料1990年诺贝尔化学奖获得者科里年诺贝尔化学奖获得者科里(图图) 大环构造，如红霉素大环内酯；杂环构造，如翼萼藤碱；倍半萜类化合物，如长叶烯；多环异戊二烯类化合物，如银杏内酯；前列腺素类化合物，如前列腺素E1；白三烯类化合物，如白三烯A等。科里不仅在有机合成研讨方面显示出他的天才，而且他还总结出重要实际。1967年他提出了具有严厉逻辑性的“逆合成分析原理，以及合成过程中的有关原那么和方法。按照他的原理，使很多合成难度较大的有机化合物，

5、得到较高的收率而获得胜利。科里还开创了运用计算机技术进展有机合成设计。按照他的原理，他和他的学生卫普克编制了第一个计算机辅助有机合成道路设计程序(DCSS)。由此程序为根底，还开发了许多新的程序。这实践上是使他的“逆合成分析原理及有关原那么、方法数字化。由于科里提出有机合成的“逆合成分析方法并胜利地合成50多种药剂和百余种天然化合物，对有机合成有艰苦奉献，而获得1990年诺贝尔化学奖。 科里(Elias James Corey)，美国有机化学家，生于1928年7月12日，科里从20世纪50年代后期开场从事有机合成的研讨任务，30多年来他和他的同事们共同合成了几百个重要天然化合物。这些天然化合物

6、的构造都比较复杂，合成难度很大。他的合成任务主要包括：表示通过化学反应由后者可以得到前者通过化学反应，前者可得后者6.2 逆合成分析的常用符号和术语逆合成分析的常用符号和术语一一)切断切断 ( DIS: Disconnection ) 成键的逆过程成键的逆过程 一、切断与合成子一、切断与合成子1. 两个成键电子的均裂二个电子平均分配给两个碎片两个成键电子的均裂二个电子平均分配给两个碎片 C 1-+C2+C1C2DIS2. 二个电子的异裂即构成一个碳正离子和一个碳负离子二个电子的异裂即构成一个碳正离子和一个碳负离子 C1C2C 1+C2DIS二合成子二合成子C 1-+C2+C1C21)elect

7、ron donorelectro acceptorsynthonda2)C 1+C2C1C2radicalC-C 键的构成可以有两种方式：键的构成可以有两种方式：将切断而得到的碎片称为合成子，合成子可以是碳将切断而得到的碎片称为合成子，合成子可以是碳正离子、碳负离子或自在基。正离子、碳负离子或自在基。三电子接受体三电子接受体a合成子合成子 1、 卤代烷和磺酸酯是最常用的烷基化电子接受体卤代烷和磺酸酯是最常用的烷基化电子接受体 R+2、 a1合成子合成子 羰基那么作为经典的羰基那么作为经典的a1合成子运用。合成子运用。O-硅烷硅烷基化的半硫缩醛物和甲酸的原酸酯是运用较少基化的半硫缩醛物和甲酸的原

8、酸酯是运用较少的的a1合成子。合成子。3、 a2合成子合成子 羰基化合物的卤代以及烯类的卤代或氧化可以得到羰基化合物的卤代以及烯类的卤代或氧化可以得到a2试剂。试剂。4、 a3合成子合成子 与吸电子基共轭的与吸电子基共轭的cC双键的亲电性，双键的亲电性，将使这类化合物成为有用的将使这类化合物成为有用的a3合成合成子。这就是重要的插烯烯原理。：无子。这就是重要的插烯烯原理。：无论什么时候，当极性官能团与论什么时候，当极性官能团与CC双双键衔接时，它们的活性总是经过双键键衔接时，它们的活性总是经过双键极性交替地传送。相应的环丙烷衍生极性交替地传送。相应的环丙烷衍生物中也存在类似的极性交替传送的规物

9、中也存在类似的极性交替传送的规律。律。 O123123PPh3SR123RO123OROCN123X123X= Cl; Br; I , OTos, OMes, OTfmesPPh3SR123aaaaa四电子给予体四电子给予体Electron Doner1、烷基或、烷基或d1合成子合成子R1)Br+ MgMgBrBr+ LiLi2)炔 负 离 子R+ NaNH2RMgBrRRMgBr2、 d2合成子合成子C-H键连到不包合取代基上，键连到不包合取代基上，C-H被极化。被极化。H3CB uL iPka=35C H3B uL iPka=35C H2OPka=20L D AH2COOOPka=9K2C

10、 O3OO二、有关官能团方面的转换二、有关官能团方面的转换逆向官能团方面的转换：在不改动目的分子逆向官能团方面的转换：在不改动目的分子根本碳链架构的前提下改动官能团的性质或根本碳链架构的前提下改动官能团的性质或位置，包括三种变化：位置，包括三种变化： 官能团转换官能团转换 Functional Group Interconversion FGI将目的分子中的一种官能团逆向变化为另一种官能团，将目的分子中的一种官能团逆向变化为另一种官能团，而具此官能团的化合物本身就是原料或制备较容易。而具此官能团的化合物本身就是原料或制备较容易。NH2FGINO2CH2OHFGICH2Cl 官能团的除去官能团的

11、除去 Functional Group Removal FGR在目的分子中有选择的除去一个或几个官能团，在目的分子中有选择的除去一个或几个官能团，使分子简化，这是逆向分析常用的方法。使分子简化，这是逆向分析常用的方法。SO3HFGIH3CH3COBrFGIO 官能团的添加官能团的添加 ( Functional Group Additional FGA)在目的分子的一适当位置添加一官能团称为官能团添加。在目的分子的一适当位置添加一官能团称为官能团添加。官能团添加两种情况分子中特定位置不含官能团当反应需要进行选择性控制（合成时引入活化基或保护基）（对应于官能团转化）1.2.OOOD-ARobins

12、on环合OOOO+FGAFGAFGIBrBrNH2BrBrBrBr例：例：12三、有关碳链部分的逆向分析三、有关碳链部分的逆向分析1. 碳链的切断碳链的切断Disconnection DIS选择一适宜位置，将目的分子的碳链切断，把目的选择一适宜位置，将目的分子的碳链切断，把目的分子分割成两个不同部分，称为切断。切断是缩短分子分割成两个不同部分，称为切断。切断是缩短化合物碳链长度，简化其碳链构造的主要手段。化合物碳链长度，简化其碳链构造的主要手段。CH3CCHCOEtC2H5OODISCH3CCH2COEtOO+ C2H5BrCOOEtDISCOOEt+2. 碳链的衔接碳链的衔接 (Connec

13、tion CON)碳链的衔接是将目的分子中的合成碳原子用新的碳碳碳链的衔接是将目的分子中的合成碳原子用新的碳碳键把它们衔接起来，目的是寻觅一易得的化合物。键把它们衔接起来，目的是寻觅一易得的化合物。OCHOCONCH33. 碳链的重排碳链的重排 (Rearrangement REARR)把目的分子的碳链进展部分的重新组合，那么为碳把目的分子的碳链进展部分的重新组合，那么为碳链的重排。链的重排。OHO-CH2-CH=CH2CH2-CH=CH2REARRPhPhOHOFGI1)DIS+ PhMgBrPhCH3OHOHPhOHOPhCHOOFGI2)+DISPhCOOHOPh-COOHO+PhMgB

14、rOOODISPhFGAPhOHDISPhMgBrO+OCHOCONCON “合成等效剂是指那些与本身合成等效剂是指那些与本身(常因其太不常因其太不稳定稳定)无法运用的合成子有着等同效能无法运用的合成子有着等同效能 (功能功能)的试剂。的试剂。 例如，试剂例如，试剂C2H5MgX，就是，就是C2H5合成子的合成子的合成等效剂。如今很多人主张用合成等效剂。如今很多人主张用Synthon替替代代“Synthetic equivalent 四、合成等效试剂四、合成等效试剂合成等效试剂合成等效试剂COHPrH3CCNCPrH3CO+H+CN-合成子CPrH3CONaCN等效试剂DISPhOHPhCH2

15、+HOPhCH2+HOPhCH2MgBrOPhCH2BrDISDIS等价试剂PhOHDISDISPhOHPhOHPhCHOCH3CH2MgBr等效试剂等效试剂6.3 逆合成分析步骤及指南逆合成分析步骤及指南一、逆合成分析步骤一、逆合成分析步骤逆合成分析步骤包括以下三个根本步骤逆合成分析步骤包括以下三个根本步骤1根据构造特点对某一化学键进展切断产根据构造特点对某一化学键进展切断产生合成子生合成子2找出对应于合成子的试剂或合成等效试找出对应于合成子的试剂或合成等效试剂。剂。3按照逆合成分析写出合成道路及各步的按照逆合成分析写出合成道路及各步的反响条件反响条件二、二、 指点切断的指南指点切断的指南

16、合理的切断：合理的切断：1 导向最大程度的简化。导向最大程度的简化。2 导向具有合理反响性的合成子，以便找到导向具有合理反响性的合成子，以便找到相应的试剂和等效试剂。相应的试剂和等效试剂。3 对应于知的合成反响。对应于知的合成反响。4 导向更简单，更易得的前体。导向更简单，更易得的前体。 切断技巧：切断技巧：1 从官能团处切断，以利用特殊的反响。从官能团处切断，以利用特殊的反响。2 利用分子内在对称性或潜在的对称性利用分子内在对称性或潜在的对称性切断。切断。3) 利用碳杂键易于构成的特点进展切断。利用碳杂键易于构成的特点进展切断。4 在支链最多的碳原子处切断。在支链最多的碳原子处切断。A. 导

17、向更简单，更易得的前体导向更简单，更易得的前体例例1：合成：合成逆合成分析逆合成分析1：繁琐的切断：繁琐的切断MeMeBrFGIMeMeOHDISMeMe+CH2OHHCHOMeMgClMeFGIMeClMeFGIMeClMeClFGIMeCHOMeMeMeBrMeMeBrFGIMeMeOHFGIMeMeOHFGIMeOMeHH+逆合成分析逆合成分析2：MeOMeHH+NaNH2MeMeOHH2 , Pd-CBaSO4MeMeOHHBrMeMeBr按照逆合成分析按照逆合成分析2 2的合成道路：的合成道路： B. 从官能团处切断，以利用特殊的反响从官能团处切断，以利用特殊的反响OO+CHOOOD

18、ISOHOHDISOHCHOOH+CH3COOH例例1例例 2C. 利用分子内在对称性或潜在的对称性切断利用分子内在对称性或潜在的对称性切断NOMeDISCHOCHO+H2NMe+OOCH3H3COH3COBrH3COBrOCH3H3COFe80-90度D. 从杂原子处断裂从杂原子处断裂OOOHHOOHOHOHOOHCHO+ HCN+ HCHONCH3OONOHCH3OOHClOOHOHFGIDISDISCOOC2H5COOC2H5O+E. 在支链最多处断裂在支链最多处断裂O2NCH3OHO2N+OHNO2OO2NO+ BrMgCH2CH3NO2+ CH3COOEt12l比2好OOCH3OOO

19、EtabCH3OOH3CH3COEt+H3COOEtH3COCH32abCH3O+H3COCH3+H3COOEtOH3CH3COEtH3COCH3CH3OOOEtabCH3OOOEt12345EtO2CCH3OOOEt12345EtO2CCH3OC2H5OOC2H5OO45321CH3H3CCH3C2H5OOO12OC2H5O345H3CH3CH3COCH32OHCH3OH3CH3COHCH3OH3CH3CNaOEtCH3OOH3CH3COEtEtO2CCH2(CO2Et)2OOH3CH3CEtO2CNaOEtOH稀稀H+OOH3CH3CI2 合成道路合成道路1OH3CH3CH3COBrCH2

20、OOEtCH3OOH3CH3CEtO2COH稀稀H+OOH3CH3CBrZnCH2OOEtZnOH3CH3COEtOH3CH3COEtOHCO2EtNaOEtOEtCO2EtOOH3CH3CAl2O3NaOEt 三 常见几类化合物的逆向切断技巧1.烯、炔从双键或叁键处切断，相应的等价剂思索1 witting反响 ,2醇脱水例：合成CH2CH3Ph3PCH3CH3BrCH2CH3Ph3P+NaOEtTHFOtargetCH2CH3+ Ph3PBrCH2CH3OCH2CH3例.2CHO+BrCH2CH2BrDIS例. 22. 氰醇，氰醇， 羟基酸，羟基酸， 醛酸醛酸 R1OHR2COOHFGAR1

21、OHR2CNDISR1R2O+ HCNCOOHCOOHOHCOOHCOOHOHFGICNCOOHOHDISHCOOHOCOOHDISBr+COOEtCOOEtDIS3. 3. 邻二醇邻二醇1 1对称邻二醇对称邻二醇 用羰基偶联用羰基偶联OH OHO2O21.TiCl4 /Mg-Hg / THF2. K2CO3 /H2OOH OHDISPhOH OHDISFGIPhOPh3PCHCH2Ph+2不对称二醇不对称二醇4.,不饱和羰基化合物或不饱和羰基化合物或 羟基羰基羟基羰基化合物化合物经过羟醛缩合，安息香缩合经过羟醛缩合，安息香缩合FGIOCHO+OOOHOOOHC6H5CHOCN -OOH2OO

22、OOEtONa1，3二羰基化合物用碳负离子缩合反响COOEtCOOEtCH2COOEt+EtOOEtODIS可否用可否用COOEtCOOEt+Br1，4 二羰基化合物 卤代酮酯与碳负离子缩合反响R1R2OOR1COOEtO+R2CH2BrODIS7.1，5 二羰基化合物OOOO+普统统过Michael反响合成1,57.5 合成道路的优选合成道路的优选一、根本原那么一、根本原那么一最大胜利率一最大胜利率二最经济的道路二最经济的道路1. 最大胜利率的根本条件最大胜利率的根本条件1 各部反响可靠，产率高，操作简各部反响可靠，产率高，操作简单易行单易行植物激素植物激素Strigo合成合成2比比1操作简单操作简单Om-CPBAOO9